Сердечные гликозиды

Свойства сердечных гликозидов еще в 1785 г. описал Уайтеринг, который рекомендовал назначать их при отеках, однако широкое применение при сердечной недостаточности гликозиды нашли только в середине XX века.

Общая фармакодинамика. Сердечные гликозиды повышают сократимость миокарда, замедляют предсердно-желудочковую проводимость, снижают частоту сердечных сокращений, увеличивают возбудимость сердечной мышцы. Кроме того, препараты оказывают сосудосуживающее и прямое диуретическое действие, не играющее существенной клинической роли.

Повышение силы сердечных сокращений (положительный инотропный эффект) приводит к увеличению минутного объема сердца, уменьшению его размеров, давления в полостях и объема циркулирующей крови, увеличению диуреза и уменьшению или ликвидации отеков. Этот эффект не зависит от влияния сердечных гликозидов на сердечный ритм, высвобождение или усиление действия катехоламинов. Повышение силы и скорости сокращений сердца происходит без увеличения потребности миокарда в кислороде.

Сердечные гликозиды в равной степени повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности и ее отсутствии. Однако применение сердечных гликозидов у здоровых людей не сопровождается повышением минутного объема сердца, так как величина его определяется не только силой сердечных сокращений, но и их частотой, величиной пред- и постнагрузки. Рефлекторные изменения последних препятствуют заметному повышению сердечного выброса при усилении сократимости сердца.

Влияние сердечных гликозидов на электрофизиологические свойства сердца

Действие сердечных гликозидов на сократимость, возбудимость, проводимость и автоматизм сердечной мышцы объясняется подавлением Na+-, K+-зависимой АТФазы, приводящим к накоплению ионов кальция в клетках, и увеличением активности блуждающего нерва. Степень угнетения фермента зависит от дозы сердечных гликозидов и индивидуальной чувствительности тканей к ним. Повышение возбудимости и автоматизма может проявляться желудочковой экстрасистолией и тахиаритмией. Сердечные гликозиды увеличивают рефрактерный период в предсердно-желудочковом узле и пучке, что приводит к нарушению предсердно-желудочковой проводимости (уменьшение частоты сердечных сокращений при наджелудочковой тахикардии, увеличение интервала P-Q при синусовом ритме, иногда полная поперечная блокада).

Сердечные гликозиды вызывают сужение артериол и венул, которое объясняется прямым миотропным действием препаратов и стимуляцией a-адренорецепторов гладких мышц. В ряде случаев вазоспастическое действие сопровождается повышением АД, что необходимо учитывать при парентеральном введении сердечных гликозидов, например, при остром инфаркте миокарда, когда транзиторное повышение общего периферического сосудистого сопротивления и АД может оказаться нежелательным. Этого эффекта можно избежать при медленном (в течение 15 мин) внутривенном введении препарата. При сердечной недостаточности вместо вазоконстрикции сердечные гликозиды вызывают генерализованную дилатацию сосудов в результате рефлекторного ослабления симпатической активности. Сердечные гликозиды оказывают прямое действие на канальцевую реабсорбцию натрия, что также связано с подавлением Na+-, K+-зависимой АТФазы. Однако в терапевтических дозах этот эффект сердечных гликозидов проявляется слабо и не имеет существенного клинического значения. Увеличение диуреза при применении сердечных гликозидов скорее объясняется улучшением почечной гемодинамики вследствие повышения минутного объема сердца.

Общая фармакокинетика. Сердечные гликозиды представляют собой соединения агликона (состоит из стероидного ядра с ненасыщенным лактоновым кольцом) с одной или несколькими молекулами сахара. Химическая структура агликонов (генинов) сходна с таковой желчных кислот и стероидов. Различия фармакокинетики сердечных гликозидов определяются количеством и положением гидроксильных групп, степенью насыщенности лактонового кольца, полярностью молекул, свойствами сахаристой части (гликона).

