Н. А. Осипова, Г. Р. Абузарова, Г. А. Новиков, Б. М. Прохоров

Болевые синдромы в онкологической клинике

Болевые синдромы (БС) возникают практи­чески у всех онкологических больных как на этапах диагностики и лечения, так и в терминальной стадии опухолевого процесса. Вы­явление злокачественных новообразований и их уточняющая диагностика неизбежно сопряжены с инвазивными диагностическими исследования­ми разной степени травматичности, требующими обезболивания. Наиболее сложным этапом, свя­занным с острой болью, является хирургическое лечение. Проведение химиотерапии современны­ми высокоэффективными препаратами нередко сопряжено с нейротоксичностью, полинейропа-тией, неврологическими расстройствами, в том числе нейропатической болью. Повреждающее воздействие фотодинамической и лучевой терапии сопровождается активацией медиаторов воспале­ния, приводя к увеличению отека и возбуждению болевых рецепторов в зоне воздействия, что требу­ет применения анальгетиков. И наконец, в случае прогрессирования заболевания 75-90% онкологи­ческих больных испытывают боль, которая требует медикаментозной терапии, нередко представляю­щей сложную задачу.

За последние 20 лет в результате проведенных фундаментальных и прикладных исследований нау­ка о боли обогатилась рядом новейших открытий, что дало возможность создать новые подходы и ги­потезы в объяснении патогенеза боли и механиз­мов действия обезболивающих средств. Открыты законы, по которым формируется так называемая

патологическая боль, отличающаяся от физиоло­гической боли, имеющей адаптивное значение и направленной на мобилизацию защитных сил ор­ганизма.

Патогенез

Как правило, именно боль и связанные с ней функ­циональные ограничения заставляют пациента об­ратиться к врачу. Острая боль — это нормальная естественная реакция организма на повреждение. Источником боли в этом случае является раздра­жение периферических болевых рецепторов — но-цицепторов — в патологическом очаге. Сила и мас­штабы воздействия на них повреждающего фактора определяют интенсивность и зону болевого синдро­ма. Примером острой боли у онкологического боль­ного может быть послеоперационная боль, боль после инвазивных диагностических манипуляций или боль, вызванная осложнениями опухолевого процесса (патологические переломы, изъязвления) и др. Считается, что боль, длящаяся более 3—6 мес, вызывает патологическое состояние, называемое хроническим болевым синдромом (ХБС), характе­ризующимся формированием в ЦНС комплекса гиперреактивных нейронов с самоподдерживаю­щейся активностью («память боли»), не поддаю­щейся действию эндогенной системы контроля бо­левой чувствительности, т.е. собственные антино-цицептивные механизмы организма при длительно существующей боли несостоятельны.

При повреждении тканей происходит деструк­ция клеточных мембран, в результате чего запуска­ется цепь биохимических реакций с высвобождени­ем тканевых алгогенов, к числу которых в настоя­щее время относят более 20 различных субстанций. Важнейшими из них принято считать простаглан­дин Е₂ (ПГЕ₂), гистамин, серотонин, фактор некро­за опухоли (TNF), ионы К⁺ и Н⁺, молекулы оксида азота и другие биоактивные вещества.

Простагландины принимают важнейшее участие в регуляции многих физиологических процессов в организме: свертывание крови, овуляция, тонус матки, сосудистый тонус, рост нервной ткани, мета­болизм костной ткани, заживление ран, состояние ЖКТ, функция почек и др. При развитии процессов воспаления они вызывают расширение сосудов, гиперемию, лихорадку, повышение чувствитель­ности болевых рецепторов к действию других ме­диаторов воспаления (брадикинин, гистамин и др.) и центров терморегуляции в ЦНС— к пирогенам. В последние годы было обнаружено, что фермент, активирующий синтез простагландинов из арахи-доновой кислоты, — циклооксигеназа (ЦОГ) пред­ставлена в организме тремя изоформами: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 является структурным ферментом и участвует в синтезе простагландинов, обеспечивающих регуляцию физиологического со­стояния клеток. ЦОГ-2 осуществляет в основном синтез простагландинов при воспалительных про­цессах в организме. В норме количество ЦОГ-2 в большинстве тканей очень незначительно, но при воспалении ее содержание возрастает более чем в 50 раз. Таким образом, ЦОГ-2 можно рассматри­вать как индуцируемую форму фермента. Ткане­вые алгогены вызывают воспалительные биохи­мические реакции в месте повреждения, которые повышают чувствительность болевых рецепторов (периферическая сенситизация ноцицепторов). Основное терапевтическое действие классических противовоспалительных лекарственных препара­тов (НПВП) обусловлено влиянием на ЦОГ-2, а их нежелательные побочные эффекты связаны с угнетением ЦОГ-1. Что касается ЦОГ-3, то имеют­ся данные, что этот фермент локализуется в струк­турах ЦНС (прежде всего, в задних рогах спинного мозга), и с его участием происходит повышение их возбудимости (центральная сенситизация).

