Читайте также:
|
Для того чтобы практический врач мог ориентироваться в новой классификации острых лейкозов, предложенной ВОЗ, приводим старую ФАБ-классификацию, которая предусматривала выделение следующих форм ОнЛЛ.
■ М0 — острый миелобластный лейкоз с минимальной миелоидной диф-ференцировкой. При данной форме лейкоза бласты без зернистости составляют более 30% миелокариоцитов. Менее 3% бластов содержат липиды или миелопероксидазу. Бласты относятся к миелобластам по результатам фенотипирования (CD13+, CD33+).
■ М1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. Бласты без зернистости или с единичными азурофильными гранулами, могут содержать тельца Ауэра; нуклеолы единичные. Бласты должны составлять 90% или более из неэритропоэтических клеток. Более 3% бластов перокси-дазоположительны и содержат липиды.
■ М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. Бласты морфологически и цитохимически не отличаются от М1, составляют от 30 до 89% неэритропоэтических клеток. Палочки Ауэра, как правило, единичные, обычные. Миелоциты, метамиелоциты и гранулоциты могут быть выявлены в вариабельном количестве (более 10%) и часто имеют ненормальную морфологию. Моноцитарные клетки составляют менее 20% неэритропоэтических клеток.
■ М3 — острый промиелоцитарный лейкоз. Большая часть клеток соответствует неопластическим промиелоцитам. Клетки часто разрушены, так что можно выявить свободно расположенные гранулы и палочки Ауэра. Ядра бластов расположены эксцентрично, варьируют в форме и размере, часто состоят из двух долей.
■ М4 — острый миеломонобластный лейкоз. Общее количество бластов в костном мозге составляет более 30%, при этом более 20% бластов костного мозга и/или более 5х109/л клеток периферической крови — монобласты, промоноциты или моноциты. Диагноз М4 ставят в том случае, когда изменения в костном мозге соответствуют М2, но в периферической крови обнаруживают более 5,0х109/л моноцитарных клеток. Промоноциты и моноциты отличаются отчётливой диффузной реакцией на наличие а-нафтилацетатэстеразы, ингибируемой NaF. Характерный признак М4 — увеличение концентрации лизоцима в крови и моче более чем в 3 раза.
■ М5 — острый монобластный лейкоз. Бласты составляют более 30% ми-елокариоцитов. В костном мозге 80% и более неэритроидных клеток составляют монобласты, промоноциты и моноциты. М5 по типу блас-тов разделяют на две формы: М5а — монобласты составляют 80% или более всех бластов; М5б — монобласты составляют менее 80%, а остальные — промоноциты и моноциты, причём последние составляют в среднем 20% бластов.
■ Мб — острый эритромиелоз. В красном костном мозге эритрокариоци-ты составляют более 50% всех клеток, характеризуются дольчатостью и фрагментацией ядра, многоядерностью, гигантскими формами. Бласты составляют более 30% неэритроидных клеток и могут относиться к любому из ФАБ-вариантов бластов, кроме М3. Такие эритробласты часто выходят в периферическую кровь. Для эритрокариоцитов характерна диффузно-гранулярная реакция на а-нафтилацетатэстеразу.
■ М7 — острый мегакариобластный лейкоз (введён в ФАБ-классификацию в 1985 г.). Свыше 30% клеток составляют незрелые, очень полиморфные бласты. Часто сильно базофильная цитоплазма бластов образует псевдоподии. Рутинная цитохимия не показательна. Часто выявляют миелофиброз.
В табл. приведены основные классификации острых лейкозов.