Неполярные жирорастворимые сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин, целанид) хорошо всасываются в кишечнике, оказывая#ют длительное действие и выводятся с желчью. Полярные сердечные гликозиды (строфантин, коргликон) лучше растворяются в воде. Они плохо всасываются в кишечнике и выводятся с мочой. Вводить их следует парентерально. Действие полярных сердечных гликозидов менее продолжительное. Продолжительность действия препаратов зависит от прочности их связи с белком плазмы и способности накапливаться в организме (кумуляции). Различают препараты длительного, средней продолжительности и короткого действия .

Лекарственные средства. Дигитоксин (кардитоксин) из желудочно-кишечного тракта всасывается практически полностью (90-100%), поэтому концентрация его в плазме в 15-20 раз превышает таковую после приема такой же дозы дигоксина. Дигитоксин — наиболее длительно действующий препарат из группы сердечных гликозидов. Он на 97% связывается с белком плазмы, что определяет длительную циркуляцию его в крови и высокую способность к кумуляции. Биотрансформация препарата происходит в основном в печени. 75% введенного дигитоксина выводится с мочой, 25% — с желчью.

Действие дигитоксина начинается через 30 мин — 2 ч после внутривенного введения и через 4-5 ч после приема внутрь. Максимальный эффект после внутривенного введения препарата наступает через 4-8 ч, а после приема внутрь — через 7-10 ч. Терапевтическая концентрация в плазме составляет 14-26 нг/мл, токсическая — более 34 нг/мл. Период полувыведения препарата колеблется от 4 до 7 дней и не зависит от функции почек. При постепенной дигитализации стабильный уровень концентрации препарата наступает через 3-4 нед.

Дигоксин (ацедоксин, диголан, оксидигитоксин) всасывается в основном в тонкой кишке (6-85%). Только 20-25% дигоксина находится в плазме в связанном с белком состоянии. Период полувыведения препарата составляет 36-48 ч. В среднем ежедневно выводится 1/3 принятой дозы. 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение препарата пропорционально клубочковой фильтрации.

Действие дигоксина после внутривенного введения начинается через 15-30 мин, после приема внутрь — через 2-3 ч. Максимум эффекта отмечается через 2-5 ч после внутривенного введения и через 4-6 ч после приема внутрь. Терапевтическая концентрация дигоксина в плазме крови 0,8-1,6 нг/мл, токсическая — более 2-2,4 нг/мл. Новорожденные и дети лучше переносят большие дозы дигоксина в пересчете на единицу массы или поверхности тела, чем взрослые. При расчете разовой дозы необходимо учитывать не общую массу тела, а только мышечную массу, так как препарат мало накапливается в жировой ткани. Стабильная концентрация дигоксина при медленной дигитализации достигается в течение 7 дней.

Целанид (изоланид, ланатозид, цедиланид) по химической структуре сходен с дигоксином и обладает аналогичными фармакокинетическими свойствами (период полувыведения, путь выведения, степень кумуляции). Целанид несколько хуже, чем дигоксин, всасывается из кишечника, а при внутривенном введении действие его начинается раньше.

Строфантин K хорошо растворим в воде. Применяется только парентерально. Строфантин K быстро выводится почками и не накапливается в организме. Препарат мало влияет на предсердно-желудочковую проводимость и частоту сердечных сокращений. Действие строфантина начинается через 2-10 мин, достигая максимума через 30 мин — 2 ч. Строфантин K назначают по 0,5 мг 1-2 раза в сутки в 10-20 мл 5-20% раствора глюкозы или физиологического раствора.

Коргликон по характеру действия близок к строфантину. Эффект его наступает через 5-10 мин, достигая максимума через 30 мин — 2 ч. Действие препарата несколько более продолжительное, чем строфантина. Коргликон назначают по 1 мл 0,06% раствора в 10-20 мл 20% раствора глюкозы 2 раза в сутки.

