Алифатические спирты

В классе неэлектролитов алифатические одноатомные и двуатомные спирты принадлежат к первому классу веществ, обладающих низкими значениями коэффициента распределения вещества в системе масло/вода (10 "³ - 10 *²), они более гидрофильны, чем липофильны. Токсичность разветвленных одноатомных спиртов ниже, чем нормальных. Замыкание углеводородной цепи или ее ароматизация, введение в молекулу галогенов или аминогрупп приводят к повышению токсичности спиртов по сравнению с алифатическими аналогами. Токсичность повышается с увеличением числа атомов углерода в цепи (правило Ричардсона), кроме метанола и его производных. Сила наркотического действия возрастает до определенной степени с увеличением числа атомов углерода, а затем резко уменьшается. Это объясняется тем, что в гомологичных рядах растворимость веществ в воде падает с увеличением числа углеродных атомов быстрее, чем нарастает их токсичность. Наличие в составе спиртов гидрофильной гидроксильной группы делает их менее токсичными, чем другие углеводороды.

При всех путях поступления они быстро всасываются в кровь, особенно при пероральном приеме (всасываются в желудке (20%) и верхнем отделе тонкого кишечника (80%)).

Спирты достаточно равномерно распределяются в водной среде организма (кровь, лимфа, межклеточная и внутриклеточная жидкости), кроме высокомолекулярных спиртов, которые накапливаются и в богатых липидами тканях.

Все спирты подвергаются метаболизму по общей схеме: первичный спирт —р альдегид —* кислота; вторичный спирт —> кетон —► кислота. Однако существуют индивидуальные особенности для некоторых спиртов. По скорости биотрансформадии они значительно отличаются друг от друга, при этом, чем медленнее идет метаболизм, тем более выражено их наркотическое действие. Метаболизм спиртов - пример реакции токсификации, алкогольдегидрогеназа (АДГ) и альдегиддегидрогеназа (АльДГ) - ферменты токсификации. Биотрансформация спиртов осуществляется преимущественно в печени при участии ферментативных систем: алкогольдегидрогеназы, микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС), каталаза и ксантиноксидазы. Незначительное количество алкогольдегидрогеназы содержится в желудке, а так же в сердце, почках, мозге и скелетных мышцах.

В группу АДГ входят два фермента, один использует в качестве кофактора НАД*, другой — НАДФ⁺. НАД-зависимая АДГ является основным энзимом, метаболизирующим алифатические спирты. Это — цитоплазматический цинксодержащий фермент с оптимумом рН около 11, широко представленный в различных тканях, однако основная его активность обнаруживается в клетках печени. АДГ обладает широкой субстратной специфичностью, окисляя первичные и вторичные алифатические спирты и альдегиды, кетоны, ароматиче­ские алкоголи и альдегиды, полиеновые спирты, ретинол, фенолы, стероиды и т. д. Фермент особенно интенсивно метаболизирует низшие и средние алифатические спирты.

Спирты цитозольной алкогольдегидрогеназой окисляются до ацетальдегида, который далее окисляется в митохондриях гепатоцитов альдегиддегидрогеназой до уксусной кислоты. Оба эти процесса протекают с участием НАД⁺ которая восстанавливается до НАД⁺Н, уменьшая его запас в клетках. Истощение запаса НАД в клетках приводит к нарушению важнейших биохимических реакций - глюконеогенеза (ресинтеза глюкозы с!е поуо из аминокислот, жиров, лактата). Глюконеогенез является главным источником питания для нейронов головного мозга и поддерживает энергообразование в клетках печени и почек. Сродство у этанола к АДГ в 100 раз больше, чем у этиленгликоля и в 10 раз больше, чем у метанола.

