Глюкокортикоиды. Регуляция обменов веществ.

Относятся к стероидным гормонам, поэтому обладают внутриклеточным типом взаимодействия с клеткой-мишенью. Проникая в клетку-мишень, они взаимодействуют с клеточным рецептором и обладают следующими эффектами:

1. Ингибируют гексокиназу - таким образом они замедляют утилизацию глюкозы. В результате концентрация глюкозы в крови возрастает.

2. Данные гормоны обеспечивают процесс гликонеогенеза субстратами.

3. На генетическом уровне усиливают биосинтез ферментов катаболизма белков

Глюкокортикоиды ( кортизон, гидрокортизон) оказывают ингибирующее (тормозящее) воздействие на ферментативную активность гексокиназ и глюкокиназную реакцию печени. При недостаточности содержания инсулина в крови (сахарный диабет) ингибирующее действие глюкокортикоидов усиливается. В конечном итоге ткани организма начинают испытывать острую нехватку глюкозы.

Клетки пучковой зоны секретируют в кровь у здорового человека два основных глюкокортикоида: кортизол и кортикостерон, причем кортизола примерно в 10 раз больше. Секреция глюкокортикоидов регулируется кортикотропином аденогипофиза. Избыток кортизола в крови по механизму обратной связи угнетает секрецию кортиколиберина в гипоталамусе и кортикотропина в гипофизе. Секреция глюкокортикоидов происходит непрерывно с отчетливой суточной ритмикой, повторяющей ритмику секреции кортикотропина: максимальные уровни гормона в крови у человека отмечаются в утренние часы, а минимальные — вечером и ночью (рис. 6.13). Поступающие в кровь гормоны транспортируются к тканям в свободной и связанной (до 95 %) с альфа2-глобулином плазмы (транскортин) формах.

Благодаря растворимости в липидах кортизол проникает через мембрану клетки-мишени и взаимодействует с цитоплазматическим рецептором, образуя лиганд-рецепторный комплекс, что обеспечивает транспорт молекулы гормона в ядро, где кортизол связывается с ядерным рецептором, активируя синтез новых белков и ферментов, тем самым обеспечивая метаболические эффекты. Молекула кортизола может образовывать лиганд-рецепторный комплекс и с мембранными рецепторами. Хотя роль этого процесса в реализации эффектов гормона еще изучается, тем не менее известны быстрые негеномные эффекты гормона на возбудимость нервных клеток, связанные с изменением ионного трансмембранного транспорта, обусловливающие изменение поведения.

Среди синтезированных под влиянием кортизола белков в клетке-мишени важнейшую роль для реализации опосредованных эффектов гормона играет семейство липокортинов. Последние, выходя из клетки, связываются со специфическими липокортиновыми рецепторами клеточной мембраны (аутокринный путь влияния), что вызывает подавление активности фосфолипазы-А. Липокортины способны ингибировать фосфолипазу-А и непосредственно, следствием чего является подавление синтеза в клетках простагландинов и лейкотриенов, ослабление их метаболических и регуляторных эффектов. Уменьшение проницаемости клеточных мембран и противовоспалительный эффект кортизола обусловлены ингибированием синтеза лейкотриенов.

!!!Глюкокортикоиды прямо или опосредованно регулируют практически все виды обмена веществ и физиологические функции. Метаболические эффекты глюкокортикоидов проявляются, прежде всего, со стороны углеводного, белкового и жирового обменов. Обобщенно эти сдвиги можно свести к распаду белков и липидов в тканях, после чего метаболиты поступают в печень, где из них синтезируется глюкоза, использующаяся как источник энергии. Эффекты на углеводный обмен в целом противоположны инсулину, поэтому глюкокортикоиды называют контринсулярными гормонами. Гипергликемия под влиянием гормонов возникает за счет усиленного образования глюкозы в печени из аминокислот — глюконеогенеза и подавления утилизации ее тканями. Гипергликемия является причиной активации секреции инсулина. Чувствительность тканей к инсулину глюкокортикоиды снижают, а контр инсулярные метаболические эффекты могут вести к развитию стероидного сахарного диабета.

На белковый обмен гормоны оказывают катаболический и антианаболический эффекты, приводя к отрицательному азотистому балансу. Распад белка происходит в мышечной, соединительной и костной тканях, снижается уровень альбумина в крови, уменьшается проницаемость клеточных мембран для аминокислот. Однако синтез некоторых белков в печени, например альфа2-глобулинов, глюкокортикоиды повышают. Со стороны жирового обмена имеют место липолитический эффект в тканях, гиперлипидемия и гиперхолестеринемия, активация кетогенеза в печени, угнетение липогенеза в печени, стимуляция липогенеза и перераспределения жира в жировой ткани центральной оси туловища и лица, стимуляция аппетита и потребления жира

