Методические рекомендации для самостоятельной работы студентов под руководством преподавателя (срсп)

Тема 1 - Процессы хлорирования для получения промежуточных продуктов синтеза лекарственных веществ (3 часа)

Цель: ознакомить с процессами хлорирования, используемые для получения промежуточных продуктов синтеза лекарственных веществ.

Задачи обучения: проработать схему последовательности операций процесса хлорирования.

Форма проведения: индивидуальная подготовка материала по теме и последующее групповое обсуждение с использованием раздаточного материала и презентаций слайдов студентов

Задания по теме:

1. Общие сведения о галогенировании.

2. Агенты хлорирования.

3. Схема последовательности операций.

Раздаточный материал: таблицы с основными химическими превращениями, заложенными в процессе хлорирования, материалы слайдов.

Литература

1 Зелинский Ю.Г. и др. Выделение и очистка веществ в химфармпромышленности / Ю.Г. Зелинский, Б.В. Шемерянкин, Н.М. Шмаков. – М.: Медицина, 1982. – 240 с.

2 Пасет Б.В., Антипов М.А. Практикум по техническому анализу и контролю в производстве химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков: [Для хим. – фармац. техникумов]. – М.: Медицина, 1981, 272 с.

3 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

3 Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с.

5 Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с.

Контроль (вопросы):

1. Какими различными путями образуются галогенпроизводные?

2. Какие агенты хлорирования используются в процессе хлорирования?

3. Как осуществляется процесс хлорирования на производстве?

4. Какие реакции галогенирования характерны для спиртов?

5. Перечислите примеры бромирования, йодирования при получении лекарственны веществ?

ПРИЛОЖЕНИЕ

Общие сведения о галогенировании.

Использование хлорпроизводных в синтезе промежуточных продуктов непрерывно расширяется. Наиболее важными исходными материалами для хлорирования являются метан, этан, пентан, бензол, толуол, нафталин и др.

Процессы хлорирования применяют широко в химико-фармацевтической промышленности для получения хлорацетальдегида, трихлорметилкофеина, как промежуточных продуктов синтеза, а также для получения лекарственных веществ (бромизовал, хлороформ и др.).

Наиболее распространенный агент хлорирования – хлор получают путем электролиза поваренной соли. В случаях, где требуется использование хлора в больших количествах, чаще всего применяют его в газообразном виде и подают непосредственно с электролизных ванн. Применение хлора в отдалении от мест его производства связано с сжижением в темную жидкость, транспортировкой жидкого хлора в цистернах вместимостью 15, 23, 38 и 50 т. и в специальных стальных бочках или баллонах вместимостью 24, 40 л.

При необходимости применения хлора из баллона в виде жидкости она подается в аппарат (хлоратор) по сифонной трубке при открытом вентиле, который соединяется с барботером аппарата через испаритель и осушитель. В случае необходимости подачи небольших количеств хлора в газообразном виде его можно непосредственно из баллона, для чего баллон устанавливают вентилем книзу; при этом сифонная трубка баллона оказывается выше уровня жидкого хлора в газовом пространстве. Способ этот весьма прост и удобен, но при испарении хлора за счет его теплоты парообразования баллон и содержимое сильно охлаждаются, что может приводить к прекращению подачи хлора, поэтому необходимо подводить к баллону обогрев, не превышающий допускаемое давление паров хлора в баллоне (подогрев следует вести только теплой водой из паро-водосмесителя с температурой не свыше 40 ⁰).

Хлор в большинстве случаев поступает в реактор (хлоратор) сухим (с содержанием влаги до 0,02-0,04 %). Для сушки хлор-газа можно применить простую установку из трех однотипных аппаратов: первый является ресивером, второй заполняется серной кислотой и служит для сушки хлора, третий предназначается для улавливания капель и тумана серной кислоты.

Агенты хлорирования.

Различают по характеру воздействия следующие агенты галогенирования:

1) молекулярные галогены;

2) галогено-соединения фосфора и серы;

3) галогеноводородные кислоты.

