Обмен фенилаланина и тирозина

Фенилаланин – незаменимая аминокислота, т.к. в клетках животных не синтезируется бензольное кольцо.

Основная масса фенилаланина утилизируется двумя путями – превращается в тирозин (90%) или включается в состав белков. Обмен тирозина значительно сложнее: тирозин используется для синтеза белков, служит предшественником катехоламинов, меланина, тироксина, а также может подвергаться катаболизму до СО₂ и Н₂О.

Катаболизм фенилаланина и тирозина. В результате ряда ферментативных превращений эти аминокислоты превращаются в фумарат и ацетоацетат.

Превращение фенилаланина в тирозин катализируется ферментом фенилаланинмонооксигеназой, коферментом которой служит тетрагидробиоптерин (ТГБП). Для регенерации последнего используется НАДФН·Н⁺. Превращение фенилаланина в тирозин скорее нужно для удаления избытка фенилаланина, чем для образования тирозина, поскольку недостатка в тирозине обычно не бывает. При врожденном отсутствии этого фермента развивается заболевание фенилкетонурия.

Фенилкетонурия характеризуется нарушением обмена фенилаланина, в результате последний не может превращаться в тирозин и поэтому накапливается во всех жидкостях организма. Некоторые превращения фенилаланина, количественно несущественные у здорового человека, становятся заметными при фенилкетонурии. Наиболее значительным из них является переаминирование фенилаланина с образованием фенилпирувата. В основе самого названия болезни лежит высокое содержание этого фенилкетона в моче. Из фенилпирувата далее могут образовываться фениллактат, фенилацетат и О-гидроксифенилацетат.

Phe → фенилпируват → фенилацетат → фенилацетилглутамин

Конъюгат фенилацетата с глутамином выводится из организма с мочой.

Различают 2 формы фенилкетонурии: 1) классическая – наследственное заболевание связано с мутацией в гене фенилаланинмонооксигеназы. Наиболее тяжелые проявления – нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром. 2) вариантная - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина. При этой форме клинические проявления близки, но не во всем совпадают с классической формой.

Нарушение умственного и физического развития при фенилкетонурии связано с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата и фениллактата. Большие концентрации Phe ограничивают транспорт Tyr и Trp через гематоэнцефалический барьер и тормозят синтез нейромедиаторов.

Тетрагидробиоптерин необходим для реакций гидроксилирования не только Phe, но и Tyr, и Trp. Поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3-х аминокислот, в том числе синтез нейромедиаторов – катехоламинов и серотонина. Заболевание характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями и ранней смертью (злокачественная фенилкетонурия).

При фенилкетонурии имеют место и другие нарушения аминокислотного обмена. Так, кожа и волосы у больных фенилкетонурией светлее, чем у их сибсов. Это обусловлено ингибированием реакции гидроксилирования тирозина – первого этапа в образовании пигмента меланина под влиянием высокой концентрации фенилаланина.

Лечение фенилкетонурии сводится к приему пищи с низким содержанием фенилаланина. Задача состоит в том, чтобы поступление фенилаланина в организм при данном заболевании не превышало потребности в нем для роста и замещения.

В связи с резко выраженной умственной отсталостью, развивающейся при фенилкетонурии, важное значение приобретает ранняя диагностика. С этой целью исследуют мочу новорожденного, добавляя в нее FeCI₃. В присутствии фенилпирувата развивается оливково-зеленое окрашивание. Еще более надежным тестом считается определение фенилаланина в крови.

Частота встречаемости фенилкетонурии составляет 1 случай на 20000 новорожденных. Болезнь наследуется как аутосомный рецессивный признак. Гетерозиготы, составляющие ~ 1,5% популяции, не обнаруживают видимых отклонений от нормы. Однако гетерозиготных носителей гена фенилкетонурии можно обнаружить с помощью теста толерантности к фенилаланину или по измерению кинетики исчезновения внутривенно введенного фенилаланина. Эти тесты используются в генетической консультации для определения риска рождения больного ребенка.

Другим наследственным заболеванием, развивающимся как результат нарушения метаболизма тирозина, является алкаптонурия. Его непосредственной причиной является дефект фермента гомогентизат-диоксигеназы. В результате гомогентизат накапливается в жидкостях организма и выделяется с мочой, которая при стоянии чернеет, поскольку гомогентизат окислятся и полимеризуется в меланиноподобное соединение. Болезнь обычно обнаруживают по появлению черных пятен на пеленках. Других клинических проявлений и, прежде всего, нарушения умственного развития при данном заболевании не наблюдается.

Дата добавления: 2015-07-15