Задание для самостоятельной работы.

4.1. Перечень основных терминов, параметров, характеристик, которые должен усвоить студент при подготовке к занятию:

Термин	Определение
Инфекционный процесс	это комплекс защитно-приспособительных, компенсатор­ных и патологических реакций, возникающий при взаимо­дей­ствии макроорганизма (человека или животного) и микро­ор­га­низ­ма (возбудителя инфекционного заболевания) при определенных условиях внешней среды.
Инфекционная болезнь	это одно из проявлений инфекционного процесса, следствие заострения межвидовой борьбы между организмом-хозяином и организмом-паразитом.
Латентная инфекция (персистентная, носительство)	форма инфекции, при которой не наблюдается никаких клинических симптомов, но может происходить репродукция микроорганизма (например, вируса) и выделение его во внешнюю среду.
Патогенность	способность микроорганизма вызывать развитие инфекционного процесса.
Вирулентность	это степень патогенности микроорганизма, комплекс фенотипических признаков, определяющих его адгезивность, инвазивность и токсигенность.
Адгезивность	способность инфекционного агента прикрепляться к соответствующим клеткам.
Инвазивность	способность инфекционного агента проникать через слизистые и соединительнотканные барьеры.
Токсигенность	способность инфекционного агента колонизировать и повреждать ткани продуктами своей жизнедеятельности.
Антимикробный иммунитет	уничтожение микроорганизмов механизмами иммунной системы.
Антитоксический иммунитет	блокада токсинов, которые выделяются микроорганизмами специфическими антителами.

4.2. Теоретические вопросы к занятию:

1. Инфекционный процесс, общие закономерности развития

2. Классификация инфекционных агентов.

3. Защитные барьеры от инфекции, условия их преодоления.

4. Распространение и диссеминация инфекционных агентов в организме.

5. Сепсис.

6. Роль свойств возбудителя и реактивности организма в развитии инфекционных болезней.

5. Содержание темы:

Инфекционный процесс - это комплекс защитно-приспособительных, компенсаторных и патологических реакций, возникающий при взаимодействии макроорганизма (человека или животного) и микроорганизма (возбудителя инфекционного заболевания) при определенных условиях внешней среды. Инфекционная болезнь - это одно из проявлений инфекционного процесса, следствие заострения межвидовой борьбы между организмом-хозяином и организмом-паразитом. Острота этого конфликта может быть разной и определяется как свойствами макроорганизма (состоянием неспецифической и специфической реактивности), так и патогенностью возбудителя. В зависимости от этого все инфекционные заболевания разделяются на острые, подострые, хронические и медленные. Последние характеризуются достаточно длительным течением, но непременно приводят к летальному исходу. Кроме того, рассматривается еще одна форма инфекции - латентная (персистентная, носительство), при которой не наблюдается никаких клинических симптомов, но может происходить репродукция микроорганизма (например, вируса) и выделение его во внешнюю среду.

Патогенность определяется как способность микроорганизма вызывать развитие инфекционного процесса. Вирулентность - это степень патогенности микроорганизма, комплекс фенотипических признаков, которые позволяют инфекционному агенту прикрепляться к соответствующим клеткам (адгезивность), проникать сквозь слизистые и соединительнотканные барьеры (инвазия), колонизировать и повреждать ткани продуктами своей жизнедеятельности (токсигенность). Однако, не следует рассматривать макроорганизм как пассивного наблюдателя, “питательную среду” для микроба. Для возникновения собственного инфекционного процесса нужен не только патогенный микроорганизм, но и реакция со стороны чувствительного к этому инфекционному агенту макроорганизма, способному отреагировать на вторжение возбудителя. Возникновение некоторых “детских” инфекций (корь, краснуха, ветрянка) только в определенном возрасте, свидетельствует как раз о том, что не фактическое наличие инфекта, а свойства организма, который развивается, обусловливают развитие инфекционного заболевания (по И. В. Давыдовскому). Вероятность развития и тяжесть последнего определяет не только индивидуальная, но и групповая, популяционная реактивность. Не исключено, что популяционная реактивность может определять и собственно вирулентность микроорганизма, влияя на уровень фенотипических проявлений генетически детерминированных факторов патогенности.