Показания к применению. Сердечные гликозиды применяются при сердечной недостаточности, обусловленной нарушением сократимости миокарда (дилатационная кардиомиопатия, атеросклеротический кардиосклероз и др.), а также для урежения сердечного ритма при мерцании предсердий, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, для перевода трепетания предсердий в мерцание предсердий или синусовый ритм. Препараты малоэффективны или неэффективны, если сердечная недостаточность протекает с высоким минутным объемом сердца (гипертиреоз, анемия) или обусловлена нарушением диастолической функции желудочков (амилоидоз сердца, выпотной и констриктивный перикардит). Спорным остается вопрос о применении сердечных гликозидов в начальных стадиях сердечной недостаточности. В последние годы в таких случаях все шире используют периферические вазодилататоры. Все же поддерживающая терапия малыми дозами дигоксина повышает толерантность к физической нагрузке у таких больных (особенно при наличии постоянной формы мерцания предсердий), хотя и не влияет на прогноз.

Противопоказания. Сердечные гликозиды противопоказаны при выраженной брадикардии, предсердно-желудочковой блокаде различной степени, нестабильной стенокардии. Их нежелательно применять при остром инфаркте миокарда.

Применение и подбор адекватных доз. Существует два вида дигитализации — быстрая (первоначальное назначение нагрузочных доз НД и последующий переход на поддерживающие дозы) и медленная (применение поддерживающих доз с самого начала). Быструю дигитализацию следует проводить в стационаре, контролируя возможные токсические эффекты, медленную — при амбулаторном лечении.

Поддерживающую дозу (ПД) препаратов можно рассчитать по формуле:

ПД = НД. % элиминации.

Следует иметь в виду, что выведение дигоксина осуществляется в основном почками, поэтому при почечной недостаточности дозу его следует снизить по крайней мере вдвое. Поскольку экскреция дигоксина прямо пропорциональна уровню клубочковой фильтрации, а следовательно, клиренсу креатинина (Clкр.), расчет поддерживающей дозы (мг/сут) можно произвести следующим образом:

ПД = НД.(14 + Clкр./5)

Клиренс креатинина не всегда можно быстро определить, поэтому расчет дозы обычно проводят по уровню креатинина (К) в плазме (мг%):

для мужчин ПД = НД.(11,6 + 20/К),

для женщин ПД = НД.(12,6 + 16/К).

Существуют различные номограммы для расчета НД и ПД в зависимости от массы тела, функции почек, допустимого уровня риска развития побочных реакций.

В клинической практике нагрузочную дигитализацию дигоксином можно проводить, назначая в 1-2-й день лечения по 0,25 мг (1 таблетка) 4-5 раз в сутки через равные промежутки времени, в последующие дни назначают по 0,25 мг в сутки длительно в виде поддерживающей дозы. При многомесячном и многолетнем лечении целесообразно делать короткие перерывы в лечении (например, 1 день в неделю) для предупреждения кумуляции и сопутствующих осложнений. Подбор индивидуальной поддерживающей дозы проводят под контролем динамики клинических проявлений и ЭКГ (признаки интоксикации см. ниже). При этом учитывают массу тела больного и возможное снижение функции почек. Возможно проведение так называемой нагрузочной постепенной дигитализации, когда дигоксин назначают по 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней с последующим переходом на поддерживающую дозу 0,25-0,125 мг.

Взаимодействие сердечных гликозидов с другими препаратами. Инотропное действие сердечных гликозидов усиливают адреномиметики (изопреналин, норадреналин,адреналин), а аритмогенное действие устраняют антиаритмические препараты I (хинидин, прокаинамид) и II (лидокаин, фенитоин) группы.

Взаимодействие с другими препаратами приводит к ослаблению основного действия сердечных гликозидов либо к усилению их токсического эффекта:

1) уменьшение всасывания сердечных гликозидов вызывают антациды (усиление моторики желудочно-кишечного тракта) и гиполипидемические средства (холестирамин);

2) повышение всасывания наблюдается под действием антихолинергических средств, ослабляющих перистальтику кишечника (атропин);

3) брадикардия нарастает при одновременном приеме b-адреноблокаторов, резерпина, хинидина, верапамила;

4) предсердно-желудочковая проводимость в большей мере замедляется под действием b-адреноблокаторов, хинидина и других антиаритмических препаратов I группы;

5) усиление аритмогенных свойств возможно при взаимодействии с диуретиками, b-адреномиметиками, резерпином, клонидином, антагонистами кальция.

