Контрольные ситуационные задачи 41

8. Литература 42

1. Тема. Иммунотерапия

2. Цель занятия. Ознакомить студентов с принципами назначения и подбором иммунопрепаратов, с рабочей классификацией иммуномодуляторов, применяемой в России. Применение иммуномодуляторов в практической клинической деятельности врача любой специальности, является насущной проблемой клинической медицины. В настоящее время в России используются более 400 лекарственных препаратов, обладающих иммунотропной активностью. Умение выбрать иммунопрепарат, учитывая клиническую картину заболевания, стадию воспалительного процесса, результаты иммунного обследования является залогом успеха в лечение иммуноопосредованных заболеваний.

3. Вопросы для повторения.

1. Какие патологические состояния могут быть основанием для проведения иммунокоррекции?

2. Какой вид обследования необходимо провести перед назначением иммунного препарата?

3. Что изучает предмет клиническая иммунология?

4. Какие методы иммунного обследования клеточного звена иммунитета Вы знаете?

5. Какие методы иммунного обследования гуморального звена иммунитета Вы знаете?

6. Какие методы иммунного обследования фагоцитарного звена иммунитета Вы знаете?

7. Что входит в понятие «Общий иммунный статус»?

8. Какие Вы знаете общие принципы назначения иммуномодуляторов?

9. Что является основанием для проведения иммунотерапии?

10. Что является «точкой приложения» в работе иммунного препарата?

4. Вопросы для самоконтроля по теме занятия.

1. Что является показанием к назначению иммуномодуляторов?

2. Что вы знаете о классификации иммуномодуляторов?

3. Что Вы знаете о тимомиметиках?

4. Что Вы знаете о препаратах костномозгового происхождения?

5. Что Вы знаете о препаратах бактериального происхождения?

6. Показания к назначения внутривенных иммуноглобулинов?

7. Опишите группы препаратов интерферонов и цитокинов?

8. Что Вы знаете об иммунокорректорах?

9. Принципы проведения иммунодепрессивной терапии?

5. Ориентировочная основа действия врача по диагностики иммунодефицитного состояния и назначению иммунотропной терапии.

5.1. Иммунотропная терапия - это активное воздействие на иммунную систему с целью нормализации ее функционального состояния. Подобное воздействие бывает необходимо в случаях нарушений иммунного статуса, врожденных или приобретенных. Р.М. Хаитов и Б.В. Пинегин (1997) выделяют три основные группы нарушений иммунной системы, которые, несомненно, требуют применения иммунотропной терапии: иммунодефициты, аутоиммунные заболевания и аллергопатология. Понятие иммунотропная терапия включает в себя ряд терминов и понятий, значение которых требует уточнения:

иммунотерапия – чаще всего используется для обозначения применения с целью коррекции иммунитета препаратов, полученных путем экстрагирования из элементов иммунной системы или синтетических аналогов продуктов деятельности иммунной системы (иммуноглобулинов, интерлейкинов, интерферонов и т.д.). В ряде случаев этот же термин используют в качестве синонима “иммунотропной терапии”, что, на наш взгляд, не совсем корректно;

иммуномодуляция - воздействие на иммунную систему, приводящее к снижению гиперактивных и/или стимуляции угнетенных компонентов иммунной системы. К данным воздействиям относятся:

- иммуностимуляция – избирательная или неспецифическая (системная) стимуляция угнетенных компонентов иммунной системы (тимомиметики, адъюванты и т.д.);

- иммуносупрессия - подавление избыточной гиперактивности компонентов иммунной системы, чаще всего системное;

- иммунокоррекция - приемы воздействия на иммунную систему, приводящие к ликвидации ее дефектов и восстановлению нормального функционирования;

иммунопрофилактика - введение препаратов, чаще всего вакцин, для развития иммунитета и невосприимчивости к возбудителям инфекций;

иммунореабилитация - комплекс иммунотропных воздействий, направленных на восстановление до нормальных величин изменений иммунной системы больного, даже в тех случаях, когда зафиксировано клиническое выздоровление пациента. Р.И. Сепиашвили (1990-1999), разработавший данное направление клинической иммунологии, рассматривает иммунореабилитацию, как комплекс мероприятий, направленных на восстановление иммунной реактивности больного, включая как медикаментозные, так и немедикаментозные воздействия (физиотерапия, климато - и курортотерапия, режим и быт пациента и т.д.)

Таким образом, иммунотропная терапия с ее конечной целью в виде иммунореабилитации включает значительный арсенал способов и приемов воздействия: применение фармакологических препаратов (естественного происхождения и синтетических), фитопрепаратов, физиотерапии, рефлексотерапии, экстракорпоральной иммунокоррекции и т.д. Кроме того, в последние годы появляется все больше сообщений об иммуномодулирующем влиянии ряда традиционных препаратов (прямому или косвенному): глюкокортикостероидов (ГКС), нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВ), эубиотиков, антибиотиков, ферментов и их композиций, аминокислот, микроэлементов, гормонов, антигистаминных препаратов и др.

В настоящее время нет общепринятой классификации иммунотропных препаратов. Наиболее полной, на наш взгляд, является предложенная Д.К. Новиковым классификация видов иммунотропной терапии (1998). Представляет несомненный интерес и список иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС), составленный Б.В. Пинегиным и Р.М. Хаитовым (1999). Как видно из ряда обзоров (4,5,6,17,19,22), число препаратов, только официально приведенных в различных государственных документах весьма велико и перед практикующим врачом неизбежно встает основной вопрос: как определить показания и противопоказания к их применению. Несомненно, основанием к применению ИТЛС является тщательное изучение анамнеза, клинического состояния больного и результатов клинико-лабораторного обследования, с обязательным включением исследования иммунного статуса. Это позволяет, как совершенно справедливо отмечают Р.М. Хаитов и Б.В. Пинегин (1997), выделить три группы больных:

- первая группа- пациенты, имеющие клинические признаки нарушения иммунитета и одновременно изменения иммунологических лабораторных показателей;

- вторая группа- пациенты имеющие клинические признаки иммунопатологии, но при отсутствии изменений лабораторных иммунологических показателей, выявляемых лабораторными тестами (как правило тестами первого уровня);

- третья группа - лица, которые имеют только лабораторно-выявляемые отклонения показателей иммунного статуса без клинических признаков нарушения иммунной системы.

