Генетический триггер Жакоба и Моно

Концепция биохимической регуляции белкового синтеза, включающая представления о матричной РНК, регуляторных генах, оперонах и аллостерических белках, была предложена Франсуа Жакобом и Жаком Моно совместно с Андре Львовым (Нобелевская премия 1965).

Сущность теории Жакоба и Моно сводится к «выключению» или «включению» генов как функционирующих единиц. Эта теория была доказана на бактериях, хотя у эукариотов, видимо, регуляция синтеза белка устроена сложнее.
У бактерий показана индукция ферментов (синтез ферментов de novo) при добавлении в питательную среду субстратов этих ферментов. Добавление конечных продуктов реакции, образование которых катализируется этими же ферментами, напротив, вызывает уменьшение количества синтезируемых
ферментов. Это последнее явление получило название репрессии синтеза ферментов. Оба явления — индукция и репрессия — взаимосвязаны.

Согласно теории Ф. Жакоба и Ж. Моно, в биосинтезе белка участвуют по крайней мере 3 типа генов: структурные гены, ген-регулятор и ген-оператор. В структурных генах закодирована первичная структура белка, то есть его аминокислотная последовательность. Эти гены в цепи ДНК служат основой для синтеза матричной РНК (мРНК), которая затем поступает в рибосому и служит матрицей для биосинтеза белка. Такой синтез носит название индукции ферментов.

Синтез мРНК на структурных генах молекулы ДНК контролируется определенным участком, называемым геном-оператором. Он служит как бы пусковым механизмом для функционирования структурных генов и располагается на крайнем отрезке регулируемых им струк­турного гена или структурных генов. «Считывание» генетического кода, т. е. синтез мРНК, начинается с промотора — участка ДНК, расположенного рядом с геном-оператором, и распространяется последовательно вдоль оператора и структурных генов. Координированный одним оператором одиночный ген или группа структурных генов образует оперон.

В свою очередь деятельность оперона находится под контролирующим влия­нием другого участка цепи ДНК, получившего название гена-регулятора. Струк­турные гены и ген-регулятор расположены в разных участках цепи ДНК, поэтому связь между ними, как предположили Ф. Жакоб и Ж. Моно, осуществляется при помощи вещества-посредника, названного репрессором. Образование репрессора происходит на специфической мРНК, синтезированной на гене-регуляторе. Репрессор имеет сродство к гену-оператору и обратимо соединяется с ним в ком­плекс. Образование такого комплекса приводит к блокированию синтеза мРНК и, следовательно, синтеза белка, т. е. функция гена-регулятора состоит в том, чтобы через белок-репрессор прекращать деятельность структурных генов, синтези­рующих мРНК.

Математическая модель схемы синтеза двух ферментов разработана Д. С. Чернавским в 1967 г. Эта модель показывает принципиальные возможности триггерных систем.

Схема взаимной регуляции двух систем синтеза ферментов изображена на рис. 3.9. Ген-регулятор каждой системы синтезирует неактивный репрессор. Этот репрессор, соединяясь с продуктом противоположной системы, образует активный комплекс, который, обратимо реагируя с участком структурного гена, называемым опероном, блокирует синтез мРНК. Таким образом, продукт пер­вой системы Р ₁является корепрессором второй системы, а продукт второй сис­темы Р₂ — корепрессором первой. При этом в процессе корепрессии могут принимать участие одна, две и более молекул продукта.

Очевидно, что при таком характере взаимодействий при интенсивной работе первой системы вторая заблокирована, и наоборот. Простейшая система уравне­ний, описывающая такой тип взаимодействий, имеет вид

(3.17)

Здесь Р₁, Р₂ — концентрации продуктов, величины А₁, А₂, В ₁, В₂ — парамет­ры, отражающие скорость прироста каждого из продуктов, q₁, q₂ — константы скорости оттока продуктов из сферы реакции. Показатель степени т показывает, сколько молекул активного репрессора (соединений молекул продукта с молеку­лами неактивного репрессора, который предполагается в избытке) соединяются с опероном для блокировки синтеза мРНК.

Reg-1 0₂ G₁

Рис. 3.9. Схема синтеза двух ферментов по Жакобу и Моно .

Для упрощения исследования предположим, что q₁=q₂=q. Введем безраз­мерные переменные:

, ,

, , (3.18)

Опустив штрих у времени, перепишем систему в безразмерном виде:

(3.19)

Рис. 3.10. Главные изоклины на фазовой плоскости системы (3.19). При т = 1 система имеет единственное устойчивое стационарное состояние (а). При т = 2 в системе могут быть три стационарных состояния, два из которых (а и с) — устойчивые узлы, а третье (b) — седло (б).

Исследование системы (3.19) показало, что при т=1 фазовый портрет имеет одну устойчивую особую точку в первом квадранте фазовой плоскости (рис. 3.10а) и не может описывать процессов переключения в системе.

При т ³2 и определенных значениях отношения L₁/L₂, больших некоторого критического значения L₁/L₂= γ, система приобретает триггерные свойства. На фазовой плоскости такая система имеет две устойчивые особые точки, между которыми расположено седло (рис. 3.10б). Значение параметра γ является бифур­кационным, причем бифуркация имеет триггерный характер (образуется седло). Отношение L₁/L₂= γ служит управляющим параметром, изменение значения ко­торого может привести к смене стационарного режима в системе, как это было описано выше при рассмотрении параметрического способа переключения сис­темы. Величина параметров L₁, L₂ зависит от многих биохимических характери­стик: скорости снабжения субстратами, активности ферментов, времени жизни ферментов, мРНК и продуктов и проч.

Фазовый портрет триггерной системы (3.19) приведен на рис. 3.11.

Рис. 3.11. Фазовый портрет триггерной системы (3.19). Значения параметров: L₁ = L₂ = 3, т = 2.

Таким образом, триггерные модели могут описывать процессы отбора и дифференцировки. Подобные механизмы взаимодействия в распределенной системе (при учете пространственной неоднородности и процессов переноса) мо­гут описывать процессы морфогенеза (формообразования).

Дата добавления: 2015-11-26