Ацетилсалициловая кислота

Антитромбоцитарные препараты

В лечении больных острым коронарным

Синдромом

И.И. Староверов РК НПК Минздрава РФ, НИИ клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова, Москва

Список сокращений:

АДФ - аденозиндифосфорная кислота,

АКШ - аортокоронарное шунтирование

GP - гликопротеин

Т_хА₂ - тромбоксан A₂

В патогенезе острого коронарного синдрома ведущую роль играют нарушения целостности атеросклеротической бляшки и тромбоз коронарной артерии. Тромбы, обнаруживаемые в коронарных артериях при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (инфаркт миокарда без зубца Q, нестабильная стенокардия - НС, осложнения баллонной коронарной ангиопластики), по составу преимущественно "белые". "Белыми" называют тромбы состоящие в основном из тромбоцитов с небольшим содержанием фибрина и эритроцитов. Таким образом, во всех перечисленных случаях разрыв бляшки является триггерным механизмом для образования богатого тромбоцитами тромба, на поверхности которого расположен слой активированных тромбоцитов. Схематически основные механизмы, участвующие в активации и arpегации тромбоцитов, представлены на схеме (см на следующей странице). Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является экспрессия рецепторов гликопротеина IIB/UIA (GP IIB/IIIA) на поверхности тромбоцита, которые образуют при участии фибриногена межтромбоцитарные мостики и стимулируют образование тромбоцитарных arpегатов и тромбов. Последующее образование межтромбоцитарных мостиков вызывает агрегацию все большего числа тромбоцитов, что может привести к окклюзии коронарной артерии. Следовательно, активная и целенаправленная антитромбоцитарная терапия является патогенетической и должна стать обязательным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом.

Сегодня известны три основных класса ангитромбоцитарных соединений:

1) ингибиторы циклоксигеназы (например, аспирин),

2) тиенопиридины (например, тиклопидин, клопидогрель),

3) ингибиторы GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов (например, абциксимаб, эптифибатид, тирофибан)

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов вследствие чего в тромбоцитах уменьшается или полностью блокируется синтез индукторов агрегации тромбоцитов - простагландинов G2 и Н2 и тромбоксана А2 (Т_хА₂). Аспирин блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АДФ, и не влияет на адгезию тромбоцитов. Период полужизни ацетилсалициловой кислоты в кровотоке составляет 15-20 мин. За это время аспирин успевает полностью ингибировать циклооксигеназу тромбоцита, ресинтез которой невозможен, и поэтому на протяжении всей жизни клетки (7-10 дней) блокада синтеза Т_хА₂ сохраняется. Максимальная концентрация аспирина в кровотоке определяется через 1 ч после перорального приема. Аспирин достаточно принимать 1 раз в день, и необходимая доза для достижения его антитромбоцитарного действия составляет 0,5-1 мг/кг в сутки. При использовании малых доз аспирина, менее 75 мг в сутки, его действие на тромбоциты оптимально доза достаточна для блокады мощного агреганта и вазоконстриктора Т_хА₂, и в то же время в меньшей степени угнетает синтез антиагреганта и вазодилататора простациклина. Результаты метаанализа применения низких доз (30 - 325 мг в сутки) и высоких доз (900 - 1500 мг в сутки) аспирина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показали, что риск развития инфаркты миокарда, инсульта и сосудистой смерти уменьшался на 28 и 21% соответственно, а при использовании доз менее 160 mi в сутки - на 26%. Кроме того, использование малых доз аспирина может ослаблять его ульцерогенный эффект Для того, чтобы уменьшить нежелательные воздействия аспирина на слизистую оболочку желудка, используют не только оптимальную дозу аспирина, но и препараты, содержащие специальную кишечно-растворимую оболочку. Они представляют собой формы аспирина, растворяющиеся в тонком кишечнике. В этом случае время начала действия препарата увеличивается в среднем на 2 ч, что при постоянном приеме несущественно. У больных с острым коронарным синдромом препарат должен быть рекомендован на неопределенно долгое время.