Для хлорировании наиболее употребительным является жидкий или газообразный хлор. В отдельных случаях для получения хлозамещенных применяют соединения или смеси соединений, выделяющие хлор в условиях реакции, например гипохлориты кальция или натрия.

Хлор-газ, применяемый для хлорирования, не должен содержать более 0,04 % веса влаги и не более 4 % водорода по объему с целью безопасности в пожарном отношении.

Хлорирование хлоридами фосфора следует производить в безводной среде. Тионилхлорид SoCl₂ удобен тем, что дает лишь газообразные продукты разложения, легко удаляемые из реакционной массы.

Хлористый водород – бесцветный газ, в 1,25 раза тяжелее воздуха, дымящий по влажном воздухе. Газообразный хлористый водород в лабораторных или несколько укрупненных условиях можно получать путем прибавления серной кислотой к концентрированной хлороводородной кислоте или разложения хлорсульфоновой кислоты водой.

Схема последовательности операций.

1. Подготовка хлорируемого сырья (сушка).

2. Подготовка хлорирующего агента (испарение, сушка, дозировка).

3. Хлорировние.

4. Дальнейшая обработка продуктов хлорирования.

5. Очистка газов от хлора и поглощение хлористого водорода.

Тема 2 – Значение концентрации серной кислоты и понятие о п-сульфировании (3 часа)

Цель: ознакомить обучающихся с основами п-сульфирования

Задачи обучения: определить значение концентрации серной кислоты в процессах сульфирования.

Форма проведения: подготовка самостоятельного материала в малых группах (по 2-3 человека) и последующее обсуждение материала в форме корреспондентского опроса

Задания по теме:

1. Реакция сульфирования.

2. Природа сульфируемого агента и определение концентрации серной кислоты в процессе сульфирования.

3. Подвижность сульфогруппы.

Раздаточный материал: таблицы с основными химическими реакциями, определяющие процесс сульфирования, подготовленных малыми группами студентов по заданиям темы

Литература

1 Зелинский Ю.Г. и др. Выделение и очистка веществ в химфармпромышленности / Ю.Г. Зелинский, Б.В. Шемерянкин, Н.М. Шмаков. – М.: Медицина, 1982. – 240 с.

2 Пасет Б.В., Антипов М.А. Практикум по техническому анализу и контролю в производстве химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков: [Для хим. – фармац. техникумов]. – М.: Медицина, 1981, 272 с.

3 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

4Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с.

5Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с.

Контроль (вопросы и ситуационная задача):

1. В чем заключается процесс сульфирования?

2. Какова природа сульфирующих агентов?

3. Как определяется количество серной кислоты, необходимое для моносульфирования?

ПРИЛОЖЕНИЕ

Сульфирование представляет процесс введения в реакционную смесь сульфирующих агентов. Данная реакция в значительной степени зависит от присутствия в реакционной среде воды, вводимой как с сульфирующими агентами, так и образующейся в процессе реакции, а также способствующей обратимости реакции (гидролиз).

При применении олеума такой концентрации, при которой разбавление реакционной водой не понижает крепости сульфирующего агента ниже 100 % серной кислотой (моногидрат), обратного процесса можно избежать. Вместе с увеличением концентрации серной кислоты, помимо увеличения количества полисульфокислот и диарилсульфона, усиливаются окислительные процессы, приводящие к смолообразованию и загрязнению продукта. Для каждого вещества существует оптимальная концентрация сульфирующего агента.

Методом азеотропной перегонки при удалении воды с веществом, подвергающему процессу сульфирования, например при сульфировании бензола, можно сместить равновесие реакции вправо.

При температуре 79 ⁰ из смеси отгоняются бензол и вода.