Вторым по значимости путем окисления этанола, является биотрансформация в эндоплазматическом ретикулуме микросом (микросомальная этанолокисляющая система МЭОС), в функционировании которой участвуют кислород, фдавопротевд, НАДФН, с участием цитохромов Р450 (перо кс ид-катал аз а). Считается, что участие МЭОС в метаболизме спиртов осу ществляется двумя путями (Воскег Е. А., 1980). Первый из них (основной)

заключается в непосредственном внедрении молекулярного кислорода в молекулу алкоголя с образованием соответствующего альдегида; второй связан с генерацией цитохром ом Р450 перекиси водорода, которая используется каталазой для окисления спирта. Оптимальные условия деятельности МЭОС отличаются от таковых для АДГ'. Гак, ее оптимум рН равен 6,9-—7,5. Среди алифатических спиртов МЭОС наиболее интенсивно метаболизируеТ этанол, В норме этим путем окисляется 1*10% принятой дозы и ее активность увеличивается при увеличении концентрации этанола в крови до Шо. При сформированной зависимости от этанола, система МЭОС работает наравне с дегидронегазами — 50 50, что при сохранной функции печени, проявляется повышенной толерантностью пациента к действию спиртного ("пьет, как лошадь"). При усиленной физической нагрузке доля окисляемого каталазой этанола может повышаться до 31-83% за счет активации каталазы мышечной ткани.

Метаболизм альдегидов в основном не связан с эндоплазматическим ретикулумом и осуществляется тремя группами ферментов: АльДГ, альдегидоксидазами и альдегидлиазами. У человека это преимущественно неспецифическая АльДГ, которая так же использует НАД" (или НАДФ"), трансформирую альдегид в соответствующую кислоту. Альдегиды всегда более токсичны, чем исходные спирты, они не накапливаются в организме и активно участвуют в дальнейшей биотрансформации. Окисление идет до соответствующей кислоты, которые являются ингибиторами тканевого дыхания. Кислота затем подвергаются дальнейшей ферментативной биотрансформации, вступая в реакции конъюгации, обменные процессы, выводятся из организма с мочой.

Элиминация. 2-10% принятых спиртов выводится почками и легкими в неизменном виде, остальной - окисляется в печени. В моче спирты определяются значительно дольше, чем в крови. Экскреция практически не зависит от уровня рН мочи, кислые метаболиты значительно интенсивнее выводятся со щелочной мочой.

Характерным для спиртов является двухфазность их токсического действия. Первая фаза связана с действием целой молекулы и характеризуется развитием наркозоподобного эффекта, вторая обусловлена действием на различные биомишени более токсичных продуктов метаболизма, что и определяет многообразие проявлений интоксикаций. При отравлении всеми спиртами развивается декомпенсированный метаболический ацидоз.

Этанол

Этиловый спирт быстро всасывается из желудочно-кишечного, тракта и уже через 5-10 мин после приема алкоголя обнаруживается в крови, за счет всасывания в ротовой полости. Время полной резорбции этанола колеблется от 45 мин до 3 ч. Об интенсивности всасывания можно судить по времени достижения максимальной концешрации алкоголя в крови. Считается, что максимальная концентрация этилового спирта в крови (г/л) примерно равна принятому внутрь количеству этанола (мл/кг). Максимум концентрации этанола в крови у

большинства людей при всасывании натощак достигается приблизительно через 1 ч после приема спирта. Если желудок человека наполнен пищей, то пик концентрации алкоголя в крови определяется через 90 - 180 мин. Чем больше время полного всасывания алкоголя из желудочно-кишечного тракта, тем ниже пик его концентрации в крови. Период полувыведения составляет 1 ч, при концентрации 0,1 г/л и зависит от концентрации этанола. Выведение этанола начинается при всасывании 90-98% принятого этанола, выводится в течение 7- 12 часов в неизменном виде 2-10 %, остальное окисляется. Накапливается в грудном молоке, на 10 % превышает концентрацию в плазме крови. Биологическая концентрация этилового алкоголя в крови здорового человека составляет 0,00015 г% причем этанол и его метаболиты находятся в динамическом равновесии друг с другом и их концентрации жестко контролируется гомеостазом. При приеме спиртного (более 60 г/сутки), это равновесие может нарушаться и изменяться биохимические циклы жизнеобеспечения организма.

