Снижает частоту инфаркта миокарда. Может вызвать длительное кровотечение и нейтропению. Поэтому применяют только у больных устойчивых к аспирину.

Клопидогрел.

Пролекарство. В печени образуется, активный метаболит. Он необратимо блокирует рецепторы АДФ в мембране тромбоцита. Тромбоцит не активируется. ↓ Агрегация.

Блокаторы рецепторов тромбоксана. А₂

Ридогрел.

В стадии изучения. Ингибирует также активность тромбоксансинтетазы.

Блокаторы рецепторов фибриногена.

Ацексимаб. Строение. Фрагмент моноклональных антител.

Механизм действия. Неконкурентный блокатор.

Действие. Снижает агрегацию тромбоцитов и последующее образование тромбов.

Применение. Во время операции на коронарных сосудах, стенокардия, инфаркт миокарда. Комбинирует с гепарином и фибринолитиками.

Тирофибан.

Строение небелковой природы.

Механизмдействия и применение. Как у ацексимаба.

Взаимосвязь между сосудисто-тромбоцитарным и плазменным гемостазом (рис. 21.5).

В месте повреждения сосуда (порез) повреждаются клетки эндотелия. Обнажается коллаген субэндотелия. Коллаген связывается с рецепторами на поверхности тромбоцитов и удерживает их в месте повреждения. Формируется сгусток крови, состоящий из тромбоцитов. Затем тромбоциты теряют мембраны. Образуется гель.

Параллельно этому протекает другой процесс (рис. 21.8).

Обнаженный коллаген при контакте с неактивным фактором свертывания крови XII активирует его. Начинается каскад ферментативных реакций, в результате которых образующийся активный фактор свертывания крови активирует по цепочке следующий фактор. В конечном итоге неактивный протромбин (фактор свертывания крови II) превращения в активный тромбин. Тромбин превращает фибриноген (фактор I) в нити фибрина. Нити фибрина внедряются в тромбоцитарный гель и фиксируют его в месте травмы (“пришивают” к сосуду как пуговицу к пиджаку).

Параллельно процессам прилипания тромбоцитов к месту повреждения и образования нитей фибрина из агрегированных тромбоцитов выделяются серотонин и тромбоксан A₂ (рис. 21.5) Они вызывают сильный спазм поврежденного сосуда. Эти 3 одновременно протекающих процесса быстро останавливают кровотечение.

Средства, влияющие на плазменный гемостаз (коагуляцию).

Классификация.

Различают: 1) активаторы и 2) ингибиторы плазменного гемостаза (свертывания крови) (рис. 21.9).

Фибриноген

Пленка фибринная изогенная

Тромбин

Свежезамороженная плазма

Антигемофильные факторы

Витамин К

Гепарин

Варфарин

Рисунок 21.9

Классификация средств, влияющих на плазменный гемостаз.

. 67. Антикоагулянты (ингибиторы плазменного гемостаза).

Определение. Это вещества, ускоряющие или ингибирующие каскадный процесс тромбообразования.

67. Механизм действия, применение.

Фибриноген. Неактивный фактор свертывания крови (фактор I) Синтезируется в печени. Превращается в нити фибрина, которые внедряются в тромбоцитарный гель и закрепляет его в месте повреждения сосуда. Получают из крови доноров.

Применение. Внутривенно для профилактики и лечения кровотечений у больных с гипо- и афибриногенэмией.

Пленка фибринная изогенная.

Это фибрин (активный первый фактор свертывания крови, Iа), пропитанный глицерином. Применяют местно для замещения дефектов тканей.

Тромбин. Активный фактор свертывания крови (фактор Iа). Получают из крови доноров. Применяют только местно для остановки кровотечений.

Свежезамороженная плазма.

Содержит факторы свертывания крови. Применяют при кровотечениях.

Антигемофильные факторы свертывания крови.

Это: 1) антигемофильный фактор А (фактор VII), 2) антигемофильный фактор В (фактор IX или фактор Кристмаса), 3) антигемофильный фактор Д (фактор XII или фактор Хагемана).

Применяют для заместительной терапии у больных гемофилией.

Фитоменадиоп (витамин К₁).

Применяют при кровотечениях, вызванных варфарином, являющимся антагонистом витамина К. Вводят в вену медленно для избежания одышки, боли в грудной клетке и смерти. Действие витамина К развивается через 24 часа.

67. Ингибиторы плазменного гемостаза (антикоагулянты).

Определение. Это вещества природного или синтетического происхождения, препятствующие образованию фибрина.

67. Классификация (см. рис. 21.9).

67. Механизм действия и применение.