Токсические эффекты. Интоксикация сердечными гликозидами проявляется изменениями со стороны желудочно-кишечного тракта (боли в животе, анорексия, тошнота, рвота), ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия и т.д.), зрительных функций (выпадение полей зрения, фотофобия, нарушение цветового восприятия, видение движущихся точек, светящихся ободков и т.д.), сердечного ритма и проводимости, ЭКГ (корытообразная депрессия сегмента ST). Риск интоксикации сердечными гликозидами повышается при гипокалиемии.

У 30% больных первым и единственным проявлением дигиталисной интоксикации оказываются нарушения ритма и проводимости. Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию желудочков. Нередко у больного наблюдается несколько видов аритмий одновременно.

Лечение дигиталисной интоксикации. При появлении первых признаков дигиталисной интоксикации (брадикардия, изменения конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ, тошнота и т.д.) сердечные гликозиды следует отменить или на время уменьшить их дозу. В ряде случаев, например, при наличии предсердно-желудочковой блокады I степени или брадисистолической формы мерцания предсердий, дополнительное лечение не требуется. При частой желудочковой экстрасистолии и пароксизмах тахиаритмий назначают препараты калия (панангин или хлорид калия внутривенно). Следует учитывать, что уровень калия в крови не всегда отражает его содержание внутри клеток, поэтому препараты калия применяют и при отсутствии гипокалиемии. Они противопоказаны при нарушении предсердно-желудочковой проводимости и хронической почечной недостаточности.

Наиболее эффективными и безопасными препаратами в лечении желудочковых аритмий при дигиталисной интоксикации считают дифенилгидантоин (100 мг внутривенно медленно, затем по 100 мг 4-6 раз в сутки внутрь) и лидокаин (100 мг внутривенно в виде болюса). Первый не только оказывает антиаритмическое действие, но и улучшает предсердно-желудочковую проводимость. При наджелудочковых аритмиях применяют b-адреноблокаторы, при предсердно-желудочковой блокаде II-III степени — атропин (0,5-1 мг внутривенно). Электроимпульсная терапия при интоксикации сердечными гликозидами малоэффективна.

Для устранения дигиталисной интоксикации используют также унитиол, а в последние годы — антитела к сердечным гликозидам.

Проблемы применения сердечных гликозидов. При некоторых состояниях изменяется фармакокинетика и фармакодинамика сердечных гликозидов. Снижение клубочковой фильтрации вызывает замедление выведения дигоксина: в результате его концентрация в плазме превышает терапевтическую. В то же время наличие почечной недостаточности не отражается на выведении дигитоксина. Дозу дигоксина при хронической почечной недостаточности следует снизить. Перитонеальный диализ и гемодиализ существенно не влияют на выведение сердечных гликозидов, но могут снижать уровень калия в организме, способствуя проявлению аритмогенного действия сердечных гликозидов.

При гипертиреозе концентрация сердечных гликозидов в крови снижается в результате повышенной их биотрансформации. При гипотиреозе наблюдаются обратные изменения.

У пожилых людей повышается чувствительность к сердечным гликозидам. Увеличению их концентрации в крови способствует снижение клубочковой фильтрации и уменьшение мышечной массы (основное депо сердечных гликозидов). При лечении больных пожилого возраста сердечные гликозиды следует применять осторожно в небольшой дозе. Чувствительность к сердечным гликозидам повышается также при гипоксии на фоне заболеваний легких.

На протяжении десятилетий сердечные гликозиды наряду с диуретиками были по сути дела единственными средствами, которые позволяли облегчить жизнь больным застойной сердечной недостаточностью. Однако в последнее время высказывается сомнение в необходимости постоянного приема сердечных гликозидов при хронической сердечной недостаточности (следует подчеркнуть, что речь идет именно о длительной терапии), учитывая прежде всего высокую частоту дигиталисной интоксикации, риск которой увеличивает гипокалиемия на фоне диуретической терапии. Было бы неправильным ограничивать показания к назначению сердечных гликозидов только тахисистолической формой мерцания предсердий, несмотря на отсутствие достоверных сведений о выживаемости больных застойной сердечной недостаточностью. Многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, проведенные в последние годы, показали, что прекращение приема сердечных гликозидов у больных, получавших их в сочетании с диуретиками (исследование PROVED) или диуретиками/ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента – АПФ (RADIANCE), ведет к развитию декомпенсации сердечной деятельности. В исследовании CADS было сопоставлено влияние

Сердечные гликозиды подразделяют на три группы.