Вполне очевидно, что в первом случае показано проведение иммунокоррекции в сочетании со всеми необходимыми в каждом конкретном клиническом случае терапевтическими приемами. Выбор же препаратов, как правило, значительных проблем у клинических иммунологов не вызывает.

Вторая и третья ситуации намного сложнее, хотя более углубленное обследование и клинический опыт позволяют правильно выбрать тактику ведения больного. Если же в третьей группе лиц так и не появляется видимых причин для изменения иммунологических показаний, то наиболее разумно некоторое наблюдение за состоянием иммунитета: так, если имеет место вариант индивидуальной нормы, то и через месяц у больного будут выявляться те же изменения, если же имела место реакция иммунной системы на сильный раздражитель (стресс, переохлаждение, контакт с инфекцией и т.д.), то через месяц будет выявлена динамика показателей.

Необходимо подчеркнуть, что наряду с квалифицированным клиническим обследованием больного необходимо применять и современные приемы лабораторного обследования состояния иммунитета. Не останавливаясь детально на перечне необходимых исследований, рекомендуем ознакомиться с главой руководства “Клиническая иммунология” под редакцией Е.И.Соколова (6), а так же рекомендациями Института иммунологии МЗ России, опубликованными в журнале “Практический врач” в 1997 году (22), «Иммунология» учебник для ВУЗов 2006 года (4).

5.2. Показания к проведению иммунотропной терапии складываются из анализа клинических и лабораторных приемов. На основании жалоб и клинической симптоматики грамотный врач может и должен уметь заподозрить наличие патологических проявлений нарушений иммунной системы. Так, частые бактериальные или вирусные инфекции, атипичное течение этих инфекций, торпидность к проводимой терапии, наличие “оппортунистических” инфекций и их локализация могут свидетельствовать о повреждениях фагоцитоза, системы секреторного IgA, дефектах синтеза IgG1 или IgG2, системы комплемента или нарушениях в субпопуляциях Т-лимфоцитов. Задачей лабораторной иммунодиагностики является объективное выявление трех основных групп нарушений иммунной системы:

- ИММУНОДЕФИЦИТЫ - врожденные, включая, так называемые, минорные иммунодефициты отдельных компонентов иммунной системы (например, врожденный дефект С1q-ингибитора, приводящий к наследственному ангионевротическому отеку) и, чаще всего, приобретенные;

- нарушения в распознавании антигена, как на уровне его презентации, так и собственно распознавания с развитием АУТОИММУННЫХ заболеваний;

- гиперпродукция реагиновых антител класса IgE и/или IgG4, образование цитотоксических антител и иммунных комплексов классов IgM и IgG, а так же формирование цитотоксических лимфоцитов при развитии АЛЛЕРГОПАТОЛОГИИ.

После определения показаний к использованию иммунотропных лекарственных средств (табл.1) по определению М.Д. Машковского необходимо выбрать тактику иммунотропной терапии.

Таблица №1

Иммунотропные препараты

№/№	Группа	Подгруппа
1.	Вакцины	Микробные
ДНК-вакцины
2.	Препараты крови	Специфические антисыворотки
Препараты иммуноглобулинов
3.	Иммуномодулирующие препараты	Иммуностимуляторы
Иммунодепрессанты
Иммунокорректоры
4.	Лечебные аллергены	Аллергоиды
Аллерговакцины
Аллерготропины

Хорошо известны весьма существенные осложнения и противопоказания для применения иммуностимуляторов и, особенно, иммунодепрессантов и их побочные эффекты: развитие глубоких дефектов иммунитета, ослабление антибактериального и противовирусного иммунитета; “перестимуляция” иммунных реакций с последующим резким угнетением и развитием иммунодефицита - так называемый “эффект маятника”, провоспалительные эффекты и т.д.(5,6,14,20,22).

5.3. Виды иммунотерапии.

Существует несколько направлений воздействия на иммунную систему (Хаитов Р.М., 2006):

- заместительная терапия,

- иммуностимулирующая терапии,

- иммунокоррегирующая терапия,

- иммунодепрессивная терапия,

- иммунизация (вакцинация и специфическая иммунотерапия),

- системная адаптация к условиям окружающей среды – в виде закаливания, дозированных физических нагрузок, правильное питание, восстановление микробных ассоциаций при дисбактериозе, энзимотерапия и т.д.

5.3.1. Терапия заместительная заключается в парентеральном введении в организм тех компонентов иммунной системы, которых у данного пациента не хватает по причинам исходного генетического дефекта или вследствие иных причин (кровопотеря, потеря белка и.т.д.) По деонтологическим и юридическим причинам решение об использовании заместительной терапии должно подчиняться по меньшей мере трем принципам:

- заместительную терапия назначают преимущественно по жизненным показаниям;

- применение и выбор заместительной терапии должно быть обосновано адекватной лабораторной диагностикой тщательно задокументировано в истории и соответствующей документации лечебного учреждения (стационара);

- поскольку большинство из этих препаратов являются продуктами доноров или животных, пациенту необходимо сообщить о риске заражения ретровирусными инфекциями.

Внутривенные иммуноглобулины.

Иммуноглобулины - это молекулы белка, которые по своему физиологическому действию являются антителами. Молекула иммуноглобулина человека различаются по 5 классам: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. В современных препаратах иммуноглобулинов имеется широкий пул антител от 1000 до 25000 здоровых доноров. Большинство препаратов проходит многократную очистку против вирусов и бактерий. Общими правилами введения препаратов является максимально медленная скорость введения в виде капельницы, дозировки от 100 до 1000 мг/кг в неделю, как правило с недельным интервалом. Противопоказаны внутривенные иммуноглобулины при врожденном селективном иммунодефиците по IgA (поскольку выработка иммуноглобулинов других изотипов у пациента сохранена, высока вероятность образования у реципиента антиизотипических aнти–IgA–АТ и обусловленные этим трансфузионные осложнения).