Основанный на этом принципе способ сульфирования дает возможность почти полностью использовать сульфирующие агенты, но отгонка воды в виде азеотропной смеси не всегда может быть проведена при обычном давлении. В этом случае процесс проводят в вакууме. Температура реакции влияет на процесс сульфирования в нескольких направлениях. Повышение температуры на 10 ⁰ способствует увеличению скорости реакции сульфирования в среднем 2 и 2,5 раза.

Учитывая, что при низких температурах реакция идет медленно, используют влияние температурного фактора на кинетику реакции. Сульфирование часто ведут при 100-150 ⁰.

Принято вести процесс сульфирования с избытком сульфирующего реагента. К концу процесса в реакционной массе обычно остается значительное количество серной кислоты с концентрацией, практически недостаточной для ведения дальнейшего сульфирования. Эту концентрацию серной кислоты, выраженную в процентах серного ангидрида SO₃, в технике принято называть π-сульфированием.

Определение концентрации серной кислоты в процессе сульфирования.

Количество серной кислоты в кг, необходимое для проведения моносульфирования на моль реагируемого органического вещества можно определить по формуле (содержание SO₃ в моногидрате равно 80 %):

80 (100- π)

Х = ______________,

а - π

а – концентрация SO₃ висходном сульфирующем агенте.

Подвижность сульфогруппы.

Различные продукты сульфирования образуются от воздействия температуры и концентрации сульфирующих агентов; сульфогруппа при этом фиксируется различным положением в ароматическом ядре, что приводит к изменению соотношения полученных изомеров.

При сульфировании, например фенола действием серной кислотой, на холоду образуется о-сульфокислота, которая при нагревании переходит в п-продукт. Например, сульфирование нафталина при низких температурах, дает образование α-нафталинсульфокислоту, которая переходит при нагревании реакционной смеси до 160 ⁰ в β-изомер.

Тема 3 – Техника и практика нитрования (3 часа)

Цель: ознакомить спрактикой нитрования в органическом синтезе

Задачи обучения: обучить студентов последовательности технологических процессов, сопровождающих нитрование органических веществ.

Форма проведения: групповое обсуждение с использованием наглядных таблиц и материалов слайдов

Задания по теме:

1. Процесс нитрования.

2. Непрерывное нитрование.

3. Техника и практика нитрования.

Раздаточный материал: схема последовательности технологических процессов нитрования, подготовленных студентами.

Литература

1 Зелинский Ю.Г. и др. Выделение и очистка веществ в химфармпромышленности / Ю.Г. Зелинский, Б.В. Шемерянкин, Н.М. Шмаков. – М.: Медицина, 1982. – 240 с.

2 Пасет Б.В., Антипов М.А. Практикум по техническому анализу и контролю в производстве химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков: [Для хим. – фармац. техникумов]. – М.: Медицина, 1981, 272 с.

3 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

4 Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с.

5Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с.

Контроль (вопросы):

1. Какой основной механизм реакции заложен в процессе нитрования?

2. Какие нитрующие агенты являются наиболее распространенными?

3. Приведите примеры нитрования?

4. Какие технологические процессы сопровождают нитрование?

ПРИЛОЖЕНИЕ

Процесс нитрования.

Условия нитрования зависят, от природы анализируемых веществ, от характера нитрующих агентов и ряда других факторов. Воздействие температуры является одним из существенных факторов регулирующего процесс нитрования. Температурный коэффициент нитрования равен 3, т.е. с повышением температуры на 10 ⁰ константа скорости реакции утрачивается.

Процесс нитрования ведут при различных температурных условиях – от 0 до 100 ⁰.

Реакция нитрования экзометрична.

Рассматривая ориентирующее действие заместителей в бензольное ядро, следует заметить, например, OH, Cl, Br и др. заместители более электроноакцепторны, чем атом углерода, и их электродонорный характер в ароматических соединениях можно объяснить с помощью вспомогательных гипотез. Место вступления второго заместителя зависит не только от характера уже имеющегося в ядре заместителя, но и от природы самой вступающей группы, а также от температуры реакции и от катализатора. Механизм нитрования в смесях азотной и серной кислот азотная кислота находится в виде нитроний-катиона NO₂⁺, высокая реакционная способность его обусловливается его электрофильностью и координационной ненасышенностью атома азота.