Таблица Классификации острых лейкозов
Таблица Классификации острых лейкозов
| А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант (2000) | ВОЗ (1999) | ФАБ |
| Острые миелоидные лейкозы | ||
| Острый миеломонобласт-ный лейкоз, вариант с t(8;21) (q22;q22) и вариант с перестройками 11q23 | ОМЛ с t(8;21) (q22;q22) ОМЛ с перестройками 11q23 ОМЛ: с мультилинейной дисплазией; с предшествующим миелодис-пластическим синдромом; без предшествующего миелодис-пластического синдрома ОМЛ с минимальной дифференцировкой ОМЛ без признаков вызревания | М1 М2 М2Baso |
| Острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q11-12) и вариантами Острый миеломонобластный | ОМЛ с признаками вызревания ОМЛ с базофилией Промиелоцитарный лейкоз (ОМЛ) с t(15;17)(q22;q11-12) и вариантами Острый миеломонобластный лейкоз | М3 М4 |
| лейкоз вариант с inv(16)(p13;q22) или t(16;16)p13;q22) и с патологической костномозговойэозинофилией; вариант с перестройками 11q23 | ОМЛ с inv(16)(p13;q22) или t(16;16)p13;q22) и с патологической костномозговой эозинофилией ОМЛ с перестройками 11q23 | М4Ео |
| Острый монобластный лейкоз, вариант с перестройками 11q23 | Острый моноцитарный лейкоз ОМЛ с перестройками 11q23 | М5а (не диффе- рен- циро- ванный М5Ь, диф- ферен- циро- ванный |
| Острый эритромиелоз Острый эритромегакариобласт-ный лейкоз | Острый эритроидный лейкоз | М6 |
| Острый монобластный лейкоз | - | - |
| новорождённых Острый мегакариобластный лейкоз | Острый мегакариоцитарный лейкоз | М7 |
| Острый мегакариобластный лейкоз с миелофиброзом | Острый мегакариоцитарный лейкоз | М7 |
Продолжение табл.
Продолжение табл.
| Острый миелобластный лейкоз | Острый панмиелоз с миелофибро- | - |
| с миелофиброзом | зом | |
| Острый малопроцентный | Миелодиспластические синдромы | |
| лейкоз, | ||
| вариант с 5q- | рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами без кольцевых сидеробластов рефрактерная цитопения (миело-диспластический синдром) с мультилинейной дисплазией рефрактерная анемия (миелодис-пластический синдром) с избытком бластов синдром 5q- миелодиспластические синдромы неквалифицируемые | |
| Вторичные миелобластные | Вторичные ОМЛ и миелодиспласти- | М1, |
| лейкозы | ческий синдром, развившиеся после | М2, |
| химиотерапии | М3, М4, М5, М6, М7 | |
| Острый макрофагальный | - | - |
| лейкоз | ||
| Острые лимфобластные лейкозы | ||
| Острый В-лимфобластный | В-лимфобластный лейкоз/лимфо- | L1 |
| лейкоз взрослых, цитогенети- | ма из предшественниц В-клеток, | L2 |
| ческие варианты с: | варианты с: | |
| t(9;22)(q34;11) | t(9;22)(q34;11) | |
| t(1;19)(q23;p13) | t(1;19)(q23;p13) | |
| t(12;21)(p12;q22) | t(12;21)(p12;q22) | |
| и с перестройками 11q23 | и с перестройками 11q23 | |
| иммунофенотипические | ||
| варианты: ранний пре-В | ||
| (по-В), пре-В, В | ||
| Острый В-лимфобластный | - | - |
| лейкоз детей, цитогенетичес- | ||
| кие варианты с: | ||
| t(9;22)(q34;11) | ||
| t(1;19)(q23;p13) | ||
| t(12;21)(p12;q22) | ||
| и с перестройками 11q23 | ||
| иммунофенотипические | ||
| варианты: ранний пре-В | ||
| (по-В), пре-В, В | ||
| Острый плазмобластный | - | - |
| лейкоз |
| Острый Т-лимфобластный | Т-лимфобластный лейкоз/лимфома | - |
| лейкоз взрослых | из клеток-предшественниц | |
| Острый Т-лимфобластный | Т-лимфобластный лейкоз/лимфома | - |
| лейкоз детей | из клеток-предшественниц | |
| Острый Т-лимфобластный | - | - |
| лейкоз с апластическим син- | ||
| дромом | ||
| Острые бифенотипические лейкозы | М0 | |
| Острые недифференцируемые лейкозы | М0 |
Лечение острых лейкозов
Для индукции клинико-гематологической ремиссии применяют 2—3 курса выбранной схемы полихимиотерапии.