Побочное действие заключается в повышении температуры тела, тошноте, рвоте, артралгиях, боли в спине и в области таза, кожный зуд, в редких случаях анафилактических шок. В связи с этим процедура внутривенного введения иммуноглобулинов должна проводиться только в стационаре и при наличии в этом же помещении средств реанимации (адреналин, ГКС, антигистаминые препараты и т.д.).

Препараты с преобладанием IgM (пентаглобин) применяются для лечения тяжелых бактериальных и вирусных инфекций (в том числе сепсиса) одновременно с антибиотиками, а также в качестве заместительной терапии в том числе и у детей раннего возраста (новорожденных).

Препараты с преобладанием IgG (октагам, цитотект, интраглобулин, сандоглобулин и т.д.) применяют для профилактики и лечения бактериальных и вирусных инфекций, гипо- и агаммаглобулинемии, сепсисе, у онкологических больных на фоне терапии цитостатиками, аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунных цитопениях, СКВ и т.д).

КИП – комплексный иммуноглобулиновый препарат, разработанный в МНИИ им. Г.Н.Габричевского, представляет собой лиофильно высушенные иммуноглобулины человека трех основных классов IgG, IgA, IgM, что обеспечивает иммуномодуляцию собственной иммунной системы и заместительную терапию кишечных инфекций. Назначается для профилактики инфекционных заболеваний у лиц и ВИН, в том числе у новорожденных, недоношенных детей, находящихся на искусственном вскармливании, а также престарелых пациентов, в комплексной терапии дисбактериозов кишечника КИП принимаю per os после разведения сухого препарата в кипяченой воде. Имеется также лекарственная форма в виде ректальных свечей КИП и в виде ректальных свечей КИП с интерфероном (КИП-ферон).

Мабтера (ритуксимаб) представляет собой химерические моноклональные антитела мыши/ человека, которые специфически связываются с трансмембранным CD20. Этот антиген расположен на пре- В лимфоцитах и зрелых В клетках и экспрессируется в 95% В –клеточных неходжкинских лимфом, вызывая лизис дефектных клеток. Применяется в/в для лечения рецидивирующих и устойчивых к химиотерапии В - клеточных CD20-положительных неходжкинских лимфом.

5.3.2. Иммуностимулирующая терапия

Препараты, обладающие иммуностимулирующим действием, являются представителями группы иммуномодуляторов (табл.1). По происхождению их можно разделить на несколько групп, представленных в таблице 2.

Таблица № 2

Классификация иммуномодуляторов по происхождению (иммуностимуляторы, иммунокорректоры)*

(Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2003)

Группа	Подгруппа	Название	Состав
Микробные	Естественные	Рибомунил	Рибосомы бактерий
Бронхо-мунал	Лизаты бактерий
Имудон	Лизаты бактерий
ИРС-19	Лизаты бактерий
Полусинтетические	Ликопид	Глюкозаминилмурамил дипептид
Тимические	Естественные	Тактивин	Пептиды из тимуса крупного рогатого скота
Тималин	Пептиды из тимуса крупного рогатого скота
Тимостимулин	Экстракт из тимуса крупного рогатого скота
Синтетические	Тимоген	Глютимил-триптофан
Имунофан	Арг-асп-лиз-вал-тир-арг
Бестим**	v-глютамин-триптофан
Костномозговые	Естественные	Миелопид	Комплекс из 5 пептидов
Синтетические	Серамил*	Лей-вал-цис-тир-про-гли
Цитокины	Естественные	Лейкинферон	Комплекс естественных цитокинов
Суперлимф
Рекомбинантные	Ронколейкин	Интерлейкин-2
Беталейкин	Интерлейкин-1ß
Лейкомакс	Колониестимулирующий фактор
Нейпоген
Нуклеиновые кислоты	Естественные	Натрия нуклеинат	Смесь нуклеиновых кислот из дрожжей
Деринат	ДНК из молок осетровых рыб
Синтетические	Полудан	Комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот
Растительные	-	Иммунал	Сок эхинацеи пурпурной
Химически чистые	Низко молекулярные	Левамизол	Фенилимидотиазол
Диуцифон	Диаминодифенилсульфон с метилурацилом
Галавит***	Производное фталгидрозида
Гепон	Олигопептид из 14 аминокислот
Глутоксим	Бис-(v-L-глютамил)-L-цистеин-бис-глицин динатриевая соль
Аллоферон	Олигопептид из 13 аминокислот
Высоко молекулярные	Полиоксидоний***	Производное полиэтиленпиперазина

* - иммунодепрессанты будут рассмотрены отдельно,

** - препараты, прошедшие 2-ю фазу клинических испытаний,

*** - иммунокорректоры

Иммуностимуляторы также возможно классифицировать по точке приложения:

● тимомиметики, то есть производные гормонов тимуса и их аналоги, преимущественно влияющие на Т лимфоциты - Тактивин, Тимоген, Велозен и т.д. В настоящее время применяется три поколения тимомиметиков:

- 1 поколение (комплексные экстракты): Тимозин, Тималин, Тактивин, Тимоптин, Тимусамин,

- 2 поколение (синтетические пептиды): Тимопентин, Тимулин, Тимоген,

- 3 поколение (синтетические модифицированные аналоги): Имунофан, Бестим, Неоген.

● стимуляторы антителогенеза – Миелопид (кроме антителогенгеза действе этого препарата распостраняется на все звенья иммунитета), Бронхо-мунал, Имудон, Рибомунил, ИРС-19,.

● стимуляторы фагоцитоза – Левамизол (Декарис), Метилурацил, Нуклеинат натрия, Деринат, Серамил, Иммунал.