Влияние глюкокортикоидов на реактивность тканей проявляется не только в виде подавления чувствительности к инсулину, но и в повышении чувствительности адренорецепторов к катехоламинам. Глюкокортикоиды вызывают снижение в крови количества лимфоцитов, эозинофилов и базофилов, повышение чувствительности сенсорных структур и возбудимости нервной системы, обеспечение оптимальной симпатической регуляции сердечно-сосудистой системы. Почечные эффекты глюкокортикоидов состоят в стимуляции диуреза путем снижения реабсорбции воды и повышении клубочковой фильтрации; подобно минералокортикоидам, они могут вызывать задержку натрия при потере калия. Глюкокортикоиды повышают синтез ангиотензиногена в печени и тем самым способствуют большему образованию в крови ангиотензина II и секреции альдостерона, увеличивают синтез катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Гормоны повышают устойчивость организма к действию чрезмерных раздражителей, подавляют сосудистую проницаемость и воспаление (поэтому их называют адаптивными и противовоспалительными), из-за катаболизма белка в лимфоидной ткани и угнетения иммунных реакций они оказывают антиаллергические эффекты. Физиологическое влияние кортизола на иммунокомпетентные клетки носит защитный, регуляторный характер.

Избыток гормонов в крови вызывает активацию желудочной секреции, выделения НСl, уменьшение числа мукоцитов и продукции слизи, что способствует возникновению язвы желудка — ульцерогенный эффект.

ГЛИКОНЕОГЕНЕЗ - это образование углеводов (например, глюкозы или гликогена) из веществ, имеющих неуглеводное происхождение.

Некоторые промежуточные метаболиты ГБФ-пути (ГЕКСОЗОБИСФОСФАТНЫЙ ПУТЬ РАСПАДА УГЛЕВОДОВ) могут образоваться из веществ других классов (не из углеводов): например, из аминокислот, липидов.

Из пирувата синтезируется глюкоза (в печени) или гликоген (в печени и в мышцах). Для обходных реакций необратимых стадий 1-го этапа ГБФ-пути существуют специальные ферменты: для 1-й - глюкозо-6-фосфатаза (только в печени!), для 3-й - фруктозо-1,6-бисфосфатаза, и для 10-й реакции - пируваткарбоксилаза. Ключевым ферментом глюконеогенеза из пирувата является пируваткарбоксилаза. В состав его кофермента входит витамин H - биотин. Этот фермент обычно малоактивен, но он сильно активируется даже при небольшом накоплении АцКоА в цитоплазме. Тогда обходной обратный путь 10-й стадии и весь процесс синтеза углеводов из ПВК может протекать быстрее, чем их распад.

Гликолиз в мышцах. Рассмотрим регуляцию на примере мышечной ткани, потому что именно в этой ткани наблюдается очень быстрый и огромный перепад в расходовании энергии АТФ (от состояния покоя к интенсивной мышечной работе и обратно к состоянию покоя).1. ИНТЕНСИВНАЯ МЫШЕЧНАЯ РАБОТА.

Резко падает [АТФ] и возрастает [АДФ]. Это приводит к активации ключевых ферментов ЦТК цитратсинтазы и изоцитратдегидрогеназы. ЦТК работает интенсивнее, что приводит к снижению концентраций его начальных продуктов: Ацетил-КоА и цитрата. В итоге ацетил-КоА прекращает активировать ключевой фермент гликонеогенеза - пируваткарбоксилазу - то есть синтез углеводов резко замедляется. Снижение концентраций цитрата и АТФ приводит к прекращению их угнетающего действия на ФФК, а накопление АДФ еще и активирует ФФК - 3-я стадия 1-го этапа ГБФ-пути идет быстрее и понижается концентрация метаболитов-предшественников, в том числе глюкозо-6-фосфата. При этом снимается тормозящее действие глюкозо-6-фосфата на гексокиназу (поэтому глюкоза утилизируется быстрее) и его активирующее действие на гликогенсинтазу (прекращается синтез гликогена). Уменьшение [АТФ] снимает ее ингибирующее действие на фосфорилазу (ключевой фермент распада гликогена), а накопление АДФ активирует этот фермент - поэтому усиливается распад гликогена и его продукты окисляются в ГБФ-пути.

Эти механизмы приводят к увеличению синтеза АТФ.

2. ПЕРЕХОД ОТ ИНТЕНСИВНОЙ МЫШЕЧНОЙ РАБОТЫ К СОСТОЯНИЮ ПОКОЯ.

Действуют всё те же механизмы, но в обратном направлении. Это приводит к уменьшению продукции АТФ.

** Цикл КОри - межорганный транспорт лактата,образующегося в мышцах во время анаэробного гликолиза, и глюкозы, синтезированной из лактата гепатоцитами в процессе глюконеогенеза.

мышца (глюкоза -> лактат) - анаэробный гликолиз

A v

кров русло (глюкоза + лактат)

A v

печень (глюкоза <- лактат) – глюконеогенез

Дата добавления: 2015-08-02