В патологическом очаге активируются плазмен­ные алгогены — каллидин и брадикинин. Как плаз­менные, так и тканевые алгогены взаимодействуют

с соответствующими рецепторами на поверхности ноцицептора, резко повышая его чувствительность и способность генерировать болевые импульсы. По нервным волокнам (афферентам) болевая импуль-сация поступает в задние рога спинного мозга к нейронам первого порядка. После переключения в нервном синапсе с одной клеточной терминали на другую (этот процесс осуществляется при участии особых веществ — нейротрансмиттеров) болевые импульсы по волокнам нейронов второго порядка устремляются к вышележащим отделам ЦНС. По­сле перекреста в передней комиссуре они перехо­дят на противоположную сторону спинного мозга и в составе спиноталамического тракта достигают ядер таламуса, где расположены тела нейронов вто­рого порядка. Пройдя следующее переключение, эти биоэлектрические разряды достигают нервных клеток проекционных зон коры больших полуша­рий (нейроны третьего порядка), где и происходит обобщение информации от всех нейронов, ее об­работка и анализ, после чего организм осознает боль и степень опасности произошедшего по­вреждения. Эта боль называется ноцицептивной, поскольку она зарождается в ноцицепторах и яв­ляется адекватной физиологической реакцией на внешнее воздействие. Кроме ноцицептивной при­нято выделять еще два вида боли: нейропатическая и психогенная.

Нейропатическая боль имеет принципиально другое происхождение. Она возникает в результа­те повреждения нервной системы, которое может произойти на любом ее уровне — от рецепторов до высших отделов ЦНС. Поскольку проблема нейро-патической боли весьма сложна, она рассматрива­ется в отдельной главе (см. гл. 16).

Психогенная боль возникает в ответ на инди­видуальное эмоционально значимое воздействие. Она сопровождается депрессией, тяжелым стрес­сом, страхом, истерией, бредом боли, галлюцина­циями и т.п. Эти эмоциональные проявления могут вызывать изменения в состоянии симпатоадрена-ловой системы, структурах выработки гипофизар-ных гормонов, что ведет к дисбалансу в работе вис­церальных органов.

При построении схемы терапии болевых синд­ромов у онкологических больных следует исходить из их характера (острый или хронический), этиоло­гии, интенсивности и повторяемости.

Большое значение имеет характер БС. При хроническом болевом синдроме специалист может столкнуться с самой разной интенсивностью и дли­тельностью БС, от которых зависит выбор аналь-гетических средств. Так, при запущенном и очень сильном ХБС могут сразу потребоваться мощные наркотические анальгетики, а в начальной фазе сла­бого ХБС достаточно будет назначения анальгети­ков периферического действия. Сложность лечения ХБС заключается в том, что пациент, как правило, обращается к специалисту после самостоятельных безуспешных попыток облегчить боль всеми доступ­ными ему средствами, т.е. тогда, когда развивается не только периферическая, но и центральная сенси­тизация, обусловливающая высокую интенсивность боли.

Принципиально иная ситуация при остром хи­рургическом БС. В плановой инвазивной диагно­стике и хирургии, когда известно время нанесения травмы, возможен профилактический подход к уменьшению воздействия травмы путем фармако­логической защиты периферических болевых ре­цепторов (см. ниже).

Интенсивность БС является основным факто­ром, влияющим на выбор средств обезболивания. Слабая боль имеет локальный (периферический) уровень, что делает достаточным использование анальгетика периферического действия из ряда ингибиторов ПГЕ_Г По мере усиления боли и цен­трализации болевого потока требуется переход на более мощные анальгетики центрального действия, относящиеся к опиоидам разной потенции, рассма­триваемым ниже.

И наконец, неоднократная повторяемость боли у онкологического больного на разных этапах ле­чения и средства, используемые для ее устранения, могут оказывать свое влияние на течение последу­ющего ХБС в случае его возникновения. Например, при повторном применении опиоидных анальгети­ков развивается толерантность (привыкание, или снижение чувствительности) опиоидных рецепто­ров к опиоиду, ослабевает анальгетический эффект.

В свете изложенного становится ПОНЯТНОЙ СЛОЖ­НОСТЬ проблемы терапии острых и хронических БС в онкологической клинике и необходимость по­иска наиболее рациональных фармакологических подходов.

Лечение

Общие принципы медикаментозного лечения боле­вых синдромов. Учитывая общность патофизиоло-

гических механизмов развития острой и хрониче­ской боли, есть много общего в тактике лечения.

Выбор средств устранения как острых, так и хро­нических БС определяется прежде всего интенсив­ностью боли. Впервые простая градация боли по интенсивности (слабая, умеренная, сильная) была проведена Комитетом экспертов ВОЗ по обезбо­ливанию при раке и опубликована в 1984 г. в виде трехступенчатой схемы терапии хронической боли, согласно которой на 1-й ступени (слабая боль) реко­мендуется назначать анальгетики периферического действия, на 2-й ступени (умеренная боль) — сла­бые опиоидные анальгетики типа кодеина и на 3-й ступени (сильная боль) — мощный наркотический анальгетик типа морфина (рис. 15.1).

		Сильная боль
	Умеренная боль
Слабая боль		Сильный опиоидный анальгетик + адъювантная терапия
	Слабый (мягкий) опиоидный анальгетик + адъювантная терапия
Неопиоидные анальгетики + адъювантная терапия

Рис. 15.1. Традиционная 3-ступенчатая схема терапии хронической боли (ВОЗ, 1984)

Назначаемый анальгетик должен соответство­вать интенсивности боли, которую врач должен четко определить совместно с пациентом.

