Приклади фармакогенетичних реакцій

Гемоліз еритроцитів, пов'язаний з недостатністю ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах. Відомо близько 400 варіантів Г6ФГД, але розвиток патологічних реакцій обумовлюють лише деякі з них. При аномальному варіанті фер­менту порушується підтримка стабільності мембрани еритроцита і прийом деяких лі­карських препаратів може призвести до гемолітичного кризу. Таких препаратів близько сорока, серед них сульфаніламіди, фуразолідон, нітрофуран, хінідин, примахін. Деякі лікарські препарати мають гемолітичну дію, але не спричинюють клінічно виражений гемоліз в «нормальних» умовах, наприклад, за відсутності інфекції. Серед таких препа­ратів аскорбінова і ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол, метиленовий синій.

Перший опис гострого гемолізу еритроцитів серед американських негрів в результаті прийому протималярійного препарату примахіну було зроблено Черманом в 1937 р. Активність ферменту в цьому випадку не перевищувала 15 % норми. Інша форма недо­статності Г6ФДГ була описана у жителів Середземноморського басейну і Близького Сходу. При цій формі активність ферменту становить близько 4 % норми, і гемолітич­ний криз спричинюють не лише численні препарати, але і звичайний в цьому регіоні продукт харчування — кінські боби. У зв'язку з цим захворювання дістало назву від ла­тинської назви бобів — фавізм. Хвороба, як правило, починається раптово, виникає озноб, різка адинамія кількість еритроцитів падає до (1-2)-10¹² г/л, потім настає колапс.Часто хвороба виникає у дітей 2-4 років, іноді захворюють грудні діти, матері яких вживали кінські боби, самі залишаючись здоровими. До гемолізу еритроцитів може призвести і вживання аґрусу, червоної смородини.

Локус, який контролює Г6ФДГ, знаходиться в X хромосомі. У популяції варіанти ферменту кодує серія множинних алелей. Нині розрізняють близько 400 варіантів Г-6-ФДГ. Алель G^B_D контролює варіант В, який визначає нормальну активність ферменту. Алель G^A_D визначає варіант А з різко зниженою активністю.

Патологічний фермент варіанта А за своїми біохімічними і електрофоретичними вла­стивостями дуже близький до нормальних, але значно менш стабільний. Період напівжиття в еритроцитах ферменту форми А близько 13 днів, тоді як ферменту форми В — 62 дні. Таким чином, недостатня активність Г6ФДГ форми А є результатом значно швидшої, ніж у нормі, денатурації ферменту в еритроцитах.

Різні популяції надзвичайно поліморфні за генами Г-6-ФДГ. Частота різних типів не­достатності ферменту коливається в різних країнах і варіює від 0 до 15 %, а в деяких по­пуляціях сягає 30% (серед афроамериканців, у країнах Середземноморського басейну та ін.), оскільки особи з дефіцитом ферменту Г6ФДГ стійкі до захворювання на малярію і мають селективну перевагу.

Підвищена чутливість до дитиліну у зв'язку з мутацією ферменту сироваткової холінестерази. Цей фермент гідролізує міорелаксанти (дитилін, суксаметоній та інші ре­човини з курареподібною дією)", які широко застосовуються в хірургічній практиці. При введенні дитиліну або його аналогів настає знерухомлювання і припинення дихання на 2-5 хв, потім дитилін руйнується до холіну і бурштинової кислоти, які не мають кураре­подібної дії. Активність аномальної сироваткової холінестерази в 4 рази менша, ніж нормальної, у зв'язку з цим швидкість гідролізу дитиліну різко знижена і у хворих настає тривале припинення дихання.

Синтез ферменту визначається кількома алельними варіантами гена. Ген СНЕ^U₁ ви­значає синтез нормального ферменту; СНЕ^I_D — алель, що зустрічається найчастіше, ви­значає синтез ферменту зі зниженою активністю. У осіб, гомозиготних за цим геном, розщеплення дитиліну не відбувається і врятувати хворого після застосування дитиліну може лише перехід на кероване дихання і термінове введення свіжої крові, що містить фермент. Близько 3-4 % людей європейської популяції — гетерозиготні носії мутантно­го гена. Частота клінічно значущих гомозигот за цим геном в європейській популяції становить 1:3500.

Дата добавления: 2015-10-24