● стимуляторы (индукторы) эндогенных интерферонов – Арбидол, Амиксин, Циклоферон, Анаферон и т. д.

● стимуляторы макрофагов - Ликопид, Глутоксим и т.д.

Все препараты стимулирующие иммунологичекие функции обладают общими побочными эффектами: возможная перестимуляция иммунитета с проявлениями аутоагрессии, усиление аллергических реакций, увеличение лимфатических узлов, у онкологических больных – возможна стимуляция роста опухоли и/или интенсивность метастазирования, провоспалительные реакции.

Гуморальная составляющая межклеточных взаимодействий в иммунной системе опосредуется продуктами взаимодействующих клеток – цитокинами. Цитокины подразделяются на несколько групп: интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы. В настоящее время цитокины широко используются в медицинской практике (табл.2).

Интерлейкины

Интерлейкин 1 (ИЛ1) рекомбинантный – Беталейкин представляет собой первый в мире препарат, разработанный в нашей стране в ГНЦ ГосНИИ ОЧБ профессором Кетлинским С.А. с соавторами. Беталейкин высокоэффективный генно-инженерный лекарственный препарат, полученный на основе ИЛ 1β:

- стимулирует лейкопоэз при токсической лейкопении, обусловленной цитостатиками и/или действием лучевой терапии;

- обладает радиозащитными свойствами;

- стимулирует миелопоэз;

- обладает иммуностимулирующими свойствами.

Беталейкин применяется внутривенно капельно в дозе 15-20 нг/кг массы тела пациента. Лечение препаратом проводится в виде курса по 5 ежедневных капельных внутривенных инфузий на 500 мл физиологического раствора. Продолжительность инфузий варьирует от 60 до 180 минут.

Побочные действия препарата заключаются в ознобе, головной боли, повышении температуры тела в большинстве случаев эти явления продолжаются не более 2-3 часов и проходят самостоятельно и не являются противопоказанием для применения препарата. Встречается индивидуальная непереносимость.

Интерлейкин -2 (ИЛ2) – в виде рекомбинантного препарата – Ронколейкин. Активная субстанция препарата – рекомбинантный дрожжевой ИЛ человека. Он способен восполнять дефицит ИЛ и восполнять его эффекты:

-активацию пролиферации Т лимфоцитов;

-стимуляцию дифференцировки цитотоксических лимфоцитов;

-стимуляцию клональной пролиферации В лимфоцитов;

-увеличение синтеза всех классов иммуноглобулинов;

-увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов;

-уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т лимфоцитов хелперов.

Ронколейкин может успешно применяться во всех случаях вторичной иммунологической недостаточности в виде монотерапии. Препарат применяется в виде внутривенных и эндолимфотических вливаний, подкожно, внутриплеврально, перорально и в виде инстилляций. Парентерально вводят от 250 000 до 2000 000 МЕ в 400 мл изотонического раствора с добавлением 4-8 мл 10% раствора альбумина для инъекций. У детей в дозах 100 000-500 000МЕ.

Нейпоген. Действующее веществом препарата является филграмостин- высокоочищенный рекомбинантный человеческий колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Г-КСФ представляет собой гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Нейпоген применяется для сокращения продолжительности

и выраженности нейтропении у больных, получающих химиотерапию цитостатическими и иммунодепрессантными препаратами по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также сокращения продолжительности нейтропении и ее клинических последствий у больных, получающих базисную терапию с последующей пересадкой костного мозга.

Первую дозу препарата следует вводить не ранее, чем через 24 часа после цитостатической терапии. Дозировки зависят от показаний применения препарата. Так, при сочетании с химиотерапией у онкологических больных доза в среднем составляет 5мкг/кг в сутки внутривенно или подкожно.

Побочные действия и противопоказания такие же как у других цитокинов.

Интерфероны

Различают интерферон-альфа (ИФ-α), интерферон-бета (ИФ-β) и интерферон – гамма (ИФ-γ). При этом, ИФ-α и ИФ-β в виде лекарственных препаратов (табл. 3) оказывают противовирусное, иммуностимулирующее и антипролиферативное действие. Противовирусное действие основано, главным образом, на повышении резистентности еще не зараженных вирусом клеток к его проникновению в них и размножению - влияя на его репликацию. Иммуномодулирующее действие основано на симуляции макрофагов, CD8 лимфоцитов и натуральных киллеров (NК-клеток) стимулируя их противоопухолевую активность. ИФ-γ обладает преимущественно иммуностимулирующей активностью и известен как иммунный интерферон. Усиливает экспрессию антигенов Главного комплекса гистосовместимости (MHC), активирует макрофаги, естественные киллеры, снижает экспрессию рецепторов субпопуляции В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, уменьшает продукцию IgE, стимулирует рост и дифференцировку В-лимфоцитов.

Таблица № 3

Интерфероны и индукторы интерферонов

Группы	Название	Состав
Интерфероны	Интерферон	Лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека
Реальдирон	Рекомбинантный ИФ-α2b
Интрон	Рекомбинантный ИФ-α2b
Реаферон	Рекомбинантный ИФ-α2
Роферон-А	Рекомбинантный ИФ-α2а
Бетаферон	Рекомбинантный ИФ-β-1b
Виферон	Рекомбинантный ИФ-α2b, витамин Е, витамин С
Индукторы интерферонов	Амиксин	2,7-Бис (этиламино)этоксифлуорена-9-дигидрохлорид
Арбидол	Этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилметилиндол-3 карбоновой кислоты гидрохлорид
Циклоферон	Соль акридонуксусной кислоты и N-метилглюкамина
Неовир	2-(9-оксо, 10-дигидроакридин-10-ил) ацетат натрия
Панавир	биологически активное вещество "GG17" - растительный полисахарид, относящийся к классу гексозных гликозидов
Амиксин	дигидрохлорид 2,7- бис-[2(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она.
Курантил	Дипиридамол
Полифенолы растительного происхождения	Гозалидон, мегасин, кагоцел, саврац, рагосин

Побочные эффекты проявляются в виде гриппоподобного синдрома, иногда выраженной лихорадки, озноба, миалгии, утомляемости, нарушение сна и даже психического состояния (особенно при применении ИФ-α и ИФ-β), а также сонливости, похудании, тошноты, нейтропении и тромбоцитопении, повышении уровня трансаминаз, аллопеция, кожного зуда, полиморфной сыпи на коже. Именно по этой причине чаще всего в общей практике применяются рекомбинантные интерфероны (виферон, витамедин) и индукторы эндогенного интерферона.