При проведении терапии следует стремиться к тому, чтобы она была по возможности этиопа-тогенетической, т.е. направленной на устранение причины, вызвавшей боль. Это наиболее радикаль­ный подход, дающий быстрый положительный результат. Во многих случаях сильная острая боль (например, спастическая, ишемическая, воспали­тельная) не требует применения наркотических средств и может быть устранена соответствующими этиологическими средствами, а ингибиторы кост­ной резорбции (бисфосфонаты) следует считать средствами \-й линии в терапии боли при метаста­тическом поражении костей, так как это позволяет не только облегчить ХБС, но и замедлить деструк­цию пораженной костной ткани.

Важное общее положение заключается в том, что назначаемая пациенту противоболевая тера­пия должна быть не только адекватна интенсивно­сти боли, но и безопасна для пациента, т.е. должна устранять боль, не вызывая существенных побоч­ных эффектов. При недостаточном обезболивании в течение продолжительного времени происходит суммация болевых стимулов, перевозбуждение про­водящих боль нервных структур, демиелинизация нервных волокон с последующим формированием нейропатического болевого синдрома.

С другой стороны, опасно преждевременное на­значение слишком сильного наркотического сред­ства при слабой или умеренной боли. Это может привести к глубокой медикаментозной депрессии ЦНС и остановке дыхания.

В целях эффективности и безопасности обез­боливания не следует применять наркотические анальгетики, как монопрепараты. Наркотик всегда следует сочетать с одним или несколькими ненар­котическими компонентами, избираемыми в соот­ветствии с патогенезом конкретного БС — острого или хронического.

Рассмотрим основные острые и хронические БС, встречающиеся в онкологической клинике, и средства их устранения.

Острый болевой синдром. Острые болевые синдромы в онкологии обычно связаны с прове­дением диагностических (пункции и дренирова­ние полостей, пункции паренхиматозных органов под контролем УЗИ, цистоскопии и др.), лечебных инвазивных процедур (установление стентов в про­свете полых органов, плоскостные резекции ново­образований кожи и слизистых оболочек и др.) или оперативных вмешательств.

Чтобы сделать обследование и лечение онко­логического больного безболезненным, не сопря­женным со страхом, важно принять определенные профилактические меры, являющиеся простыми и эффективными.

Начинать следует с психологической защиты, создания психологического покоя для пациента путем психотерапевтической беседы и премеди-кации с обязательным использованием бензодиа-зепинового транквилизатора (диазепам 0,15 мг/кг, мидазолам 0,07 мг/кг) перед инвазивной проце­дурой или оперативным вмешательством. Пре­небрежение этим правилом означает неустранен-ный предоперационный эмоциональный стресс, который, согласно многочисленным эксперимен­тальным и клиническим исследованиям, может приводить к значительному обострению болевых ощущений (т.е. снижению болевого порога), акти­вации гемодинамических и эндокринных реакций

(выброс стресс-гормонов), что затрудняет дости­жение полноценного обезболивания и стабилиза­цию состояния больного.

В нашей практике подготовка больных к инва-зивным процедурам и анестезия во время них за­нимают важное место.

Наряду с хорошей премедикацией, предотвраща­ющей эмоциональный стресс, не менее важна про­филактика предстоящей боли. Боль той или иной интенсивности неизбежно возникает при каждом инструментальном эндоскопическом исследовании и, тем более, в связи с хирургическим вмешатель­ством. Пусковым механизмом такой острой боли является возбуждение множества периферических болевых рецепторов выделяющимися при трав­ме тканевыми и плазменными алгогенами (ПГЕ₂, брадикинин и др.). В связи с этим патогенетически оправдано профилактическое применение перед инвазивными манипуляциями и операцией ненар­котических анальгетиков периферического (НПВП) и/или центрального действия (парацетамол), инги-бирующих синтез этих алгогенов.

Механизм действия НПВП основан на угне­тении ЦОГ Что касается парацетамола, то про­веденные в США исследования с использованием методов молекулярного клонирования позволили выявить наличие в ткани головного и спинного мозга собак фермента, идентифицированного ими как ЦОГ-3. В исследовании доказано, что параце­тамол подавляет его активность, проявляя низкое сродство к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (Chandrasekharan N. V, Ни Dai, Lamar Turepu Roos К. etal., 2002). Аме­риканские ученые считают, что обезболивающее и жаропонижающее действие парацетамола, ме­ханизм действия которого до сих пор до конца не выяснен, вероятно, связано именно с ингибицией ЦОГ-3.