Среди факторов неспецифической реактивности организма в противоинфекционной защите имеют значение бактерицидные компоненты секретов слизевых оболочек и кожи (в частности, лизоцим), фагоцитоз, белки системы комплемента, интерфероны. Однако, определяющую роль в борьбе с инфекционными агентами у млекопитающих играет факторы специфической реактивности - гуморальные и клеточные факторы иммунной системы. В зависимости от свойств микроорганизма относительно паразитирования во внеклеточном пространстве или внутриклеточно срабатывают принципиально разные механизмы иммунной защиты (табл. 1).

Таблица 1. Наиболее распространенные внеклеточные и внутриклеточные патогенные микроорганизмы человека.

ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ	ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ
Облигатные	Факультативные
- бактерии стафилококки стрептококки пневмококки менингококки * гонококки * шигеллы клостридии и др.-	- вирусы все - риккетсии все - хламидии все - протозоа токсоплазмы лейшмании и др.-	- бактерии микобактерии сальмонеллы бруцеллы и др. - грибы кандида криптококки кокцидомицеты гистоплазмы др. - протозоа плазмодии трипаносомы пневмоцисты и др.

* - могут быть также факультативными внутриклеточными паразитами

При первом варианте антигены возбудителя презентируются макрофагами и другими антигенпрезентирующими клетками (АПК) в комплексе с молекулами МНС ІІ класса. При этом обязательным моментом является выделение определенных интерлейкинов (ИЛ-4,5), необходимых для привлечения к взаимодействию с АПК В-лимфоцитов. Последние, после антигенной стимуляции, превращаются на плазмобласты, впоследствии в плазмоциты, которые и синтезируют специфические к антигенам возбудителя антитела. Уровень (титр) этих антител в крови и тканях макроорганизма и определяет антимикробный иммунитет.

Если же возбудитель способен к внутриклеточному паразитированию, срабатывает другой механизм. Презентацию антигена обеспечивают как иммунные клетки, так и любые ядерные клетки организма, которые способны к образованию комплексов “антиген возбудителя - молекула МНС І класса”. Выделение при этом других цитокинов (ИЛ-2, γ-интерферона) обусловливает привлечение Т-лимфоцитов к взаимодействию из АПК. После бласттрансформации антигенактивированных Т-лимфоцитов происходит их пролиферация с образованием определенного количества иммуноцитов, способных распознавать антигены возбудителя, которые представлены на поверхности клеток в комплексе с собственными МНС І класса.

Важно понимать, что при этих двух разных “сценариях” иммунного ответа синтез антител плазмоцитами контролируется специфическими Т-лимфоцитами (Т-хелперы 2 типа), а при клеточном типе кроме пула цитотоксических лимфоцитов образуются также и антитела (Ig M), которые тоже имеют значение в обезвреживании внутриклеточного паразита. То есть, клеточное и гуморальное звено иммунной системы активно сотрудничают между собой, обеспечивая противомикробный иммунитет.

Антитела формируют несколько “эшелонов” защиты от возбудителя инфекционного заболевания. На первом этапе микроорганизм должен преодолеть действие секреторных Ig A, которые связываясь с антигенами инфекционного агента блокируют его прикрепление к эпителиальным клеткам. На втором этапе микроорганизм, который проник в подслизистый слой, связывается Ig E и Ig G₄, которые присоединены к поверхности тканевых базофилов своими Fc-фрагментами. Образование комплекса антиген-антитело на поверхности базофилов приводит к их дегрануляции, а медиаторы, которые выделяются, способствуют хемотаксису нейтрофильных гранулоцитов, макрофагов и эозинофилов в место проникновения инфекционного агента. Если же последнему удалось каким-то образом избежать описанных препятствий, то в крови его встречают Ig М и Ig G_1,2, которые в наибольшей степени способны к активации системы комплемента. Мембранатакующий комплекс, который образуется на поверхности распознанной антителами микробной клетки, приводит к цитолизу и элиминации микроорганизма.

