Фармакогенетика.

Найважливішим розділом екогенетики, який вивчає значення спадковості в реакції організму на лікарські препарати, є фармакогенетика. Виникла фармакогенетика рані­ше, ніж екогенетика, до складу якої вона ввійшла. Термін фармакогенетика було запро­поновано Ф. Фогелем.

Доля ліків в організмі обумовлена їх всмоктуванням, розрозподілом по клітинах, вза­ємодією з рецепторами, перетворенням і виведенням з організму. Всі ступені цього про­цесу відбуваються за допомогою ферментів, які контролюються генетично. Так, розра­хунки за допомогою близнюкового методу показують, що для багатьох лікарських речовин (аспірин, дикумарол) коефіцієнт успадковуваності швидкості виведення ліків бли­зький до одиниці (0,98), тобто повністю контролюється генотипом. Унікальність гено­типу кожного організму обумовлює розбіжності між індивідами за характером і швидкі­стю метаболізму лікарської речовини. Це може виявлятися своєрідним терапевтичним ефектом і побічними явищами різного ступеня тяжкості у відповідь на введення лікарсь­кого препарату.

Більшість ліків є малими ліпофільними молекулами, які для виведення з сечею і жов­чю піддаються біотрансформації ферментними системами. Процес перетворення каталі­зується, здебільшого, ферментами печінки і складається з двох послідовних етапів.

1)Фаза І. Ксенобіотики, що надходять в організм, активуються за допомогою фер­ментів сімейства цитохромів Р450 або інших ферментів (алкогольдегідрогеназою, флаві-нмонооксигеназою) з утворенням короткоживучих проміжних електрофільних форм з генотоксичними властивостями. Цитохроми Р-450 — велика група білків, що кодуються суперсімейством генів (у людини 57 генів, розподілених на 18 сімейств і 42 підродини), що походить від загального гена-попередника. Для позначення цитохромів Р-450 вико­ристовують абревіатуру СYР (cytochrom Р-450). Ферменти цитохрому Р-450 відіграють подвійну роль в метаболізмі ксенобіотиків. З одного боку, вони інактивують лікарські препарати і чужорідні хімічні речовини. З іншого — активують промутагени і канцеро­гени, перетворюючи їх на продукти, що ушкоджують ДНК і, таким чином, можуть бра­ти участь процесах мутагенезу і "канцерогенезу.

2) Фаза II. Проміжні метаболіти за допомогою реакцій кон'югації, які включають су­льфатування, ацетилування, глюкуронірування, перетворюються на водорозчинні нето-ксичні продукти і виводяться з організму. У цих реакціях беруть участь такі ферменти наступних сімейств глутатион-S-трансфераза, О-і N-ацетилтрансферази, УДФ-глюкуронілтрансфераза, сульфотрансфераза. В результаті реакцій II фази детоксикації утворюються водорозчинні метаболіти, які легко виводяться з організму. Так само як і ферменти фази І, ферменти фази II можуть відігравати роль в розвитку мультифакторіальних захворювань (наприклад, бронхіальна астма) і канцерогенезі.

Всі ферменти системи детоксикації характеризуються низькою субстратною специфі­чністю, високим поліморфізмом і індуцибельністю, тобто збільшенням концентрації при дії специфічних субстратів. Сьогодні відомо більше 200 генів детоксикації, причому для багатьох з них виявлено поліморфізми, які істотно впливають на функціональну актив­ність їх алелей.

Генетичний поліморфізм обміну ксенобіотиків визначає розділення людей на групи, які розрізняються за своєю здатністю метаболізувати лікарські засоби, від недостатніх до надшвидких метаболізаторів.

Генетично обумовлені модифікації ферментів І і II фази детоксикації визначають такі можливі варіанти терапевтичного ефекту при прийомі лікарських засобів:

- відсутність очікуваного ефекту через надшвидкий метаболізм і виведення препара­ту з організму (швидкі метаболізатори);

відсутність активації проліків;

- надмірна терапевтична дія при низькій активності трансформуючих ферментів (повільні метаболізатори);

- токсичні побічні ефекти внаслідок акумуляції препарату (повільні метаболізатори);

- метаболічне перетворення на токсичні продукти в різних, відмінних від головного, шляхах метаболізму.

Прикладом гентичного поліморфізму ферментів першої фази детоксикації є полімор­фізм СYР2 (табл. 2.). Низька активність ферментів сімейства СYР2 (повільні метабо­лізатори) серед населення Європи зустрічаються з частотою 5-10 %.

Таблиця 2.

Приклади фармакогенетичних реакцій, пов'язаних з генетичним поліморфізмом сімей­ства СYР2

Препарат	Зміна метаболізму	Фармакологічний ефект
Нортриптилін (трициклічний антиде­пресант)	Інтенсивний метаболізм	Відсутність терапевтичного ефекту від звичного дозування
Пропафенон, мексилетин (антиаритмічні препарати)	Повільний метаболізм	Нудота, блювання, аритмії
Трамадол	Уповільнення активації проліків	Зниження анальгезуючої дії
Кодеїн (метаболітом в організмі є морфін)	Швидкий метаболізм	Абдомінальні болі
Повільний метаболізм	Відсутність анальгезуючого ефекту. Може бути фактором стійкості до опіатів
Варфарин	Повільний метаболізм	Кровотечі
Діазепам	Повільний метаболізм	Сонливість

Багато ферментів другої фази також є поліморфними. Поліморфізм сімейства N-ацетилтрансфераз спричинює індивідуальні відмінності в ацетилуванні і виведенні з організму багатьох лікарських препаратів, включаючи ізоніазид, рифампіцин і низку су­льфаніламідних препаратів (сульфасалазин та ін.). Повільні ацетилятори характеризую­ться високим ризиком токсичних ускладнень при стандартній фармакотерапії. Швид­кість ацетилування також впливає на ризик розвитку злоякісних пухлин (рак сечового міхура, стравоходу, прямої кишки, легенів, молочної залози). Так, у жінок, гомозигот­них за повільним алелем цього гена, паління в молоді роки майже в 20 разів збільшує ризик розвитку раку молочної залози порівняно з жінками, які палять, що належать до групи швидких ацетиляторів.

Встановлено чіткі етнічні розбіжності в розповсюдженні алельних варіантів багатьох ферментів, які беруть участь в метаболізмі ксенобіотиків. Так, «східні алелі» СYP2D6 відрізняються зниженою активністю порівняно з переважаючими в Європі «західними алелями». Тому антидепресанти, які є субстратами для СYP2D6, на сході зазвичай при­значаються нижчими дозами. Існує значна міжетнічна розбіжність і в частоті «надшвидких» метаболізаторів, які мають більш ніж дві активних алелі СYP2D6: 20 % в Ефіопії порівняно з 1,5 % в скандинавській популяції. Етнічні розбіжності між популяці­ями за ферментами лікарського метаболізму повинні враховуватися при підборі адеква­тних доз лікарських препаратів.

Дата добавления: 2015-10-24