Наиболее эффективными НПВП являются ди-клофенак, кетопрофен, лорноксикам, кеторолак. При выборе НПВП в онкологической клинике необходимо учитывать не только эффективность, но и безопасность назначаемого анальгетика, осо­бенно для пациентов старшей возрастной группы. Эти факторы определяются прежде всего перио­дом полувыведения препарата (табл. 15.1). Чем короче период полувыведения, тем меньше вы­ражена энтерогепатическая циркуляция, меньше риск кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия, и тем безопаснее НПВП. С дру­гой стороны, скорость развития анальгетического эффекта зависит от уровня рН препарата: чем он ближе к нейтральному, тем быстрее развивается аналгезия, поскольку НПВП быстрее проникает в ЦНС и способствует снижению активности бо­левых структур. По этому параметру лорноксикам имеет значительное преимущество перед осталь­ными препаратами; его рН составляет 4,9 (против 3,5 у аспирина и 4,0—4,2 у диклофенака и кетопро-фена), что позволяет вводить его внутривенно (см. табл. 15.1). Выгодное соотношение путей элимина­ции лорноксикама (30% через почки и 70% через ЖКТ) дает возможность назначать его пациентам с риском развития почечной недостаточности.

Один из этих анальгетиков включается в со­став премедикации за час до начала инвазивных манипуляций: внутримышечно вводится лорнок­сикам (ксефокам) 8 мг, кеторолак 30 мг, диклофе-нак 50—75 мг или кетопрофен (кетонал) 100 мг. До­стойной альтернативой этим высокоэффективным средствам является парентеральное введение пара­цетамола (перфалган 1 г, внутривенно) или аналь­гетиков на основе метамизола натрия, которые на­значаются с учетом индивидуальных показаний и противопоказаний. Для подготовки к инвазивным процедурам возможно назначение анальгина в дозе 1000 мг или баралгина, 2,5—3 мл.

Специальная тактика обезболивания требуется больным с наличием предоперационного нейро-патического ХБС или при опасности его развития в связи с предстоящей ампутацией конечности. В этих случаях анальгетическая терапия допол­няется специальными антинейропатическими средствами, лучшим из которых является антикон-вульсант габапентин (нейронтин). Терапия ней-ронтином в целях профилактики фантомной боли начинается за несколько дней до ампутации и про­должается в течение 2—3 нед. после нее в сочетании с опиоидным и неопиоидным анальгетиками.

Хронический болевой синдром является наибо­лее тяжелым и частым (70—80%) симптомом при генерализации злокачественных новообразований. Поскольку большая часть пациентов в терминаль­ной стадии онкологического процесса находится в амбулаторных условиях, средства терапии боли должны быть не только эффективными и безопас­ными, но и неинвазивными и удобными для са­мостоятельного применения больными. Длитель­ное применение для терапии хронической боли традиционных для России инъекций промедола и омнопона следует считать неоправданным, не­целесообразным и негуманным с позиций совре­менной медицины. Кроме того, есть данные, что при применении высоких доз промедола в крови пациентов могут накапливаться его активные ней-ротоксичные метаболиты, что может привести к ятрогенным психозам, особенно у больных с нару­шением функции почек. Поэтому эти лекарствен­ные средства не входят в перечень препаратов, ре­комендуемых для терапии ХБС.

Первая ступень терапии (слабая боль), соглас­но традиционной схеме ВОЗ 1984 г. (см. рис. 15.1), включает ненаркотические анальгетики и адъювант-ные средства, назначаемые по показаниям. При­менение опиоидов начинают со 2-й ступени (уме-

Таблица 15.1

Клинико-фармакологическая характеристика НПВП (Brune К., 2002)

Группа препаратов	рН и связывание с белками плазмы, %	Время пика концент­рации в плазме, ч	Период полувыведения,ч	Разовая и максимальная суточная дозы
Малая активность/быстрая элиминация Аспирин Ибупрофен	3,5 (>80) 4,4(99)	0,25 0,5-2	0,3 2-4	0,05-1 г (6 г/сут) 0,2-0,4 г (3,2 г/сут)
Высокая активность/быстрая элиминация Лорноксикам Кетопрофен Кеторолак Диклофенак	4,9 (99) 4,2 (99) 4,5 (99) 4,0 (99)	0,5-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2.4	4-10 1,1-4 2,6-11,2 1-2	4—12 мг (16 мг/сут) 15-100 мг (300 мг/сут) 30 мг (90 мг/сут) 25-75 мг (200 мг/сут)
Средняя активность и элиминация Напроксен	4,15 (99)	2-4	13-15	0,5-1 г (2 г/сут)
Высокая активность/медленная элиминация Пироксикам Теноксикам	5,1 (99) 5,1 (99)	3-5 3-5	14-160 25-175	20-40 мг (40 мг/сут) 20-40 мі (40 мг/сут)

ренная боль), когда ненаркотические анальгетики становятся неэффективными. Для этого используют «мягкие» опиоиды — кодеин или трамадол.

Кодеин в виде таблеток пролонгированного действия (дигидрокодеин — ДГК континус) по 60, 90 и 120 мг применяется в дозе до 240—300 мг/сут. Считается, что кодеин подвергается биотрансфор­мации в печени с образованием активного мета­болита— морфина (10%), чем и обусловлен его анальгетический эффект. Кодеин относится к спи­ску наркотических анальгетиков, поэтому таблетки ДГК выписываются на специальных рецептурных бланках. Несмотря на хорошие обезболивающие свойства, неблагоприятным побочным эффектом этого препарата является нарушение перисталь­тики кишечника. Сильный запор может вынудить больного отказаться от этого препарата. С целью снижения побочных эффектов за рубежом произ­водятся комбинированные формы кодеина с пара­цетамолом в различных дозах (содержание кодеина до 60 мг). В нашей стране безрецептурно разрешено отпускать только препараты, содержащие не более 8 мг кодеина в 1 таблетке (солпадеин, седалгин-нео, пенталгин-нео). Одним из основных показаний к назначению кодеина является его мощный проти-вокашлевой эффект. Препарат не имеет аналогов по эффективности при терапии приступов неудержи­мого кашля в паллиативной терапии опухолевого поражения трахеи, бронхов, после проведения диа­гностических бронхоскопий, сеансов фотодинами­ческой терапии опухолей дыхательных путей.