При острых лейкозах с неблагоприятными прогностическими признаками (наличие анемии, тромбоцитопении, неадекватная профилактика нейролейкоза) назначают самые интенсивные программы лечения — 7 + 3, РОАП и др. (см. таблицу). При опасности развития лейкостазов и при наличии их необходимо до химиотерапии произвести 2—3 операции бластафереза. У больных острым лимфобластным и недифференцируемым лейкозами, у которых отсутствуют неблагоприятные прогностические признаки, используют схемы ЦВАМП, ЦОАП и др., для усиления их эффективности возможно включение в эти схемы противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда. При значительных опухолевых разрастаниях разовая доза циклофосфана в этих и других схемах может быть увеличена до 800—1000 мг (в частности, при внутриплевральном введении).
Оценка результатов лечения острых лейкозов основывается на комплексе клинических и морфологических данных (см. таблицу). Полихимиотерапия ОЛЛ и недифференцируемого острого лейкоза обеспечивает индукцию полной клинико-гематологической ремиссии у 75—80% взрослых больных.
Лечение острых нелимфобластных лейкозов следует начинать со схем, включающих антрациклиновые антибиотики и цитарабин («7 + 3», РОАП и др.), обеспечивающих индукцию ремиссии примерно в 40—50% случаев. Одна из лучших программ цитостатического лечения острого промиелоцитарного лейкоза, включающая тиогуанин, рубомицин, алексан и преднизолон (ТРАП), способствует развитию полной ремиссии в среднем в 72%.
В программы полихимиотерапии острых лейкозов вместо рубомицина и других противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков может быть включен более эффективный препарат акларубицин в адекватных лечебных дозах, он нередко способствует преодолению резистентности к применяемой терапии и отличается меньшей частотой развития побочных явлений. В схемы полихимиотерапии, используемые при монобластном и миелобластном острых лейкозах, может быть включен спиробромин (по химической структуре сходен с проспидином) по 300 мг/м2внутривенно или внутримышечно ежедневно в течение всего курса.
При появлении признаков резистентности к проводимой терапии следует сменить схему лечения или назначить цитарабин. Он назначается по 10 мг/м2 подкожно в течение 3—4 нед или по 3 г/м2 внутривенно капельно в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 4—6 дней.
В последние годы появились данные о возможности патогенетического подхода к терапии острых нелимфобластных лейкозов с использованием препаратов ретиноевой кислоты. Они, не являясь цитостатиками, обеспечивают индукцию гранулоцитарной дифференцировки клеток без развития гипоплазии кроветворения, купирование ДВС-синдрома, обладают иммуномодулирующим эффектом и проявляют А-витаминную недостаточность. Применение их оказалось особенно эффективным при остром промиелоцитарном лейкозе даже в случаях резистентности к цитостатической терапии, сопровождающихся депрессией гемопоэза, инфекционными осложнениями. Препараты ретиноевой кислоты назначают внутрь по 45—100 мг/м2 ежедневно, в течение 2 нед. Для более достоверной оценки результатов лечения острых лейкозов через 1,5—2 мес. после развития ремиссии, подтвержденной лабораторными данными, необходимо исследовать биоптат костного мозга и при наличии крупноочаговых разрастаний бластных клеток применить активную цитостатическую терапию.
У пациентов пожилого возраста при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, диабета, туберкулеза и др. может быть использована химиотерапия.