5.3.3. Иммунокорректоры

До определенного времени такое подразделение вполне соответствовало имевшимся возможностям клинических иммунологов, но не вполне удовлетворяло потребности практикующих врачей. Однако, сейчас вполне обоснованно, можно выделить и третью группу иммуномодуляторов - иммунокорректоры, то есть такие иммунотропные препараты, которые позволяют добиться нормализации лабораторных и клинических показателей при разнонаправленных исходных нарушениях иммунного статуса, что и встречается в большинстве клинических ситуаций. В дальнейшем мы остановимся лишь на этой группе препаратов (табл. 2). Она невелика и четко доказана разнонаправленность действия на иммунную систему, на наш взгляд, прежде всего у препарата Полиоксидоний. (2,3,8,19)

Полиоксидоний новый высокомолекулярный препарат с широким спектром фармакологической активности, обладающий детоксицирующими и иммуномодулирующими свойствами. Соединение, содержащее высокополярные N-окисные группы, впервые синтезировано д.х.н. профессором А.В. Некрасовым и разработано в качестве иммунотропного препарата в Институте иммунологии МЗ РФ. Полиоксидоний является высокомолекулярной алифатической N-окисью, благодаря чему способен проявлять более высокую физиологическую активность, чем ее низкомолекулярные аналоги (17). Строение Полиоксидония предопределяет его биологические свойства:

а) нейтрализация и вывод из организма токсических соединений (включая металлы и различные токсины), превосходя при этом гемодез, полиглюкин, альбумин и др.;

б) ковалентное связывание с антигенами (в том числе вакцинами), что делает его идеальным пролонгированным носителем (вакцина Гриппол);

в) иммунокорригирующая активность.

Иммунотропное действие Полиоксидония направлено преимущественно на макрофагальное звено, что в значительной мере определяет биологические эффекты препарата в организме пациентов. Поскольку именно макрофаги определяют процесс представления и, следовательно, точность распознавания антигена, то есть решения ключевой задачи иммунной системы: ”свое” или “чужое“. Восстановление этой функции макрофагов с успехом объясняет не только положительные клинические результаты применения Полиоксидония при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях, но и при ряде аутоиммунных, таких как ревматоидный артрит (8) и сосудистые осложнения при диабете (2,19). Воздействие преимущественно именно на функцию макрофагов определяет и его способность к стимуляции репаративных процессов при травмах и операциях, в том числе на печени (3,11). Вполне успешно применяется Полиоксидоний и в лечении аллергических и бронхолегочных заболеваний, генерализованного сепсиса, перитонита и даже панкреонекроза (18). При этом важно отметить, что до настоящего времени не выявлено побочных эффектов препарата и случаев нежелательной перестимуляции или резкого угнетения иммунного статуса, не отмечено и провоспалительных эффектов. Данный препарат, стимулируя сниженные реакции макрофагов, нейтрофилов, Т и В лимфоцитов, не влияет на нормально функционирующие клетки и даже способен снизить активность цитопатогенных иммунокомплексных реакций (2,19), уменьшить воспалительные проявления заболевания. В клиническом отношении чрезвычайно важно, что Полиоксидоний, кроме всего прочего обладает гепато - и ренопротективным действием, что убедительно подтверждается как клиническими, так и экспериментальными данными (11,19). На основе препарата Полиоксидоний были также синтезированы препараты Гриппол и Лонгидаза.

Лонгидаза является конъюгатом Полиоксидония с ферментом Гиалуронидазой, обладающим ферментативной протеолитической активностью пролонгированного действия (Полиоксидоний надежно защищает белковую молекулу фермента от инактивирующих воздействий организма). Также данный препарат обладает иммуномодулирующими, хелатирующими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и применяется в составе комплексной терапии при заболеваниях, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани - пневмофиброз, спаечная болезнь, трубно-перитонеальное бесплодие, ограниченная склеродермия, контрактуры суставов, рубцы и т.д.

Непосредственным влиянием на иммунную систему через макрофагальное звено обладает и препарат Галавит. Галавит разработан под руководством профессора А.П.Хохлова в ММА им. И.М.Сеченова (19,22) и ЗАО ЦСМ «Медикор». Препарат представляет собой натриевую соль аминофталазина и зарегистрирован в 1997 году (15) как противовоспалительный препарат с иммуномодулирующими свойствами, а с 2000 года – как иммуномодулятор с противовоспалительными свойствами. Препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо на 6-8 часов ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-I (12,13,23).

При этом Галавит способен восстановить угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов, а, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно, также восстанавливается антиген-представляющая функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диарейного синдрома, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы. При доклинических испытаниях выявлены его иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства, а также ингибирующее влияние на метастазирование злокачественных опухолей у экспериментальных животных (1). Клиническая апробация препарата наиболее широко проведена при септических состояниях, кишечных инфекциях, урогенитальных инфекциях, гепатитах, роже. Весьма убедительными являются результаты доклинических и клинических испытаний Галавита, в том числе при лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, проведенные в ММА и Центральной клинической больнице, опубликованные в специальном приложении БЭБ и М в 1999 (1).