Эффективность аспирина в лечении больных НС была доказана в трех проспективных рандомизированных исследованиях, результаты которых опубликованы в середине 80-х - начале 90-х годов. Первое из них под названием "Исследование госпиталя ветеранов" было проведено в США. Целью этого исследования было изучение влияния терапии аспирином в суточной дозе 324 mi на частоту смерти и развитие инфаркта миокарда у больных НС. Исследование проводилось в течение б лет, и за это время было включено более 1200 больных. К 3-му месяцу наблюдения у больных, получавших аспирин, в сравнении с группой плацебо суммарная частота смерти и инфарктов миокарда снизилась на 41 %, а через 1 год она была ниже на 43%. Не было различий в группах по частоте желудочно-кишечных осложнений. Вторым исследованием, результаты которого опубликованы, в 1985 г, было Канадское многоцентровое исследование, продолжавшееся 6 лет, включавшее 555 больных НС. Это исследование также подтвердило высокую эффективность аспирина - в группе больных, получавших его, отмечалось снижение риска развития смерти и инфаркта миокарда к 18-му месяцу наблюдения на 51%. В группе сравнения использовали сульфинпирозон, применение которого никаких отличий от плацебо не выявило. В 1990 г были опубликованы результаты Шведского исследования RISK, в котором оценивали эффективность аспирина в дозе 75 мг в сутки в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 мес риск развития инфаркта миокарда и смерти уменьшался на 64 и 48% соответственно. Таким образом, очевидно, что сегодня аспирин является препаратом первой линии в лечении больных НС, так как он снижает частоту развития смерти и инфаркта миокарда.

Тиенопиридины.

Тиклопидин, так же как и аспирин необратимо ингибирует функцию тромбоцитов.

Механизм действия препарата до конца не изучен. Считается, что он связан с блокадой АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и активацией GP IIB/IIIA рецепторов тромбоцитов. Рекомендуемая суточная доза составляет 500 мг, переносимость npenapaтa лучше, если она разбивается на 2 приема. Максимальный эффект на АДФ -индуцированную агрегацию тромбоцитов отмечается на 8 - 11-й дни терапии, а на время кровотечения - на 5 - 6-й дни лечения. При применении тиклопидина наблюдаются следующие побочные действия желудочно-кишечные расстройства (диарея в 5 - 20 % случаев), кожные высыпания (2-10%), нейтропения, лейкопения в 2% случаев. Эффективность тиклопидина у больных НС изучали в многоцентровом рандомизированном исследовании STAI, результаты которого опубликованы в 1990 г. В исследование включено более 600 больных, половина из которых получала вместе с традиционной терапией тик-лопидином 500 мг в сутки. Через 3 и 6 мес наблюдения в ipynne больных, леченных тиклопидином, отмечено уменьшение количества случаев смерти и нефатального инфаркта миокарда на 46%, а фатального и нефатального инфарктов на 53%. Действие тиклопидина в отличие от аспирина начинало проявляться с 15-го дня лечения. Таким образом, тиклопидин является мощным современным препаратом, ингибитором функции тромбоцитов и может применяться у больных с острым коронарным синдромом в тех случаях, когда терапия аспирином по каким-то причинам невозможна.

Ограничивает применение тиклопидина относительно позднее наступление его эффекта, однако при хорошей переносимости доза препарата может быть увеличена до 750 мг в сутки и более. Противопоказаниями к его применению, так же как и для всех антиагрегантов, являются эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта, геморрагические диатезы, тромбоцитопения, тяжелые нарушения функции печени.

Клопидогрель - производное тиенопиридина, которое обладает выраженной антитромбоцитарной активностью, но выгодно отличается от тиклопидина по частоте побочных эффектов. В исследовании CAPRIE (1996 г) частота побочных эффектов клопидогреля в дозе 75 мг в сутки составила диарея 4,5%, сыпь около 6%, нейтропения 0,1%. Хотя в целом частота побочных эффектов была существенно ниже, частота первых двух в группе клопидогреля была в 2 раза выше, чем в группе аспирина. Основной механизм действия клопидогреля заключается в том, что он селективно и необратимо угнетает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, при этом он блокирует активацию и уменьшает количество (не повреждая их) рецепторов тромбоцитов, препятствуя их агрегации и сорбции фибриногена. Самое значительное исследование эффекта клопидогреля было завершено в 1996 г CAPRIE - рандомизированное сравнительное исследование эффективности клопидогреля в дозе 75 мг в сутки и аспирина в дозе 325 мг в сутки в отношении риска развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта или сосудистой смерти у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда и ишемический инсульт, продолжалось 5 лет В исследование было включено более 19 тыс больных. В результате исследования был сделан вывод, что клопидогрель более эффективен для предупреждения риска развития ИМ, ишемического инсульта или сосудистой смерти в сравнении с аспирином, частота их снижается на 8, 7% (р = 0,043). Количество предотвращенных эпизодов на 1000 больных в течение 1 года лечения при аспирине составило 19, при клопидогреле –24. Несмотря на неоспоримые достоинства клопидогреля, широкое применение сдерживает высокая стоимость препарата.

Дата добавления: 2015-07-11