Техника и практика нитрования.

Некоторые подготовительные операции и операции, связанные с последующей обработкой полученных нитропродуктов, заключаются в следующем:

1.Приготовление нитрующей смеси.

2.Процесс нитрования.

3.Отделение нитропродуктов от отработанной кислоты.

4.Промывание и нейтрализация продуктов.

5.Дальнейшая обработка нитропродуктов (гранулирование, кристаллизация. дистилляция, сушка).

Приготовление нитрующих смесей – самый сложный из всех этапов. Производится предварительный расчет составляющих ингредиентов. Используют азотную кислоту 60-65 % (удельный вес 1,4) или 95-98 % (удельный вес 1,5). Рассчитанное количество азотной кислоты берется в избытке. Концентрация серной кислоты (купоросное масло, моногидрат или олеум) и соответствующая крепость зависят от природы нитруемых веществ и от числа нитрогрупп, которые необходимо ввести. Понижение крепости отработанной серной кислоты выгодно в отношении использования самой кислоты, но слишком низкая концентрация может неблагоприятно отразиться на аппаратуре. Концентрацию серной кислоты в отработанной кислоте, т.е. отношение содержания в ней количества серной кислоты и воды называют «дегидратирующей способностью». Конструкция аппарата для приготовления нитрующих смесей должна обеспечивать подачу, тщательное перемешивание и отвод тепла, чтобы температура в смесителях не превышала 45 ⁰.

Процесс нитрования ведут в стальных или чугунных аппаратах – нитраторах. Загрузка через такие аппараты осуществляется в строгой последовательности: вначале нитруемые вещества, затем нитрующие смеси. В большинстве случаев нитрование протекает с большой скоростью. Скорость добавления нитрующего агента при этом определяется интенсивностью охлаждения и регулируется по показанию термометра. Жидкие материалы, перерабатываемые в нитраторах, ввиду разности удельного веса и для отвода тепла, требуют интенсивного перемешивания, что может быть обеспечено турбинными мешалками. Контроль процесса нитрования может быть осуществлен в случае жидких продуктов по удельному весу, в случае твердых - по температуре плавления получаемых продуктов.

Жидкие нитросоединения выделяют и разделяют в разделительных сосудах. Твердые продукты отделяют от отработанной кислоты путем их расплавления, расслаивания и последующего их разделения или гранулированием: выливанием в охлаждаемую воду с последующей фуговкой.

Полученные технические нитропродукты нейтрализуют растворами щелочами, а затем промывают водой.

Непрерывное нитрование.

Непрерывное нитрование включает прием работы по принципу противотока, когда углеводород подается снизу вверх, а нитрующая смесь сверху вниз; применение принципа прямого тока, когда бензол и нитрующая смесь подается в нитратор параллельно. Поступающие реагенты охлаждены до требуемой температуры, в нитраторе поддерживается соответствующая температура.

После процесса непрерывного нитрования реакционная смесь подвергается разделению в разделительных установках, откуда сверху выходит нитробензол, снизу – отработанная кислота.

Процесс непрерывного нитрования проходит в нитраторах, снабженных рубашкой и охлаждающим змеевиком. Составными узловыми частями установки являются крышка, корпус котла, рубашка, днище, мешалка, змеевик, диффузор. Продолжительность пребывания реакционной смеси в нитраторе составляет 6-12 мин. Описан непрерывный процесс нитрования бензола 61 % азотной кислотой без применения серной кислоты. Отгон воды осуществляется в виде азеотропной смеси с бензолом.

Тема 4 – Общие понятия о процессах конденсации. Введение кетогруппы по реакции Фриделя-Крафтса (3 часа)

Цель: представить общие понятия о процессах конденсации в органическом синтезе и ознакомить непосредственно обучающихся с реакцией Фриделя-Крафтса.