В клеточном (Т-лимфоцитарном) иммунном ответе также наблюдается определенная этапность. В эпителии дыхательных путей, пищеварительного и урогенитального тракта большое значение имеют Т-лимфоциты гамма дельта (ТЛγΔ), которые распознают представленные в комплексе из МНС антигены возбудителя, или реагируют с белками теплового шока (heat shock protein, НSP), экспрессирующимися на поверхности инфицированных клеток. Располагаясь между соседними эпителиоцитами, ТЛγΔ имеют возможность наиболее плотного контакта с клетками слизистой оболочки, что и позволяет им поддерживать антигенный гомеостаз и немедленно уничтожать клетки, в которые проник инфекционный агент. Т-лимфоциты альфа бета (ТЛαβ) также присутствуют в слизистой оболочке барьерных органов, но большее значение в иммунной защите имеют при проникновении возбудителя в более глубокие среды организма. Механизмы цитотоксического действия лимфоцитов разных популяций универсальны. Это или образование отверстия в клеточной мембране инфицированной клетки с помощью перфоринов и индукция апоптоза клетки введением гранзимов (специфических ферментов, которые содержатся в гранулах Т-лимфоцитов), или запуск снова-таки апоптозного процесса через взаимодействие Fas-ліганд/Fas-рецептор. Оба механизма приводят к гибели инфицированной клетки вместе с внутриклеточным паразитом.

На сегодня выделено 8 типов инфекционных агентов (расположены в порядке уменьшения геометрических размеров): гельминты, простейшие, грибки, бактерии, хламидии, риккетсии, вирусы и прионы. Каждый из них использует специфические средства, которые позволяют микроорганизму вести паразитическое существование при условиях противодействия систем антимикробной защиты макроорганизма.

Паразитарные и протозойные инфекции. Простейшие и гельминты являются причиной чрезвычайно распространенных заболеваний во всем мире. Например, от малярии по данным ВОЗ ежегодно погибает от 1 до 2 миллионов людей. Кишечными гельминтозами заражена третья часть всего населения Земли, что имеет особенно опасные последствия для детей. Большинство паразитов имеют сложный жизненный цикл, при чем на разных стадиях развития синтезируют разные антигены, что значительно затрудняет работу иммунных клеток организма.

Способность к уничтожению как простейших, так и гельминтов имеют макрофаги, нейтрофилы, Т-лимфоциты, эозинофилы и даже тромбоциты (эффекторные клетки). Гуморальные механизмы иммунитета (антитела, белки системы комплемента) также имеют значение в обеспечении защиты от внеклеточных паразитов, которые локализуются в крови, лимфатических сосудах, кишечнике. Однако, их действие является наиболее эффективным, когда они функционируют совместно с эффекторными клетками.

На первом этапе противопаразитарной реакции организма макрофаги поглощают паразиты и секретируют вещества (интерлейкин-1, 2, фактор некроза опухолей альфа (α‑ФНП) и другие), которые регулируют развитие воспаления. Антигены паразитов презентируются на поверхности макрофагов в комплексе с молекулами МНС и начинается собственно специфический иммунный ответ - отбираются и клонируются Т- и В-лимфоциты. Плазмоциты, которые образуются из В-лимфоцитов, производят антитела, которые взаимодействуя с поверхностными антигенами паразитов, “нагружают” их и облегчают их распознавание и поглощение макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами и другими клетками, которые имеют рецепторы к Fc-фрагменту антител. Во время фагоцитоза в макрофагах и нейтрофильных гранулоцитах образуются высокоактивные метаболиты кислорода (супероксиданион радикал), перекись водорода, пероксинитрит (ONOO-) и другие мощные окислители. Они обеспечивают разрушение билипидного слоя клеточной стенки паразита и его переваривание в лизосомах.