Гепарин. Инъекционный быстро действующий антикоагулянт. Получают из кишечника свиньи или легкого быка. Очень большая водорастворяемая молекула мукополисахарида.

Механизм действия (рис. 21.10).

Без гепарина антитромбин III медленно разрушает тромбин (IIа) и факторы свертывания (IXа – XIIIа). Связывание гепарина с антитромбином III приводит к быстрому повышению протеолитической активности комплекса.

Применение гепарина: 1) тромбоз глубоких вен и эмболия легкого; 2) профилактика повторных тромбоэмболий; 3) профилактика тромбоза вен в послеоперационном периоде и острой фазе инфаркта миокарда. Действие: 1) блокирует образование сгустка и 2) останавливает его нарастание. Применяют также в лабораторной практике для препятствия свертывания крови in vitro.

Всасывание. Гепарин вводят глубоко под кожу или в вену, поскольку плохо проходит через мембраны.

Судьба. Захватывается ретикулоэндотелиальной системой и подвергается деградации в печени до неактивных метаболитов. Неактивные метаболиты и гепарин выводятся с мочой. При печеночной и почечной недостаточности удлиняется период полужизни.

Не проходит через плаценту.

Побочное действие.

1. Кровотечения. При чрезмерном кровотечении вводят протамина сульфат. Образуется стабильный комплекс.

2. Реакции гиперчувствительности: озноб, жар, сыпь или анафилактический шок.

3. Тромбоцитопения. Образуются антитела против тромбоцитов. Уровень тромбоцитов снижается примерно через 8 дней лечения.

Противопоказания: 1) сверхчувствительность, 2) кровотечения, 3) алкоголики, 4) больные после операций на глазу, головном или спинном мозге, 5) беременность (повышает частоту мертворождений).

Эноксапарин. Низкомолекулярный гепарин. Преимущества: 1) лучше всасывается, 2) более выраженное антикоагулянтное действие, 3) в 4 раза больший период полувыведения, 4) большая биодоступность, 5) меньшая токсичность.

Применение: профилактика тромбоэмболий в хирургии.

Варфарин. Биодоступность – 100%. Более 99% связывается с альбумином. Поэтому у него 1) малый объем распределения и 2) длительный период полувыведения (36 часов).

Механизм действия. (Рис. 21.11)

Варфарин – антагонист витамина К. Витамин К необходим для активации факторов свертывания II и VII, IX и X.

Их активация – это витамин К- зависимое карбоксилирование глутаминовых остатков, необходимое для связывания Са⁺⁺ и последующего свертывания крови.

Варфарин блокирует карбоксилирование. Факторы свертывания не активируются. Са⁺⁺ не связывается с ними. Свертывание крови не наступает.

Действие варфарина начинается через 8 – 12 часов. Это время, необходимое для истощения имеющихся запасов активных факторов свертывания крови.

Максимальное действие развивается через неделю. Его антикоагулянтные эффекты блокирует витамин К.

Побочноедействие.

1. Кровотечения. Незначительные кровотечения лечат отменой варфарина + фитоменадион через рот. Тяжелое кровотечение лечат большими дозами фитоменадион внутривенно + цельная кровь, замороженная плазма или плазменный концентрат факторов свертывания. Они содержат активные факторы свертывания.

2. Некроз кожи (тромбоз микрососудов). Парадоксально. Механизм. Варфарин ингибирует синтез белка С (эндогенный антикоагулянт).

3. Тератогенность (проходит через плаценту).

Сравнение гепарина и варфарина (таблица).

Таблица. Сравнение гепарина и варфарина.

Свойства	Гепарин	Варфарин
Структура	Длинный, водорастворимый полимер	Малая жирорастворимая молекула
Путь введения	(в/в, п/к)	Внутрь
Место действия	Кровь	Печень
Начало действия	Секунды	Через 8-12 часов. Необходимо время для истощения активных факторов свертывания крови.
Длительность действия	Часы	Недели, месяцы
Механизм действия	Активация антитромбина III и разрушение факторов: IIа (тромбин), IXа –XIIа	Нарушение активации витамин К-зависимых факторов свертывания: II, VII, IX и X (антагонист витамина К)
Ингибирование свертывания крови in vitro	+	-
Лечение острой передозировки	Протамина сульфат	В/в фитоменадион + свежезамороженная плазма

67. Антагонисты антикоагулянтов.

Классификация (рис. 21.12).

Гепарина

Протамина сульфат

Витамин К

Рисунок 21.12. Классификация антагонистов антикоагулянтов.

Протамина сульфат. Белок. Получен из спермы и семенников рыб. Содержит много аргинина, поэтому заряжен положительно. Взаимодействует с отрицательно заряженным гепарином. Образуется стабильный неактивный комплекс.