Задачи обучения: применить процессы конденсации в органическом синтезе лекарственных веществ и рассмотреть химизм реакции Фриделя-Крафтса.

Форма проведения: групповое обсуждение с использованием наглядных таблиц и материалов слайдов

Задания по теме:

1. Общие понятия о процессах конденсации.

2. Введение кетогруппы по реакции Фриделя-Крафтса.

Раздаточный материал: схема реакции получения фенолфталеина, синтез кетонов по Фриделю-Крафтса.

Литература

1 Зелинский Ю.Г. и др. Выделение и очистка веществ в химфармпромышленности / Ю.Г. Зелинский, Б.В. Шемерянкин, Н.М. Шмаков. – М.: Медицина, 1982. – 240 с.

2 Пасет Б.В., Антипов М.А. Практикум по техническому анализу и контролю в производстве химико-фармацевтических препаратов и антибиотиков: [Для хим. – фармац. техникумов]. – М.: Медицина, 1981, 272 с.

3 Государственная фармакопея Республики Казахстан. 1 том. – Алматы: изд-й дом «Жибек жолы», 2008 - 592 с.

4 Альбицкая В.Г., Гинзбург О.Ф., Коляскина З.Н., Купин Б.С., Павлова Л.А., Разумова Н.А., Ралль К.Б., Серкова В.И., Стадничук М.Д. Лабораторные работы по органической химии. Под ред. О.Ф. Гинзбурга, А.А. Петрова. М.: Высш. шк., 1967. – 295 с.

5 Майофис Л.С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов. 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1964. – 625 с.

Контроль (вопросы):

1. Какие химические процессы называют конденсацией?

2. Как осуществляется синтез фенолфталеина?

3. Приведите примеры реакции конденсации с выделением аммиака?

4. Как осуществляется синтез кетонов по реакции Фриделя-Крафтса?

ПРИЛОЖЕНИЕ

Процесс конденсации.

Конденсацией называют химические процессы органических соединений, в результате которых образуются соединения с новыми внутримолекулярными связями между углеродными атомами, которые не были непосредственно связаны друг с другом в исходных соединениях.

Образование новых связей между углеродными атомами объясняется отщеплением от реагирующих веществ простых соединений (Н₂, О₂, Н₂О, НСl и др.).

Конденсация протекает и с участием посторонних реагентов и без участия дополнительных реагентов в результате простого смещения исходных веществ (для такого рода конденсации достаточно привести в соприкосновение эти вещества при соответствующих температурных условиях).

Если говорить об участии посторонних веществ, то речь идет о тех веществах, которые способствуют ускорению процесса конденсации и поглощают продукты их отщепления, т.е. как катализаторы реакции.

Добавление некоторых веществ осуществляется в значительном количестве, и они могут изменяться в процессе химической реакции.

Конденсация может происходить внутри самой молекулы (внутримолекулярная) или между молекулами (межмолекулярная).

Введение кетогруппы по реакции Фриделя-Крафтса.

Реакции конденсации с использованием хлористого алюминия в качестве конденсирующего агента, отщепляющего галогенводород, имеют большое значение для получения кетонов и углеводородов. Реакция протекает между ароматическими углеводородами или эфиров с хлорангидридами кислот. Обеспечивается тщательная чистота добавляемого конденсирующего агента, который вводится в количестве не менее одного (часто двух) молей по отношению к реагирующему хлорангидриду. Контролируется температура реакции, который регулируется в строго оптимальном режиме.

Реакция Фриделя-Крафтса заключается в ацилировании ароматических соединений действием галогенангидридов ароматических кислот или алкилировании галогеналкилами в присутствии хлористого алюминия.

Существуют различные примеры применения хлористого ацетила в реакции Фриделя-Крафтса, например при получении альдегидов, бензофенона из бензола и четыреххлористого углерода с последующим гидролизом полученного дихлордифенилметана.

Тема 5 – Рубежный контроль (3 часа).

Дата добавления: 2015-10-02