Принципиальное значение в формировании иммунитета и элиминации паразита имеет активация Т-лимфоцитов: хелперов (CD4+) и цитотоксических клеток (CD8+). Во время паразитарной инфекции разные субпопуляции Т-хелперов (Т-хелперы 1 и 2 типа) активируются в разной степени и их соотношение может изменяться на протяжении инфекционного процесса. Так, Т-хелперы 1 типа действуют на печеночной стадии малярии и, выделяя γ-интерферон способствуют элиминации паразитов через активацию фагоцитов. С другой стороны, уничтожение паразитов на эритроцитарной стадии достигается активацией Т-хелперов 2 типа, стимулирующих выделение специфических антител.

При других паразитарных заболеваниях наблюдаются антагонистичные взаимоотношения между этими субпопуляциями Т-лимфоцитов. На линиях мышей, резистентных к лейшманиозу и чувствительных к этому заболеванию доказано, что у первых доминируют Т-хелперы 1 типа, которые производят γ-интерферон, а у других преобладают Т-хелперы 2 типа, способные к секреции ИЛ-4, который подавляет образование γ‑интерферона Т-хелперами 1 типа. Введение антител к ИЛ-4 ликвидировало инфекцию через уменьшение активности Т-хелперов 2 типа и увеличения численности популяции Т‑хелперов 1 типа. У человека в случае диффузного лейшманиоза кожи и прогрессирующего висцерального лейшманиоза наблюдается недостаточность синтеза γ‑интерферона и избыточное выделение ИЛ-10 - цитокина, который секретируется Т‑хелперами 2 типа и подавляет функциональную активность Т-хелперов 1 типа.

При кишечных гельминтозах, напротив, для элиминации паразитов является необходимой активация Т-хелперов 2 типа. Именно эти клетки отвечают на паразитарные антигены выделением ИЛ-4 и ИЛ-5, стимулирующих пролиферацию В-лимфоцитов в кишечной стенке и синтез ими специфических антител. ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-10, которые выделяются Т-хелперами 2 типа, стимулируют пролиферацию тканевых базофилов. На их поверхности происходит образование комплексов Ig E и паразитарных антигенов, следствием чего есть дегрануляция базофилов и выделение большого количества БАВ. При этом макрофаги секретируют цитокины, способствующие пролиферации бокалловидных клеток кишечника и вызывают повышенный синтез слизи. Блокированный антителами и обработанный слизью гельминт может быть легко удален из просвета кишечника.

В некоторых случаях иммунная система не способна полностью избавиться от паразитов, однако изолирует их от здоровых тканей воспалительным барьером. Клетки, которые инфильтрируют ткани и окружают паразита, преимущественно представлены Т-хелперами 1 типа.

Однако, в процессе эволюции паразиты изобрели много способов избегать действия, как кажется, почти совершенных систем защиты макроорганизмов. Например, токсоплазмы проникают в макрофаги не путем фагоцитоза и потому не вызывают респираторный “взрыв” и образование свободных радикалов кислорода. Лейшмании проникают в макрофаги, используя рецепторы комплемента, и к тому же они способны к синтезу супероксиддисмутазы (СОД) - фермента, быстро инактивирующего активные формы кислорода. Блокируется также и активность кислороднезависимых механизмов фагоцитоза. Упоминавшиеся лейшмании синтезируют гликопротеин, действующий как ингибитор протеаз лизосомального происхождения. Среди других механизмов защиты паразитов от действия клеток иммунной системы указывают высокую антигенную изменчивость (Plasmodium, Trypanosoma), выделение растворимых антигенов, которые блокируют антитела еще “на подходах” к клетке-паразиту (Schistosoma), способность к образованию кутикулы (Wuchereria) и переход в цистную форму (Triсhinella).

Все отмеченные приспособительные механизмы микроорганизмов приводят к присоединению к инфекционному процессу иммунопатологических реакций. Например, это происходит, когда вместо клеток паразита поражаются собственные клетки, которые или несут на своей поверхности похожие на паразитарные антигены, или погибают в результате действия избытка медиаторов воспаления, оксидантов и лизосомальных ферментов, которые выделяют иммунные клетки в очаге локализации паразита.