Применение: кровотечение, вызванное передозировкой гепарина.

Побочное действие: реакции сверхчувствительности, одышка, приливы крови к лицу. При быстром введении – гипотония и брадикардия.

68. Средства, влияющие на фибринолиз.

68. Классификация (рис. 21.12).

Активаторы

Альтеплаза

Стрептокиназа

Ингибиторы

Урокиназа

Кислота аминокапроновая

Кислота транексамовая

Амбен

Контрикал

Рисунок 21.13. Классификация средств, влияющих на фибринолиз.

68. Активаторы фибринолиза.

Определение. Активаторы фибринолиза – это вещества, способствующие лизису (растворению) фибринных тромбов.

68. Механизм действия, применение.

Ускоряют превращение плазменогена в плазмин, который разрушает фибрин. Эффективны при свежих тромбах. Они растворяются полностью и наступает реперфузия. Старые сгустки крови не растворяются.

Применение: 1) острый инфаркт миокарда (основное применение); 2) тромбоз глубоких вен; 3) эмболия сосудов легкого; 4) острый тромбоз и эмболия периферических артерий; 5) для профилактики тромбирования катетеров и шунтов.

Побочное действие (рис. 21.14).

Тромболитики разрушают как фибрин нежелательного тромба, так и фибрин полезной гемостатической пробки. Развиваются кровотечения. Например, у больных с пептической язвой.

Противопоказания: 1) больные с заживающими ранами; 2) беременные; 3) больные с недавними кровоизлияниями в мозг.

Альтеплаза (тканевой активатор плазминогена). Продукт ДНК-рекомбинантной технологии.

Механизмдействия. Обладает низким сродством к свободному плазминогену, но быстро активирует плазминоген, связанный с фибрином в тромбе или гемостатической пробке. Поэтому альтеплаз а называется «фибринселективной». Растворяет только фибрин. [Примечание. Урокиназа и стрептокиназа активизируют свободный плазминоген. Разрушают как фибрин так и растворенный фибриноген].

Применение. Альтеплаза – дорогой препарат. Используется только при инфаркте миокарда. Превосходит стрептокиназу и урокиназу по способности растворять старые тромбы. Одновременно с альтеплазой вводят гепарин для 1) улучшения реперфузии и 2) снижения частоты образования повторных тромбов.

Побочноедействие.

Кровотечения, включая кровоизлияния в мозг.

Стрептокиназа. Получают из бульона β-гемолитического стрептококка.

Механизмдействия. Образует комплекс с плазминогеном, который превращает плазминоген в активный плазмин.

Действие: разрушает сгусток крови, фибриноген и факторы свертывания V и VI.

Применение: острая эмболия легкого, тромбоз глубоких вен, острый инфаркт миокарда, закупорка шунтов.

Фармакокинетика. Лечение стрептокиназой начинают в течение первых 4-х часов после инфаркта миокарда и продолжают до 3-х дней. Дополнительно вводят гепарин или оральные антикоагулянты.

Побочное действие.

1. Кровотечения. [Примечание. При угрожающих жизни кровотечениях вводят аминокапроновую кислоту. ]

2. Сверхчувствительность. Стрептокиназа – чужеродный белок (антиген). У людей, имевших контакт со стрептококковой инфекцией, циркулируют антитела против стрептокиназы. Они взаимодействуют со стрептокиназой и нейтролизуют ее фибринолитические свойства. Поэтому дозу стрептокиназы повышают для подавления антител и создания ее лечебной концетрации в плазме. Жар, аллергические реакции и недостаточная эффективность могут быть связаны с присутствием у больных антистрептококковых антител.

Механизм действия. Урокиназа – фермент, прямо деградирующий фибрин и фибриноген. Раньше выделяли из мочи человека, но сейчас получают из культур клеток эмбриональной почки человека. Применяют у больных с аллергией на стрептокиназу. Она – не чужеродный белок. Не антигенна.

Применение. Лечение тяжелых эмболий легкого и тромбоза глубоких вен.

Побочное действие: кровотечение.

68. Ингибиторы фибринолиза.

Определение. Ингибиторы фибринолиза – это синтетические препараты и вещества животного происхождения, снижающие фибринолитическую активность крови и тканей.

68. Классификация (см. рис. 21.13).

68. Механизм действия и применение.

Кислота аминокапроновая, транексамовая и амбен. Блокирует превращение плазменогена в плазмин. Применяют для остановки кровотечений, вызванных фибринолитиками.

Контрикал. Ингибирует активность плазмина. Применяют в комплексной терапии ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.

Дата добавления: 2015-08-18