После однократного приема алкоголя его концентрация в крови вначале медленно повышается и с поступлением новых порций в тонкий кишечник быстро идет к максимуму. По достижении пика кривая несколько уплощается. Пик сменяется периодом элиминации, когда содержание алкоголя в организме снижется за счет окисления и выделения части алкоголя в неизменном виде с мочой, воздухом и др. Длительность элиминации во много раз больше, чем резорбции (приблизительно - сутки). В некоторых случаях алкоголь в крови может быть обнаружен к концу 2-х суток после приема. Окисление и выделение алкоголя происходит медленнее, чем всасывание, и с более постоянной скоростью. Длительность этого периода определяется, в первую очередь, количеством принятого алкоголя. Мощность всех алкогольокисляющих систем, а также частичное постоянное выделение алкоголя из организма обеспечивает уменьшение количества содержащегося в организме алкоголя на 4-12 г, в среднем около 7-10 г алкоголя в 1 час, или снижение его концентрации в крови на 0,1-0,2 %о, что обозначается (3, предложенной Видмарком, в среднем принимают 0,17-0,18 %о.

При высокой концентрации алкоголя в крови окислительные процессы активизируются, снижение концентрации в крови происходит быстрее и может достигать, например, 0,27%о в час. Окисление и выделение алкоголя повышается с повышением обмена веществ (при физической работе, тепловых воздействиях, гипертермии).

У алкоголиков, за счет работ двух ферментативных систем, расщепление этанола происходит с большей скоростью, которая достигает 0,3 - 0,4 %о, У детей она составляет 0, 28 %о.

Учитывая большой объем крови в организме, в ней накапливается значительно большее количество этанола, чем в других органах и тканях. Поэтому определение этилового спирта в крови имеет решающее значение для оценки степени алкогольной интоксикации.

В процессе токси коки нетики этанола условно за диффузионное равновесие принимается момент, когда концентрация в артериях и венах становится одинаковой. Этот момент совпадает с началом понижения уровня алкоголя в крови. В вазе резорбции разница в концентрации алкоголя в артериальной и венозной сети может достигать 0,6 %о В период элиминации артериальная кровь содержит меньше алкоголя. В это время органы «отдают» алкоголь, и величина отдачи зависит от кровоснабжения (разветвленности венозной сети). Это нашло свое отражение в константе - объем распределения (в среднем 0,53 л\кг), который зависит от пола, особенностей женского и мужского организма - г_ж = 0,55 (за счет большего содержания в организма жировой ткани), г_м = 0,68. У женщин пресистемный метаболизм этанола замедлен, поэтому биодоступность выше, абсорбция и достижения максимума концентрации в крови происходит быстрее.

Физиологическим считается 0,001-0,1 %о этанола в крови, это эндогенный спирт, образующейся в процессе пищеварения и метаболизма углеводов и др. Формула Видмарка (^Мётагк):

А=Р*г*(С<+Рбо*Т),

где Р - масса тела человека, - концентрация этанола в крови на момент исследования, Т - время в часа, прошедшее после приема спиртного напитка до исследования.

Специфических рецепторов, чувствительных к этанолу не существует. Однако он взаимодействует со многими компонентами клеток, включая вне- и внутриклеточные рецепторы, расположенные в мембранах клеток многих органов, с вторичным посредником рецепторов и ферментативными системами клеток, и это находит свое отражение в клинической картине интоксикации. По виду действия этиловый спирт является (депримирующим) угнетающим средством, однако, прием его небольших доз способен активировать ЦНС, за счет стимуляции возбуждающих медиаторных систем головного мозга, При выраженной интоксикации этанолом, возбуждаются тормозящие системы ЦНС, особенно ГАМК (у- аминомасленной кислоты) и опиатергические. С их деятельностью связываются угнетение сознания, нарушение дыхания и гемодинамики, возникающие при тяжелых отравлениях этанолом.

Токсическое действие: 1) мембранотропное действие - этанол растворяется в липидах клеточной мембраны и нарушает их гидрофильность, что приводит к разжижению мембран, нарушению функций ферментативной системы мембран и трансмембранному переносу ионов;

2) изменение всех видом метаболизма: расстройство углеводного обмена, снижение глюконеогенеза, нарушение окисления глюкозы и утилизация ее тканями из-за ингибирования цикла Кребза, активация гликолиза, развитие лактат-ацидоза; блокирование синтеза белка и как следствие гипопротеинемия, нарушение активности печеночных ферментов, накопление аммиака в крови; усиление липогенеза, усиление синтеза холестерина, активация перекисного окисления липидов, развитие кетоацидоза, гипокалемия, гипонатриемия, авитаминоз, нарушение усвоения их из пищи;

3) ацетальдегид взаимодействуя с белками может способствовать развитию аутоаллергических реакций, взаимодействую с дофамином и норадреналином, образует тетрагидроизохинолины, а с производными триптофана - Р-карбонилы, которые обладают выраженным галлюциногенным и психотропным действием и играют важную роль в формировании зависимости от алкоголя.