Бактериальные, грибковые, хламидиозные и риккетсиозные инфекции. Иммунитет к этим инфекционным агентам может быть собственно антимикробным и антитоксичным. В последнем случае специфические антитела блокируют токсины, которые выделяются микроорганизмами. Как правило, элиминация инфекционного возбудителя из организма нуждается в кооперации нескольких популяций иммунных клеток. Например, ТЛγΔ стимулируют фагоцитарную активность макрофагов за счет активизации индуцибельной NO-синтазы, гиперэкспрессия которой обусловливает образование большого количества пероксинитрита (ONOO-) - одного из мощнейших оксидантов. При грибковых инфекциях, в частности при кандидозах, снижение количества ТЛγΔ приводит к незавершенному фагоцитозу в результате недостаточной активации фагоцитов. Другие механизмы иммунной защиты реализуются по описанной выше схеме в зависимости от типа паразитирования бактерии (внеклеточный или внутриклеточный) или за счет работы клеточного иммунитета при грибковых (факультативные внутриклеточные паразиты), хламидийных, риккетсиозных (облигатные внутриклеточные паразиты) инфекциях.

Бактериальные и грибковые микроорганизмы для избегания описанных антимикробных систем применяют многочисленные механизмы, которые позволяют им паразитировать и вызывать инфекционные заболевания. Основные механизмы ухода микробных агентов от действия иммунной системы приведены в табл. 2.

Кроме резистентности к действию факторов естественной защиты макроорганизма, инфекционные агенты могут приобрести стойкость и к действию антибактериальных препаратов. Так, некоторые штаммы стрептококков имеют ген, который кодирует дополнительный пенициллин-связывающий белок. Энтеробактерии приобретают резистентность к β-лактамам благодаря мутациям в генах лактамаз, что расширяет спектр действия этих ферментов. А Mycobacterium tuberculosis становится нечувствительной к действию изониазида и рифампицина в случае мутаций в гене каталазы-пероксидазы и РНК-полимеразы соответственно.

Достаточно часто иммунный ответ на бактериальные (грибковые, хламидиозные) антигены сопровождается повреждением собственных клеток за счет выделения избытка цитокинов, перекрестного распознавания антигенов своего организма и других механизмов. Все они лежат в основе формирования аллергических реакций по цитотоксическому, иммунокомплексному и клеточному типам с развитием так называемых инфекционно-аллергических заболеваний. Не исключается роль инфекционных агентов и в патогенезе аллергических реакций стимулирующего типа. Например, клебсиеллезная инфекция рассматривается как один из пусковых моментов болезни Грейвса (тиреотоксикоз).

Таблица 2. Механизмы избегания инфекционными агентами действия защитных систем макроорганизма.

Фактор защиты макроорганизма	Приспособительные механизмы микроорганизмов	Пример
Хемотаксис	Выделение веществ, которые подавляют хемотаксис	Миграстатин Streptomyces, металлопротеиназы Legionella
Фагоцитоз	Угнетение слияния лизосом с фагосомами	Аммониевые соединения Mycobacterium, Leishmania
Выделение токсичных для фагоцитов веществ	Лейкоцидины Staphylococcus, Clostridium
Ингибирование протонного насоса в лизосомах, нарушение ацидификации лизосом	Ингибиторы Н^+-АТФази Yersinia, Mycobacterium
Инактивация перекиси водорода, который выделяется фагоцитами	Каталаза Staphylococcus, Enterococcus и других микроорганизмов
Презентация антигенов в комплексе с МНС	Нарушение презентации антигенов инфицированной клеткой	Токсины Mycobacterium, Escherichia coli
Расщепление фактора транскрипции необходимого для экспрессии МНС	Протеаза Chlamydia
Антитела	Антигенная изменчивость	Campylobacter, Gonococcus, Mycoplasma и подавляю­щее большинство микро­ор­га­низмов
Система комплемента	Сиализация клеточной поверх­ности препятствует активации компонентов комплемента (С3b)	Остатки сиалових кислот Meningococcus и других микроорганизмов
Адсорбция на поверхности ингибиторов С3b
Экспрессия мембран-ассоци­и­ро­ван­ных ферментов, которые гид­ро­лизуют компоненты ком­пле­мента	Протеазы Borrelia, Yersinia, Pseudomonas
Инактивация хемотактических свойств белков комплемента (С3, С5)
Цитокины	Блокировка ответа макрофагов на ИНФ гамма	Липоарабиноманнан Mycobacterium
Индукция синтеза интерлейкинов-10 и 12, подавляющих апоптоз моноцитов	Chlamydia