Весьма важным, на наш взгляд, является выраженное противовоспалительное действие препарата Галавит, что выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета (с частыми провоспалительными осложнениями) и, например, кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, практически необратимо снижающих иммунологические показатели. При этом особенно ценно, что препарат не только не вызывает раздражения желудочно-кишечного тракта, а проявляет свои противоязвенные свойства, иными словами, особенно показан лицам с исходной патологией желудочно-кишечного тракта. Кроме того, весьма перспективными могут оказаться экспериментальные данные по противоопухолевой и антиметастатической активности Галавита в опытах in vivo. Вполне возможно, что эти эффекты опосредованы через стимуляцию NK-клеток и CD8+ цитотоксических лимфоцитов, но в любом случае эти результаты достойны пристального внимания и клинических иммунологов и онкологов и требуют тщательной клинической апробации двойным слепым методом.

Имеющиеся в литературе данные и наш собственный клинический опыт позволяют отнести в эту группу препаратов и Имунофан. Имунофан в отличие от двух предыдущих иммуномодуляторов, является регуляторным гексапептидом-аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тиро-зил-аргинин. Препарат синтезирован в НИИ эпидемиологии МЗ РФ под руководством академика РАМН В.И.Покровского. По данным авторов анализ полученного гексапептида в тесте Аз-РОК показал увеличение его активности в 1000 раз по сравнению с Тактивином (10). Таким образом, синтетический вариант активного фрагмента гормонов тимуса оказывает регулирующее действие на иммунную систему через регуляцию продукции тимулина. Достаточно убедительные результаты доклинических in vitro и in vivo исследований (10) Имунофана и первые результаты его клинических испытаний (3,7,10,11,21) позволяют утверждать, что данный препарат является регуляторным пептидом. Так, его введение пациентам приводит к нормализации количества и функционального состояния CD2+, CD3+, CD4+ и CD8+ лимфоцитов, как при их исходном снижении, так и при гиперактивности (3,7,10). Имунофан нормализует соотношение всех классов иммуноглобулинов и их авидность и, даже, способен снизить содержание в крови IgE у больных атопическим дерматитом (10). Описано также его положительное влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов (3,11,21) и даже улучшение репарации тканей и восстановление кроветворения после операций по поводу кровотечений у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (21), абдоминальных травмах (11). Следует заметить, что Имунофан оказывает выраженное стресспротективное действие как в эксперименте (10), так и в клинической практике, в частности при предоперационной подготовке у больных перед тонзилэктомией (7). При этом намного улучшаются все клинические показатели (сроки и характер заживления, развитие осложнений, рубцов и т.д.) как в раннем послеоперационном периоде, так и при наблюдении за пациентами в течение 1-2,5 лет (7).

Завершая краткий обзор новой группы иммунотропных препаратов - иммуномодуляторов с имунокоррегирующими свойствами, хотелось бы подчеркнуть, что эти соединения действительно весьма привлекательны для клиницистов, поскольку являются:

- химически чистыми соединениями с известной формулой, фармакокинетикой, предсказуемым механизмом действия;

- препаратами прошедшими доклиническое тестирование в соответствии с методическими рекомендациями по «Экспериментальному изучению иммунотропной активности фармакологических препаратов» (25);

- препаратами, созданными отечественными разработчиками в самых высокоавторитетных научно-медицинских учреждениях, производящимися на государственных предприятиях РФ;

- препаратами высокоактивными и безопасными для абсолютного большинства пациентов, нуждающихся в коррекции иммунитета;

- препаратами, оказывающими помимо иммунотропного действия, регулирующее положительное влияние на нервную систему в виде стресс-протекторов.

Появление в арсенале клиницистов препаратов данного ряда иммунотропных лекарственных средств открывает принципиально новые возможности иммунокоррекции и иммунореабилитации широкого круга пациентов.

5.3.4. Иммунодепрессивная терапия

Иммуносупрессоры назначается реципиентам аллогенных трансплантатов, при тяжелых вариантах течения аутоиммунных или аллергических заболеваний. Различают следующие группы иммунодепрессантов:

● глюкокортикостероиды – являются регуляторами экспресииии ряда генов, индукторами апоптоза активированных лимфоцитов, ингибируют метаболиты арахидоновой кислоты (в том числе лейкотриены и простагландины), провоспалительные цитокины, оказывая комплексное противовоспалительное действие.

● антиметаболиты, к которым относятся Азатиоприн (ингибитор ДНК и РНК Т-лимфоцитов и гранулоцитов), Метатрексат (ингибитор только ДНК), Микофенола мофетил (селлсепт)- ингибитор инозинмонофомфатдегидрогеназу, пролиферацию Т- и В-лимфоцтов.

● цитотоксические препараты - алкилирующие соединения, блокирующие синтез ДНК в премитотической фазе (Циклофосфамид, Хлорамбуцил и т.д.).

● производные грибов и микроорганизмов (Циклоспорин А, Такролимус, Рапамицин, Микофенолата мофетил, Бреквинар натрия, Пимекролимус и т.д.)

● антилимфоцитарные антитела (иммуноглобулины) - препараты данной группы применяются при ряде нозологий, включая аутоиммунные заболевания. Действие препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения при аутоиммунных заболеваниях заключается в торможении продукции и нейтрализации идиотипов аутоантител антиидитипическими антителами, воздействии на активность цитототоксических Т лимфоцитов, продукцию и активность цитокинов (18).

Муромонаб-CD3 – моноклональные антитела мыши против CD3, Базиликсимаб – моноклональные антитела мыши/человека против α-цепочки интерлейкина -2 (ИЛ-2 α),

Все эти препараты требуют постоянного контроля за состоянием пациента, его показателями крови и иммунного статуса. Наиболее грозными осложнениями этой группы препаратов являются вторичные иммунодефицитные состояния и усиленное проявление онкогенности вирусов Эпштейна-Барр, развитие саркомы Капоши и т.д.

● Тимодепрессин – селективный иммунодепрессант с преимущественным влиянием на функцию активированных Т лимфоцитов:

• угнетает спонтанную выработку ФНО-α;

• значительно ослабляет накопление Ил-4, и гамма-интерферона;

• достоверно снижает содержание цитотоксических и активированных лимфоцитов (CD69+ и CD8+).

• усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов;

Препарат эффективен при лечении и профилактике рецидивов целого рада заболеваний:

-псориаз, включая прогрессирующие, затяжные и осложненные формы (эритродермия, каплевидный и экссудативный псориаз);

-атопический дерматит; экзема;

-органиченная склеродермия;

-пузырчатка;

-аутоимунный тиреоидит, ревматоидный артрит.

Выпускается тимодепрессин для парентерального и интраназального применения.

Таблица № 4 Современные иммуномодуляторы для клинического применения
Вид терапии	Точка приложения	Название	Способ применения (средние терапевтические дозы)
Заместительная	Восстановливает уровень опсонизирующих и нейтрализующих антител	Пентаглобин	в/в капельно 3-5 мл/кг 3 дня подряд
Октагам	При вторичных иммунодефицитных состояниях: в/в 200-400 мг/кг каждые 3-4 недели (правила введения: первые 15 мин -15 кап/мин, 15 мин - 25 кап/мин, оставшийся обьем - 45 кап/мин)
Связывает рецептор CD20, инициирует лизис В лимфоцитов	Мабтера	в/в капельно 375 мг/м^2поверхности тела № 4, 1 раз в неделю, обязательны: премедикация (НПВС, антигистамины, ГКС), в присутствии онколога или гематолога.
Иммуностимулирующая	Тимомиметики	Тактивин	п/к 0,01%-1 мл на ночь № 10
Тималин	в/м 10 мг 1р/д №10, после 16^00
Тимоптин	п/к 100 мкг 1 раз в 4 дня № 5 - Вилозен (местно) амп 0.01% -1 мл
Тимоген	в/м 100 мкг 1 р/д, №10, после 16^00 интраназально 5 кап в каждый нос.ход 3 р/д № 10
Имунофан	0.005% -1 мл п/к, в/м 1 раз в 3 дня №10-15, после 16^00
Стимуляторы антителогенеза	Миелопид	в/м 3 мг (1-2 ампулы) 1р/д, №5-10
Бронхомунал	Для лечения: 1 капс 1р/д №10-30, для профилактики: 1 капс\день 10 дней каждого месяца (2 месяца)
Рибомунил	1 месяц - 3 т. х1 р/д утром натощак каждый понедельник, вторник, среду, четверг в течение первых трех недель месяца, затем 3 т.х1 р/д в первые 4 дня каждого месяца (2-5 месяцев)
ИРС-19	Для профилактики: - по 2 впрыскивания в кажд. половину носа/сут 14 дней, для лечения: до 5 впрыскиваний/сут до купирования инфекции
Имудон	рассасывать 6-8 табл/сут 10-20 дней
Стимуляторы макрофагов	Ликопид	pеr os 10 мг, 1-2р/д, 10-20 дней (тяжелые формы герпес вирусных инфекций, гнойничковых поражений кожи) под язык 1 мг, 2 т.х2 р/сут 10 дней (легкие формы герпес вирусных инфекций, гнойничковых поражений кожи)
Глутоксим	в/в, в/м, п/к 1% -10-30 мг 1 раз в 3 дня № 10
Стимуляторы фагоцитоза	Деринат	в/м, 1,5%-5 мл, ч/з 3 дня № 5-10, для наружного применения 0,25% -10 мл
Серамил	в/м 0,05 мг 1 раз в день через день №5
Стимуляторы синтеза эндогенного интерферона	Неовир	в/м, 250 мг х1р/д с интервалом 48 часов, № 5-7
Панавир	в/в 0,004%-5мл, №5 с интервалом 24-48 часов, гель (местно)
Иммуномакс	в/м 100-200 ЕД 1р/д №6, в 1,2,3,8,9,10 дни лечения
Амиксин	125 мг, 2т.х1р/д-1 день, через 48 часов-1т.х1р/д, 4 дня (курс 5дн.)
Арбидол	0,1г, 2 т. х 3 р/д, 5 дней
Ридостин	8мг растворить в 2 мл новокаина или воды п/к, в/м 1 амп 1 раз в 3 дня на курс 3 инъекции
Полудан	200мкг (в 2 мл дистил.Aq) 1-2 кап. в каждый глаз 6-8 р/сут ежедневно 10 дней
Анаферон	лечение: 8 т/сут под язык -1 день, 1т, 3р/сут - 6 дней, профилактика: 1т/день до 3 мес
Активирует межклеточ-ные взаимодействия иммунокомпетентных клеток	Виферон	per rect. 500 тыс ME, 1 млн ME по 1 свече х 2 р\сутки 10-20 дней; мазь-местно на очаги поражения 3р/д 5 дней
Стимулятор цитокинов (интерферонов)	Гепон	per os, местно в виде примочек или орошения 2-4 мг 1-2 р/сут 3-5 дней
Иммунокоррегирующая	Нормализация показателей иммунного статуса	Галавит	в/м, реr rect., 100 мг 1 раз в 3 дня, 10-15 дней
Полиоксидоний	в/м, реr os, рer rect, 6мг (12 мг), 1 раз в 3 дня, 10 дней
Иммунодепрессивная	Связывает рецептор Т3 (CD3)	Муромонаб	в/в струйно 5мг/сут, 10 дней
Цитотоксически дейст-вует на Т и В лимфоциты, нарушает синтез гуанози-новых нуклеотидов	Селлсепт	профилактика отторжения: 1,5 г х2р/сут
Тормозит клеточные и гуморальные реакции, за-висящие от Т лимфоцитов	Циклоспорин	3,5-6 мг/кг/сут под контролем концентрации циклоспорина в крови, определяемых ежедневно. В форме капсул, р-ра для приема внутрь и концентрата для инфузий
Селективный иммунодеп-рессант активированных Т лимфоцитов	Тимодепрессин	Парентерально: 0,1% раствор №15 1 раз в день с 2х дневным перерывом после 5 доз Интраназально: 0,1% раствор по 1-2 капле 1-2 раза вдень
Ингибирует синтез провоспалительных цитокинов	Пимекролимус (Элидел)	крем 1% наружно 2 р/сут
Комбинированные	Восстановливает уровень опсонизирующих и нейтрализующих антител, активирует межклеточные взаимодействия иммуно-компетентных клеток	Кипферон	Вагинально, ректально 1 св. х2р/д, 10 дней
Обладает протеолитической активностью, пролонгированной ферментативной активностью, иммуномодулирующим, антиоксидантным, противовоспалительным действием.	Лонгидаза	в/м, per rect, 1,5 тыс МЕ, 3 тыс МЕ 1 раз в 5-7 дней №5-10, при склеродермии №15

5.3.5. Системная энзимотерапия (СЭТ).

