PGC-1 и окислительный метаболизм

PGC-1 коактиваторы имеют разнообразные биологические активности в различных тканях, включая мышцы, и большинство из этих активностей связаны с окислительным метаболизмом. Оба PGC-1α и р экспрессируются на высоких уровнях в тканях с окислительным метаболизмом, таких как сердце, мозг, почки и мышц. При эктопической экспрессии, PGC-1α и р индуцируют биогенез митохондрий и увеличение клеточного дыхания в культуре клеток. PGC-1α -/- и PGC-1 р -/- мутантные экспериментальные животные имеют аномальные энергетики скелетной и сердечной мышц и у PGC-1α - / - мыши развивают быструю сердечную недостаточность при стрессе [14-17]. При трансгенной экспрессии в скелетных мышцах, как PGC-1α и PGC-1P вызывают заметную стимуляцию митохондриального биогенеза [18-20].

Интенсивная индукция кислородсодержащих цитохромов и миоглобина приводит к тому, что обычно белые мышцы по всему телу трансгенных мышей становятся красными. Трансгенные мыши имеют существенно возросшую окислительную мощность [20] и сопротивляемость к утомлению [18], и трансгенные мыши имели улучшенную спсобность к осуществлению активностей, требующим аэробный тип обмена [19,21].

Как PGC-1 активирует биогенез митохондрий изучено достаточно подробно (см. обзор в [6]). PGC-1 коактиваторы активируют закодированные в ядре гены, вовлеченные в биогенез митохондрий через коактивацию не менее трех транскрипционных факторов: NRF-1 и 2 и ERR. Эти факторы взаимодействуют и активируют регуляторные локусы у многих митохондриальных генов, закодированных в ядре. Гены окисления жирных кислот, который является в значительной степени митохондриальным процессом, регулируются через коактивацию ядерного PPARa рецептора. PGC-1α также активирует экспрессию Tfam и факторов B1 и B2 [6], эти факторы являются ключевыми регуляторами пролиферации и транскрипции митохондриального генома. Таким образом PGC-1 коактиваторы комплексно управляют активацией сотни генов, закодированных в ядре, а также пролиферацией и транскрипцией митохондриального генома, каждый из которых имеет решающее значение для развития этих критически важных и сложных органелл. Генетические исследования на мышах показали, что различные ткани лишенные либо PGC-1α, либо р имеют значительные дефекты в структуре и функциях митохондрий, но животные по-прежнему имеют функциональные митохондрии [14-17]. Удаление обоих PGC-1 коактиваторов, испытаны до сих пор только в контексте бурых жировых клеток, приводит к почти полной потере митохондрий [22].

Дата добавления: 2015-09-01