Трамадол (трамал). Для терапии ХБС необхо­димо применять неинвазивные формы введения лекарственных средств, поскольку длительность их приема может составлять месяцы, а в некоторых случаях превышать год. Трамадол в этом отноше­нии уникален тем, что имеет наибольшее количе­ство разных неинвазивных форм: капсулы по 50 мг; капли по 100 мг в 1 мл (широко применяются в ге­риатрии и у детей); таблетки-ретард (12-часового действия) по 100, 150 и 200 мг; свечи по 100 мг. При прорывах боли для купирования острого приступа можно применять инъекционную форму этого пре­парата. Ампулы трамадола выпускаются по 50 мг (1 мл) и 100 мг (2 мл). Суточная доза составляет 400 мг, при хорошей переносимости — до 500 мг.

Механизм действия препарата связан как с пря­мым воздействием на ц-опиоидные рецепторы, так и на систему антиноцицептивного торможения передачи болевых импульсов. Трамадол, ингибируя обратный захват норадреналина и серотонина в нервных синапсах, модулирует процессы пере­дачи и восприятия боли на уровне ЦНС.

Побочные эффекты трамадола при применении его в терапевтической дозе до 400 мг, как правило, не носят опасного характера и могут проявляться преходящей сонливостью, тошнотой, головокруже­нием. Трамадол не относят к наркотическим препа­ратам и выписывают как сильнодействующее сред­ство на рецептурном бланке формы 148- 1/у-88.

Залдиар — комбинированный препарат, со­держащий в одной таблетке парацетамол (325 мг) и трамал (37,5 мг), при отсутствии явлений пече­ночной недостаточности является препаратом вы­бора при терапии слабой и умеренной боли. Пара­цетамол обеспечивает быстрое начало аналгезии, трамал усиливает и пролонгирует ее. Разовая доза залдиара составляет 1—2 таб., суточная — макси­мально 8 таб. Две таблетки залдиара (650 мг параце­тамола и 75 мг трамадола) обеспечивают аналгезию, сопоставимую с вызываемой разовой дозой трама­дола — 100 мг. У пациентов старше 75 лет интер­вал между приемом разовых доз анальгетика дол­жен быть не менее 6 ч. Препарат эффективен при острых и хронических болевых синдромах средней интенсивности разного генеза. Противопоказания­ми к назначению препарата являются печеночная и дыхательная недостаточность, непереносимость парацетамола, эпилепсия, беременность, кормле­ние грудью, одновременный прием алкоголя (уси­ливает токсическое действие на печень), седатив-ных средств, препаратов, содержащих парацетамол и трамадол. Препарат отпускается по рецепту фор­мы № 148-1/у-88.

Просидол в защечных таблетках 20 мг превос­ходит трамадол по анальгетическому потенциалу и эквивалентен промедолу. Его назначают следую­щим после трамадола при недостаточной эффек­тивности последнего. Просидол занимает проме­жуточное положение между 2-й и 3-й ступенью те­рапии ХБС. Несмотря на принадлежность к нарко­тическим средствам, просидол отличает достаточно хорошая переносимость у большинства пациентов. Основными неблагоприятными эффектами явля­ются типичные для наркотических анальгетиков тошнота, сонливость, головокружение и сухость во рту, которые уменьшаются и обычно проходят при продолжении приема препарата в течение 2—7 дней. Особенностью просидола защечного (буккально-го) является быстрое начало обезболивания (через 5—15 мин), что объясняется прямым попаданием активного вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта. К недостаткам просидола можно отнести непродолжительность его действия 4—6 ч, что вынуждает пациентов принимать пре­парат 4—6 раз в сутки, в том числе и 1—2 раза за ночь. Учитывая эти особенности, просидол можно считать уникальным препаратом для купирования прорывов боли на фоне лечения сильнодейству­ющими анальгетиками пролонгированного дей­ствия — трансдермальной терапевтической систе­мой (ТТС) фентанила дюрогезик или таблетками-ретард морфина (МСТ-континус). Суточная доза просидола в начале терапии составляет 20—40 мг. Ослабленным пациентам (больным преклонного возраста, больным с раковой кахексией, на фоне печеночной недостаточности и др.), особенно в амбулаторных условиях, рекомендуют начинать терапию с У —'/ таб., постепенно увеличивая су­точную дозу с 20 до 80 мг. Благодаря быстрому на­ступлению аналгезии врач может быстро провести подбор (титрование) анальгетической дозы про­сидола, оценить возможные побочные эффекты и, при необходимости, назначить симптоматические средства (противорвотные).

