Парасимпатическая иннервация. Холинорецепторы

Все постганглионарные парасимпатические нейроны высвобождают ацетилхолин, что приводит к стимуляции м-холинорецепторов постсинаптической мембраны гладкой мышцы. Мускариновые рецепторы широко распространены в организме человека и опосредуют самые разнообразные физиологические функции в соответствии с их локализацией и рецепторными субтипами [9]. Активация м-холинорецепторов может как стимулировать, так и ингибировать функции клеток-мишеней [46, 255, 313].

Мускариновые холинорецепторы являются метаботропными рецепторами, которые взаимодействуют с G-белком. Это взаимодействие может привести:

1. к гидролизу фосфоинозитидов и к повышению внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺ и активации протеинкиназы С; [81, 234].

2. ингибированию аденилатциклазы и через α-субъединицу G-белка - к понижению уровня циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ); [234].

3. к прямой модуляции К-каналов через β- и γ-комплекс субъединиц G-белка [81].

Поскольку м-холинорецепторы являются метаботропными, реализация их ответа происходит более медленно и длительно, чем реализация ответа ионотропных н-холинорецепторов.

Существует 5 фармакологически различных субтипов м-холинорецепторов, синтез которых кодируется пятью различными генами. Изоформы м-холинорецепторов высоко гомологичны друг другу, для них нет селективных агонистов, однако их можно фармакологически классифицировать на основе установления профиля афинности к антагонистам. Существенным различием среди субтипов м-холинорецепторов является то, что М₁, М₃ и М₅ субтипы связываются с α_qсубъединицей G-белка, затем активируется фосфолипаза С, в результате чего образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Образование последних приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов Ca²⁺ и инициации сокращения. Этот механизм играет главную роль в холинергической активации моторики гастроинтестинального тракта. В отличие от этого, М2 и М4 субъединицы преимущественно связываются с α_i субъединицей G-белка, что приводит к ингибированию аденилатциклазы и уменьшению уровня ц-АМФ в клетке [52, 81, 106, 139, 248, 271].

С другой стороны, ацетилхолин вызывает расслабление сосудистых гладких мышц. Механизм действия ацетилхолина в данном случае связан с активацией NO-синтазы эндотелиальной клеткой и образованием NO (см. ниже), а также синтезом эндотелиальных гиперполяризующих факторов [43]. К эндотелиальным гиперполяризующим факторам относят: ионы К⁺ [36, 92], C-тип натрийуретического пептида и перекись водорода [83, 198]. Считают, что К и натрийуретический пептид активируют Na/K АТФ-азу и/или модифицируют проводимость мембраны для ионов К⁺. Специфическим антагонистическим действием в отношении всех подтипов м-холинорецепторов обладает атропин.

Все пять подтипов м-холинорецепторов гетерогенно распределены в тканях. Многие гладкие мышцы могут содержать различный набор подтипов м-холинорецепторов, которые играют разнообразную роль в реализации передачи возбуждения [380].

Дата добавления: 2015-08-18