Системная энзимотерапия представляет собой применение комбинированных ферментных препаратов растительного и животного происхождения,одним из опосредованных эффектов которой, является воздействие на иммунную систему.

Энзимы (ферменты) - являются основой жизнедеятельности организма и принимают участие во всех биологических процессах. В человеческом организме постоянно работают тысячи различных энзимов. Только с их помощью возможно обновление состарившихся и изношенных клеток, трансформация питательных веществ в энергию и строительные материалы, обезвреживание токсических веществ, защита организма от болезнетворных организмов. Для поддержания жизни и здоровья человека совершенно необходимо, чтобы энзимы присутствовали в оптимальном соотношении и нормальном функциональном состоянии. Нарушение баланса энзимов может привести к различным болезням: от банальной простуды до онкологических заболеваний.

Таблица № 5

Специфичность действия отдельных компонентов энзимных препаратов.

Происхождение ферментов	Уменьшение отека	Тромболизис	Фибринолиз	Расщепление циркулирующих иммунных комплексов	Изменение свойств рецепторов	Изменение клеточной активности
Растительное: Бромелайн Папаин	+++ +	+ +	+ -	+ +++	+ +	+ +
Животное: Трипсин Химотрипсин	+ -	+ +	+++ +++	- +	+ +	+ +

Метод системной энзимотерапии (СЭТ), известный с 1959 г., основан на кооперативном терапевтическом воздействии целенаправленно составленных смесей гидролитических ферментов растительного и животного происхождения и рутина. Благодаря влиянию на ключевые патофизиологические процессы в организме, препараты СЭТ обладают рядом терапевтических эффектов:

§ противовоспалительным (оптимизируют течение воспалительного процесса),

§ иммуномодулирующим,

§ противоотечным,

§ вторично аналгезирующим действием,

§ фибринолитическим,

§ антиагрегантным,

§ увеличивают эффективность антибиотикотерапии:

- увеличивают проницаемость ткани для антибиотика (Seneca, Рeer, 1964),

- увеличивают чувствительность флоры к антибиотику (Rapoport, 1958),

- увеличивают время сохранения в крови и в тканях терапевтической концентрации антибиотика (Bodi, 1966; Гостищев В.К.,1971; Tinozzi, Venegoni, 1978; Barsom, 1982)

В настоящее время в нашей стране зарегистрировано два препарата: Вобэнзим в состав которого входят ферменты и витамин (бромелаин, папаин, трипсин, химотрипсин, панкреатин, амилаза, рутин) и Флогэнзим (бромелаин, трипсин, рутин в дозах вдвое превышающих таковые в составе Вобэнзима).

Таблица № 6

Состав полиэнзимных препаратов, применяемых для системной энзимотерапии.

Происхождение	Энзимы	Содержание
Вобэнзим	Флогэнзим
Растительное	Папаин	60 мг (164 ЕД)
Бромелаин	45 мг (225 ЕД)	90 мг (450 ЕД)
Животное	Трипсин	24 мг (12 мкат)	48 мг (24 мкат)
Химотрипсин	1 мг (5 мкат)
Панкреатин	100 мг (300 ЕД)
Амилаза	10 мг
Липаза	10 мг
Неэнзиматическое	Рутин	50 мг	100 мг

Препараты относятся к 4 классу безопасности и не обладают: тератогенным, мутагенным, канцерогенным, эмбриотоксическим и кумулятивным действием. При наличии дефицита Т звена иммунитета после терапии Вобэнзимом восстанавливалось число CD3 и CD4, достоверно уменьшается относительное содержание Th2 и нормализуется содержание Th1, снижается уровень ЦИК, нормализуется фагоцитарная активность нейтрофилов.

Основные эффекты системной энзиотерапии в отношении иммунной системы:

1. Стимуляция моноцитов-макрофагов, NK-клеток, цитотоксических Т-лимфоцитов и их специфической активности,

2. Регуляция уровня цитокинов,

3. Снижение концентрации патогенных иммунных комплексов (повышение клиренса, усиление фагоцитоза, мобилизация тканевых и мембранных депозитов ИК),

4. Регуляция уровня адгезивных молекул.

5.3.6. Топическая иммунотропная терапия.

Топическое применение иммунотропых препаратов используется с целью непосредственного воздействия на «местный» иммунитет «шокового органа». Чаще всего стоматологии, офтальмологии, лечении заболеваний уха,горла и носа, а также гинекологии, урологии, пульмонологии.

В качестве местных иммуномодуляторов наиболее часто применяются: в форме таблеток для рассасывания- имудон, ликопид, полиоксидоний, рибомунил; в форме спреев- ИРС19, а также фликсоназе, беконазе и другие топические стероидные препараты; в форме капель –препараты группы кромонов, обратных агонистов Н1-рецепторов, стероидных гормонов, гепон.

В пульмонологии все чаще находят свое применение иммунотропные препараты в виде эндобронхиальных заливок или ультразвуковых ингаляций.

В последние годы в клинической иммунологии достигнуты определенные успехи в лечении ряда заболеваний внутренних органов, внедряются новые методы терапии в ревматологии, гинекологии, урологии, ангиологии,хирургии и др. При этом продолжается поиск таких препаратов, которые были бы высокоэффективными при лечении больных с различными заболеваниями, обладали малым спектром побочных эффектов и легко переносились при длительном приеме.

Таблица № 7

Дата добавления: 2015-07-10