Необходимо обратить внимание больных на тща­тельный уход за полостью рта, чтобы избежать де­фектов слизистой оболочки при длительном приеме препарата. Разовая доза просидола может быть по­вышена до 3 таб., а суточная — до 240 мг. Продолжи­тельность успешной терапии зависит от быстроты прогрессирования онкологического процесса и мо­жет достигать полугода и года.

При сильном ХБС и неэффективности препара­тов 2-й ступени целесообразно назначать анальге­тики 3-й ступени, например бупренорфин в подъ­язычных таблетках 0,2 мг или ТТС бупренорфина транстек. К преимуществам препарата следует от­нести то, что он в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхательный центр; при длительном применении реже вызывает запор и лекарствен­ную зависимость. В отличие от истинных опиоид­ных агонистов ц-рецепторов (морфин, просидол, фентанил), синтетический опиоид бупренорфин имеет «потолок» обезболивающего действия, что является его основным недостатком. Применение бупренорфина в дозе более 3 мг/сут нецелесообраз­но из-за отсутствия усиления аналгезии и риска возникновения побочных реакций. Разовая доза подбирается последовательным сублингвальным приемом 1—2-3 таб. (не более) с оценкой эффек­та через каждые 30—40 мин. Начало действия суб-лингвального бупренорфина несколько дольше, чем у просидола, но и продолжительность вдвое больше — 6—8 ч. В случае установления начальной анальгетической разовой дозы не более 0,6 мг мож­но продолжить терапию, не превышая суточную дозу 1,8-2,4 мг, при необходимости в дальнейшем доведя ее до 3 мг. Бупренорфин может быть так­же назначен в виде трансдермального пластыря транстек в дозах, аналогичных вышеуказанным для сублингвальных таблеток. Для пластыря, вы­свобождающего 35 мкг/ч бупренорфина, доза наркотика за 24 ч составит 0,8 мг, для пластыря 52,5 мкг/ч — 1,2 мг, 70 мкг/ч — 1,6 мг. Максималь­ная трансдермальная доза транстека не должна превышать 2 пластыря по 70 мкг/ч, т.е. 3,2 мг/сут.

В связи с постепенным развитием анальгети-ческого эффекта первой аппликации пластыря транстек пациентам рекомендуют при необходи­мости дополнительный прием прежнего анальге­тика (трамал, залдиар или НПВП) до завершения подбора эффективной анальгетической дозы пре­парата. На фоне терапии транстеком после уста­новления необходимой анальгетической дозы дру­гие опиоиды не применяются.

Наиболее универсальными опиоидами, не име­ющими потолка анальгетического действия, явля­ются морфина сульфат продленного действия в таблетках (МСТ-континус) и ТТС фентанила дю­рогезик.

Для длительной терапии сильного ХБС у он­кологических больных применяют неинвазивные формы морфина: таблетки морфина гидрохлорида 10 мг и таблетки-ретард морфина сульфата в широ­ком диапазоне доз (10, 30, 60, 100 мг). Все формы морфина гидрохлорида при оральном и паренте­ральном введении имеют продолжительность дей­ствия в среднем 4 ч, т.е. для поддержания аналгезии требуется вводить наркотик 5—6 раз в сутки; дей­ствие может удлиняться при нарушении функции печени, у престарелых и ослабленных пациентов. Парентеральное применение морфина гидрохло­рида опасно из-за развития пиковых концентра­ций, которые вызывают побочные эффекты.

Для лечения ХБС предпочтительно применять таблетки морфина сульфата (МСТ-континус) про­лонгированного действия, длительность их обезбо­ливающего эффекта достигает 12 ч, поэтому доста­точно приема препарата 2 раза в сутки (рис. 15.2).

Концентрация морфина в плазме крови

зона токсического действия

МСТ-континус Инъекционное введение

(побоч

ные явления

Зона терапевтического действия (обезболивание)

Неэфф

ективная доза

Время

Рис. 15.2. Оригинальная система высвобождения действующего вещества Continus retard обеспечивает постоянный уровень МСТ-континус в плазме крови в течение 12 ч (Mundipharma, 1998)

Поскольку препарат подвергается биотрансформа­ции в печени, соотношение доз принятого внутрь препарата и введенного внутримышечно составляет 3:1. То есть 1 таблетка МСТ-континус 30 мг экви­валентна 10 мг морфина гидрохлорида, введенно­го парентерально. В процессе лечения ХБС дозы морфина сульфата постепенно повышаются и мо­гут достигать: разовая — 500 мг, суточная — 1 ООО мг (в зарубежной литературе описаны случаи при­менения сверхвысоких доз — до 3000 мг/сут и более). Безопасность в применении высоких доз морфина обеспечена постепенным, искусственно замедленным высвобождением препарата (в тече­ние 12 ч) из оригинальной лекарственной формы таблетки-ретард, где морфин размещен на матри­це гидроксиалкильной целлюлозы и поступает из этого депо с постоянной скоростью независимо от приема пищи и уровня кислотности желудочного и кишечного содержимого. При этом исключают­ся пиковые токсические концентрации морфина в крови, являющиеся причиной развития опасных побочных эффектов морфина. Таблетку морфи-на-ретард нельзя делить; назначенная врачом доза должна быть принята в виде одной или несколь­ких целых таблеток. При нарушении целостности таблетки скорость высвобождения препарата не­контролируемо повышается, что может вызвать де­прессию дыхания, угнетение сознания и почечную недостаточность.