1. Гликозиды длительного действия, при введении которых максимальный эффект при приеме внутрь развивается через 8—12 ч и продолжается до 10 дней и более. При внутривенном введении действие наступает через 30–90 мин, максимальный эффект проявляется через 4–8 ч. К этой группе относятся гликозиды наперстянки пурпурной (дигитоксин и др.), обладающие выраженной кумуляцией.

2. Гликозиды средней продолжительности действия, при введении которых максимальный эффект проявляется через 5–6 ч и длится в течение 2–3 дней. При внутривенном введении наступает действие через 15–30 мин, максимальный – через 2–3 ч. К этой группе относятся гликозиды наперстянки шерстистой (дигоксин, целагид и др.), обладающие умеренной кумуляцией. Таким свойством обладают глико-зиды наперстянки ржавой и горицвета.

3. Гликозиды быстрого и короткого действия – препараты экстренной помощи. Вводят только внутривенно, эффект наступает через 7—10 мин. Максимальное действие проявляется через 1–1,5 ч и длится до 12–24 ч. К этой группе относятся гликозиды строфанта и ландыша, практически не обладающие кумулятивными свойствами. Лечение сердечными гликози-дами начинают с больших доз, назначаемых в течение 3–6 дней (фаза насыщения), до получения четкого терапевтического эффекта – уменьшения застойных явлений, устранения отеков, одышки, улучшения общего состояния. Затем дозу уменьшают и назначают поддерживающие дозы (фаза поддержания), обеспечивающие эффективную и безопасную терапию, с учетом индивидуальных особенностей больного. В случае передозировки сердечных гликозидов назначают препараты калия – панангин, аспаркам.

Гликозиды длительного действия. Дигитоксин (Digitoxin).

Гликозид, получаемый из различных видов наперстянки (Digitalis purpurea L., Digitalis Lanata Ehrh. и др.). Оказывает сильное кардиотоническое действие, увеличивает силу сокращения мышцы сердца, уменьшает частоту сердечных сокращений, обладает выраженными кумулятивными свойствами, быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Применение: хроническая сердечная недостаточность с нарушением кровообращения II и III стадии.

Способ применения: назначают внутрь по 0,1 мг и per pectum по 0,15 мг 1–2 раза в день. В. Р. Д. – 0,5 мг, В. С. Д. – 1 мг.

Побочное действие и противопоказания: те же, что и для других препаратов наперстянки.

Форма выпуска: таблетки по 0,0001 г № 10, суппозитории ректальные по 0,00015 г № 10.

Кордигит (Cordigitum).

Экстракт из сухих листьев наперстянки пурпуровой, содержащей комплекс гликозидов.

Побочные действия: при передозировке бра-дикардия – тошнота, экстрасистолия.

Противопоказания: острые эндокардиты, применяют осторожно при свежем инфаркте миокарда, нарушениях ритма.

Форма выпуска: таблетки по 0,8 мг № 10, суппозитории по 0,0012 № 10.

Классификация сердечных гликозидов по происхождению:

1. препараты наперстянки пурпуровой - кордигит, дигитоксин;

2. препараты наперстянки шерстистой - дигоксин, медилазид, целанид, лантозид;

3. препараты наперстянки ржавой: дигален-нео;

4. препараты горицвета - трава горицвета весеннего, адонизид;

5. препараты строфанта - строфантин К, строфантидина ацетат;

6. препараты ландыша - настойка ландыша, коргликон;

7. препараты желтушника - кардиовален;

8. гликозиды морского лука - талузин, клиф

Дата добавления: 2015-09-06