При малопроцентном остром лейкозе интенсивное цитостатическое лечение применять не следует; целесообразно назначить малые дозы цитарабина (по 10 мг/м2, подкожно через 12 ч в течение 21 дня, повторные курсы с интервалом 3—4 нед). При исходной лейкопении активность цитостатической терапии определяется клеточностью костного мозга.
При снижении количества миелокариоцитов следует уменьшить дозы препаратов.
Для консолидации достигнутой клинико-гематологической ремиссии проводят еще 2—3 курса лечения с промежутками в 10—14 дней, используя при этом курс полихимиотерапии, обеспечивающий индукцию ремиссии или другие схемы интенсивного лечения.
В первые два года назначают курсы противорецидивной терапии (при ОЛЛ, остром недифференцируемом лейкозе через каждые 1,5 мес., при нелимфобластных острых лейкозах — ежемесячно). В последующие три года непрерывной ремиссии интервалы между курсами полихимиотерапии увеличивают до 3 мес.
При развившейся резистентности к цитостатической терапии некоторые гематологи используют высокие дозы цитозара — по 3 г/м2 каждые 12 ч внутривенно капельно, всего 8—12 введений. Существует также мнение о целесообразности проведения такого лечения через каждые 6 мес. клинико-гематологической ремиссии наряду с применяемой противорецидивной терапией.
При ОЛЛ часто применяют поддерживающую терапию 6-меркаптопурином в промежутках между курсами противорецидивного лечения. Пятилетнее безрецидивное течение острых лейкозов, позволяющее говорить о выздоровлении, является показанием для прекращения цитостатической терапии. Практически все противолейкозные средства не проникают через пематоэнцефалический барьер, что предопределяет возможность развития нейролейкоза — симптомокомплекса лейкозного поражения анатомических образований головного и спинного мозга. Особенности течения его определяются локализацией и распространенностью лейкозной инфильтрации. В виде лейкозного менингоэнцефалита нейролейкоз развивается как в периоде ремиссии, так и в острой фазе заболевания. В этих случаях эндолюмбально вводят метотрексат в дозе 12,5 мг/м2 с интервалом 3—4 дня или применяют его в указанной дозе в сочетании с 25 мг/м цитарабина. Препараты вводят до исчезновения неврологических симптомоа и санации ликвора (обычно 5—7 введений).
Лечение нейролейкоза проводится одновременно с общей противолейкозной терапией. Эндолюмбальное введение указанных выше цитостатических средств показано при каждом курсе реиндукции. Целесообразно применять последующее облучение головы в суммарной дозе 24 Гр по стандартной методике.
Начало профилактики нейролейкоза должно быть ранним (в периоде индукции ремиссии), но с учетом клинико-гематологического статуса больного (выраженности интоксикации, тромбоцитопении, геморрагического синдрома). Профилактика заключается в 5-кратном интратекальном введении метотрексата (или в сочетании с цитарабином) с интервалом 3—4 дня в зависимости от переносимости.
В последующем при повышенном риске развития нейролейкоза профилактика его осуществляется двумя методами: либо облучением головы в суммарной дозе 24 Гр после консолидации ремиссии, либо ежеквартальное эндолюмбальное введение указанных выше цитостатических препаратов в течение 3-летнего периода ремиссии.
Наступление фазы временной гипоплазии кроветворения является обязательным условием становления ремиссии. Нормализация гемограммы не всегда сочетается с нормализацией миелограммы. При сохранении в костном мозге более 5% бластных клеток и более 30—40% лимфоцитов продолжают активную цитостатическую терапию, несмотря на наличие лейкопении. Тромбоцитопения вследствие бластной инфильтрации костного мозга не может служить противопоказанием для активной цитостатической терапии. При геморрагическом синдроме и для его профилактики применяют переливания тромбоцитной массы, криопреципитата. При развитии ДВС-синдрома, чаще встречающегося при остром промиелоцитарном лейкозе, применяют ингибиторы фибринолиза (трасилол, контрикал и др.), свежезамороженную донорскую плазму, гепарин в малых дозах подкожно, антиагреганты (трентал, курантил и др.).