При применении морфина возможны побочные эффекты, свойственные всем опиоидным агони-стам. Чаще всего в начале лечения наблюдаются

сонливость, тошнота, головокружение, сухость во рту. Возможна рвота, связанная с нарушением опо­рожнения желудка на фоне тошноты центрально­го генеза. Наиболее постоянным симптомом при длительной терапии является запор, требующий одновременного назначения слабительных средств (препараты сенны, лактулоза и др.). Проявлени­ем спастического действия морфина на гладкую мускулатуру может быть также затруднение моче­испускания и дискинезия желчевыводящих путей. В отдельных случаях возможны симптомы, связан­ные с высвобождением гистамина (кожный зуд, бронхоспазм).

Трансдермальная терапевтическая система фентанила дюрогезик может быть применена у па­циентов с умеренным и сильным ХБС, при неэф­фективности трамала в дозе 400 мг/сут, просидола 120—200 мг/сут, при неэффективности или плохой переносимости морфина или бупренорфина. При этом дозу дюрогезика следует корректировать по таблице эквипотенциальных дозировок опиоидов (табл. 15.2). ТТС фентанила дюрогезик выпуска­ется в виде легкого герметичного контейнера-пла­стыря резервуарного типа 4 видов для аппликации на кожу пациента: 25, 50, 75, 100 мкг/ч, а также матриксного типа (дюрогезик М) 5 видов: 12,5; 25; 50; 70; 100 мкг/ч. Дозирование препарата зависит от площади системы. Выгодным преимуществом ТТС дюрогезик является небольшой его размер (от 10 до 40 см²), обеспечивающий удобство ноше­ния и минимальное раздражающее воздействие на кожные покровы больного. Внутри пластыря на-240

Таблица 15.2

Таблица пересчета эквипотенциальных доз наркотических анальгетиков

Препарат	Анальгетический потенциал препарата*	Форма выпуска	Доза, мг/сут (мкг/ч для ТТС)
Трамал	0,05-0,15	Капсулы, та-блетки-ретард, свечи, ампулы	100-200	200-300	400-600
Дигидрокодеин	0,2	Таблетки-ре­тард		120-240	240-480	—	—	—	—
Просидол	0,3	Таблетки за­щечные			80-100			—	—
Промедол парентеральный	0,4-0,5**	Ампулы					—	—	—
Морфина сульфат ретард	0,3	Таблетки-ре-гард		60-90		120-240	240-320	320-410	500-600
Морфина гидрохлорид в/м	1,0	Ампулы							—
Бупренорфин сублинг-вальный	30 (20-60)	Таблетки су-блингвальные	0,4-0,6	0,8	1,2-1,6	2,4	3,2	—	—
Бупренорфин паренте­ральный	30 (20-60)	Ампулы	0,3	0,6	0,9-1,2	1,8	3,0-3,6	—	—
Бупренорфин ТТС, мкг/ч	30-50	Пластырь		52,5		70-140		—	—
Фентанил ТТС, мкг/ч	100 (100-300)	Пластырь	12,5	12,5-25	25-50

* Анальгетический потенциал рассчитан по отношению к морфину гидрохлориду (парентерально), где анальгетический эффект морфина принят за 1 (Freye, 1986). ** По Д. А. Харкевичу (2004).

Для безопасного перехода с одного наркотического анальгетика на другой (ротации опиоида) необходимо выбранную экви­потенциальную дозу нового препарата при первом приеме снизить на 50%, а затем при отсутствии неблагоприятных эффектов постепенно повышать до необходимой.

Таблица составлена по материалам:

— Wall and Melzacks Textbook of pain / Edited by S. B. McMahon, M. Koltzenburg. 5th edition, 2006. — 1239 p.

— Mims handbook of pain management. A unique pocket guide for all doctors with an interest in pain management, 2003. — 116 p.

— Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain. American Pain Society. 5th edition, 2003. — 74 p.

ходится специальный резервуар, в котором в виде геля содержится анальгетическая субстанция — фентанил. Особая конструкция полупроницаемой мембраны обеспечивает постоянное дозированное проникновение фентанила сначала в подкожный жировой слой, где создается депо препарата, а за­тем в кровяное русло. Впервые наклеенный пла­стырь начинает действовать только через 12—16 ч (рис. 15.3). Фентанил, содержащийся в пластыре, поникая в подкожную жировую клетчатку, дости­гает кровеносных сосудов и попадает в системный кровоток. Действие пластыря 72 ч. До достижения эффективной аналгезии в течение первых суток (иногда и более) следует продолжать предшествую­щую терапию ранее назначенным опиоидом. В ка­честве дополнительного анальгетика может быть использован один из опиоидов группы агонистов ц-опиоидных рецепторов: трамадол, просидол, промедол, омнопон, морфин.

У пациентов, ранее не принимавших опиои-ды, используют наименьшую дозу ТТС — 12,5 или 25 мкг/ч. При ее неэффективности на 3-й сутки дозу препарата удваивают (два пластыря по 25 мкг/ч).