Метанол

Средняя смертельная доза составляет 100 мл при приеме внутрь, при индивидуальной чувствительности 30-250 мл. ПДК в рабочей зоне - 5 мг\м³, пороговая концентрация по ощущению запаха - 4,1 мг\м³. Среднее значение смертельной концентрации в крови 1 г\л, быстро всасывается, через 1 ч концентрация достигает максимума, равномерно распределяется по тканям, большее количество в богатых жидкостью тканях. Значительно медленнее окисляется АДГ", поэтому на 3-5 сутки (до 7) обнаруживается в крови, может выделяться слизистой желудка и вновь всасываться. Период полу выведения метанола зависит от концентрации: при низких кинетика метанола подчиняется правилу первого порядка (снижение конц. обратно пропорционально времени) Т1\2 =14-27 ч, при высоких концентрациях подчиняется правилу кинетики нулевого порядка (снижение концентрации не зависит от времени и снижается на определенную величину 8,5 мг\дл в час) Т1А2 = 30 ч. В печени метаболизирует до 95 % метанола, в неизменном виде выделяется с воздухом до 1% и с мочой до 5%. 5-20 % выделяется в виде конечного метаболита - муравьиной кислоты и обнаруживается на 5-7 сутки.

Метанол и его метаболиты - сильные нервно-сосудистые и протоплазматические яды, нарушающие окислительное фосфорилирование, вызывают дефицит АТФ, особенно в тканях головного мозга и сетчатке глаз. Вызывают метаболический ацидоз, который усиливает действие формиата, как мощного ингибитора тканевого дыхания.

Различают легкое отравление (симптомы острого гастрита - тошнота, рвота, общемозговые расстройства - слабость, заторможенность, головная боль, симптомы поражения глаз - туман, «мушки» или «сетка» перед глазами, расширение зрачка, ослабление реакции на свет) - продолжительность 3-5 суток; средней степени тяжести - ведущее значение приобретают симптомы нарушения зрения до полной слепоты, которое развивается сразу или постепенно (от 40 мин - 72 ч до 3-4 суток); тяжелой степени - бурное развитие клинической картины (психомоторное возбуждение с последующим угнетением до комы, гепато- и нефропатии, острый панкреатит, пневмонии, отек легких и головного мозга), летальный исход на 1-2 сутки.

Высшие спирты

Используются в качестве растворителей, технических жидкостей и средств бытовой химии. Бесцветные жидкости с характерным сивушным запахом, в малых концентрациях растворимы, в высоких - мало растворимы в воде, образуя эмульсии. Смертельные дозы для пропиловых и бутиловых спиртов - 100 - 400 мл, для амиловых - 50 мл. Чаще встречаются пероральные отравления, отмечаются перкутанные при обливании большой поверхности тела, длительном пребывании в загрязненной одежде. Ингаляционный путь поступления не носит самостоятельного значения. Особенности клинической картины: меньшая выраженность и продолжительность эйфории, быстрое развитие и тяжелое течение коматозных состояний. Наличие в выдыхаемом воздухе характерного запаха спирта и его метаболитов, выраженность гастроэнтерита, поражение печени и почек, нарушение зрения.

Пропанол

Быстро всасывается при пероральном приеме (80 % в течение первого часа). Больше накапливается в липидных тканях. Метаболизирует в 1,5 раза быстрее этанола, промежуточные продукты метаболизма - пропиловый альдегид, пропиловая кислота, конечный - ацетон, вода, углекислый газ.

Ацетону некоторые авторы приписывают токсичность пропанола. Метаболизирует до 50% спирта, выводится через легкие, как продукты метаболизма. Т1\2 - 7 ч, для метаболитов - 7-26 ч. Токсическая конц. -0,5 г\л, при 1-2 г/л кома, смертельная — 4-5 г/л. При ингаляционном воздействии обладает раздражающим действием, особенно это проявляется при длительном воздействии. Скрытый период отсутствует, быстро развивается коматозное состояние, осложненное нарушением дыхания и кровообращения.

Дата добавления: 2015-07-15