Преждевременное прекращение цитостатической терапии при остающейся бластной инфильтрации костного мозга нарушает процесс становления ремиссии и вызывает развитие резистентности к применяемому лечению.
При высоком исходном количестве лейкоцитов и выраженной бла-стемии активную полихимиотерапию сочетают с использованием аллопуринола (милурит) в дозе 150 мг/сут для профилактики гиперурикемического синдрома.
При острых лейкозах ряд факторов (массивный распад клеток в условиях интенсивной химиотерапии с образованием кристаллов мочевой кислоты, нефротоксичность лекарственных препаратов, ДВС-синдром, гемолиз, водно-электролитные нарушения) может способствовать возникновению острой почечной недостаточности, о чем свидетельствует снижение диуреза (менее 500 мл/(г • сут). В этих случаях следует применять повторный плазмаферез (1500—2000 мл и более) с замещением потери адекватным объемом альбумина, свежезамороженной донорской плазмы, реополиглюкина. Дальнейшее прогрессирование нарушений функции почек, сопровождающееся анурией, гиперкалиемией и гипергидратацией, требует проведения гемодиализа или гемофильтрации.
Принципиально новым подходом к лечению острых лейкозов является трансплантация костного мозга (ТКМ). При аллогенной ТКМ донорским костным мозгом полностью заменяются пораженные клетки реципиента. Для трансплантации аутологичного костного мозга он заготавливается в период полной клинико-гематологической ремиссии больного.
Для обеспечения приживления донорского и аутологичного костного мозга до осуществления миелотрансплантации применяются специальные программы иммунодепрессивной подготовки, которые одновременно обеспечивают также максимальную эрадикацию остаточной лейкозной популяции. В качестве предтрансплантационной подготовки наиболее часто используется сочетание химиопрепаратов (циклофосфан + бисульфан) или химиопрепаратов с тотальным облучением тела. При этом суммарная доза циклофосфана составляет 120 мг/кг, а бисульфана — 16 мг/кг, тотального фракционированного облучения тела — 12 Гр за 6 сеансов.
Донором костного мозга обычно является родственник больного, идентичный с ним по антигенам HLA А, В, С, DR и ареактивный в смешанной культуре лимфоцитов. Совместимость по АВО и резус-фактору не является обязательной, но при этом перед трансплантацией АВО-несовместимого костного мозга больному осуществляют повторные плазмообмены, а из костномозговой взвеси тщательно удаляют эритроциты.
Оптимальным сроком ТКМ при острых нелимфобластных лейкозах является период 1-й полной клинико-гематологической ремиссии, при лимфобластном варианте — также во 2-й и последующие ремиссии.
Приживление миелотрансплантата при аллогенной ТКМ возможно уже через 2 нед после пересадки. Контроль за приживлением осуществляется по эритроцитарной метке, половому хроматину, изоэнзимам, кариологическим признакам. В этот период в периферической крови реципиента начинает возрастать количество лейкоцитов, несколько позже — тромбоцитов.
Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) возникает в 30% случаев всех аллогенных ТКМ, а смертность при острой РТПХ достигает 50%. Клинически РТПХ проявляется в виде поражений кожи, печени, кишечника. Меньшую угрозу для жизни представляет хроническая РТПХ, возникающая в более поздние сроки.
Для профилактики РТПХ используют метотрексат, циклоспорин А или сочетание этих препаратов. Для лечения РТПХ применяют высокие дозы стероидных гормонов, циклоспорин, антилимфоцитарный глобулин.
Дата добавления: 2015-07-10; просмотров: 120 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая страница | | | следующая страница ==> |
| Диагноз и дифференциальный диагноз острых лейкозов | | | САМОРАЗВИТИЕ |