Учитывая, что анальгетическое действие фен­танила реализуется на уровне ЦНС, на вопросы пациентов о целесообразности аппликации пла­стыря на место проекции боли следует отвечать отрицательно.

Необходимо избегать прямого воздействия на место аппликации ТТС фентанила внешних источ­ников тепла (грелка, яркое солнце, электроодеяло, нагревательная лампа и т.п.). При необходимости прекращения применения ТТС замена данного препарата другими опиоидами должна проходить постепенно, начиная с низких доз. Такой режим замены препаратов требуется из-за постепенного снижения концентрации фентанила после удале­ния ТТС — на 50 % в сыворотке крови в течение

Время, ч

Рис. 15.3. Средние плазменные концентрации фентанила после аппликации одного пластыря дюрогезик (75 мкг/ч) на третьи сутки (Southam et al., 1991)

17 ч. Отмена опиоидной аналгезии всегда должна быть постепенной для того, чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

ТТС введения препаратов в системный крово­ток являются неинвазивными и удобными для па­циентов при длительной терапии боли, но и они имеют некоторые ограничения. ТТС противопока­заны при гиперчувствительности к основному ле­карственному веществу (фентанилу или бупренор-фину), а также к адгезивным веществам, входящим в состав пластыря. С особой осторожностью ТТС назначаются пациентам с хроническими обструк-тивными заболеваниями легких, брадиаритмиями, заболеваниями печени и почек, опухолями мозга. У больных с лихорадкой, а также у пациентов по­жилого возраста доза ТТС должна быть снижена по сравнению с расчетной. Следует отметить, что большая часть (75%) фентанила после биотранс­формации в печени экскретируется в виде неактив­ных метаболитов почками (10% — в неизменном виде) и 9% — с калом. Элиминация бупренорфи­на, напротив, происходит в основном через ЖКТ (69 % выводится с желчью, в том числе 33 % в неиз­мененном виде), а почками выводится только 30% (1% в неизмененном виде). Таким образом, при­менение ТТС дюрогезик предпочтительнее при БС на фоне дисфункции ЖКТ или печеночной недо­статочности, а ТТС транстек может быть использо­ван при боли на фоне дисфункции мочевыводящей системы. Учитывая высокую способность к рас­творению в жирах (липофильность) бупренорфина и фентанила, значительное их количество может задерживаться в подкожной клетчатке у пациентов

с избыточной массой тела, поэтому время элими­нации препарата у этих пациентов будет дольше.

После удаления использованные пластыри ТТС, как дюрогезик, так и транстек, пациенты должны вернуть врачу для уничтожения в установленном порядке.

Порядок назначения, выписывания, хранения и другие действия медицинского персонала, свя­занные с легальным оборотом опиоидных анальге­тиков регламентируются соответствующими норма­тивно-правовыми актами (приказами) Минздрав-соцразвития РФ. Важным условием полноценной противоболевой помощи онкологическим больным является хорошее знание врачами-онкологами, амбулаторными лечащими врачами и руководите­лями ЛПУ правил работы с сильнодействующими и наркотическими лекарственными средствами.

Наиболее опасное побочное действие сильно­действующих опиоидов (бупренорфина, морфина и фентанила), являющееся, как правило, следстви­ем передозировки, — глубокая общая депрессия ЦНС с угнетением сознания, дыхания (брадипноэ, апноэ), кровообращения (брадикардия, гипотен-зия). Этого не происходит при соблюдении правил дозирования препаратов с учетом не только интен­сивности боли, но и состояния пациента (факто­ры риска: старческий возраст, печеночная недо­статочность, истощение и ослабление организма). Депрессия жизненно важных функций более ве­роятна при парентеральном введении значитель­ных доз морфина для лечения острого (например, послеоперационного) БС. Обязательным условием обеспечения безопасности пациента в подобныхслучаях является непрерывный мониторинг за жизненно важными функциями, наличие возмож­ности обеспечения ИВЛ и применения опиоидно-го антагониста налоксона (обычная доза 0,2—0,4 мг внутривенно или внутримышечно).

Применение при ХБС опиоидных агонистов-антагонистов буторфанола, налбуфина, сходных по анальгетическому потенциалу с просидолом, возможно, но нежелательно из-за их антагонисти­ческих взаимоотношений с основными опиоидами (бупренорфином, морфином, фентанилом) и воз­можности ухудшения аналгезии в случае перехода с опиоида одной группы на другую.

При ХБС опиоиды принято назначать в соче­тании с ненаркотическими анальгетиками, адъю-вантными и симптоматическими средствами (по

показаниям) для повышения эффективности обез­боливания и уменьшения побочных эффектов нар­котиков.

При особо тяжелом — нейропатическом — ХБС (постампутационный фантомный ХБС, ка-узалгия, аллодиния) наркотики малоэффективны и не должны быть основным средством терапии. Они могут быть временным или дополнительным средством лечения на фоне специальной патоге­нетической терапии этих вариантов ХБС, что под­робно описано в главе 16.

В случае неэффективности проводимой тера­пии ХБС врачи могут обратиться за консультацией в региональный центр (кабинет) лечения боли или в Центр паллиативной помощи онкологическим больным в составе МНИОИ им. П. А. Герцена.

Дата добавления: 2015-08-05