Вирусные инфекции. Ликвидация вирусов происходит при участии тех же эффекторных клеток, что и при внутриклеточных бактериальных (грибковых, хламидиозных) инфекциях. Несколько больше значения имеют здесь натуральные киллеры (NK) - клетки, которые способны разрушать клетки без предыдущей антигенной стимуляции. NK распознают вирус-инфицированные клетки или по появлению на поверхности белков теплового шока (HSP), или по уменьшению количества экспрессированных молекул МНС.

Однако, вирусные инфекционные агенты способны выдвигать перед организмом значительно более сложные проблемы сравнительно с иными возбудителями. Первая задача, которую решают вирусы, - специфическое проникновение в клетки организма определенного типа. У каждого вируса, который способен паразитировать в организме человека или животного, есть белки аналогичные белкам макроорганизма. Вообще, эволюция и отбор микроорганизмов и, в первую очередь вирусов, происходит по наличию белков, подобных протеинам организма человека как наиболее “привлекательному” объекту паразитирования. Таким образом, микроорганизм решает сразу несколько проблем, основная из которых, - проникновение в клетку. Классическим примером является взаимодействие гликопротеина (gp120) вируса иммунодефицита человека (HIV, вирус СПИДа) и CD-4 рецептора Т-хелперов. Вирус Эпштейна-Барр использует для этого рецепторы комплемента ІІ типа (СR2), риновирусы - молекулы клеточной адгезии (ICAM-1).

Главный вопрос для вируса после проникновения - налаживание редупликации собственного генетического материала и образование новых вирионов. Для этого вирусы используют ферментативные системы клетки-хозяина. Понятно, что вирус “не заинтересован” в разрушении клетки, которую он хочет использовать в качестве “фабрики” для построения вирусных частиц. Некоторые вирусы почти лишились в процессе эволюции цитопатичности, напротив, они позволяют клетке избежать апоптоза. С этой целью вирусы используют белки - супрессоры апоптоза. Так, вирус контагиозного моллюска имеет белок, подобный внутриклеточной части Fas-рецептора, который нарушает передачу сигнала от активированного Fas-лигандом рецептора к ферментам, которые волечены в реализацию программы апоптоза (каспаз). Аденовирусы способны к выделению аналогов клеточных белков (например, bсl-2), что предупреждает активацию каспаз и развитие апоптоза. Особенно большое значение это приобретает, когда вирус является онкогенным. Тогда он одновременно вызывает трансформацию клетки и принуждает ее уклониться от апоптоза. Некоторые онкогенные вирусы (HTLV-1) способны использовать клетки иммунной системы для стимуляции деления инфицированной клетки. Так, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, который выделяется вирус-инфицированными Т-лимфоцитами, стимулирует макрофаги к продукции ИЛ-2, которая является ростовым фактором для Т-лимфоцитов.

Вирусы также способны поддерживать жизнедеятельность инфицированной клетки, активно противодействуя иммунной системе, которая пытается элиминировать клетку с инородной генетической информацией из организма (табл. 3).

Таблица 3. Вирусные продукты, которые помогают вирусам избегать действия защитных систем макроорганизма.

Защитный фактор	Вирус	Вирусный продукт	Механизм действия
Экспрессия молекул МНС	Аденовирусы	Белок Е3	Блокада транспорта молекул МНС на поверхность клетки
Цитокины	Вирус миксомы	Гомолог рецеп­то­ра для γ‑интер­фе­ро­на	Связывание γ-ИНФ и пред­отв­ращение его дейст­вия на клетки
Вирус Епштейна- Барр	Гомолог ИЛ-10	Угнетение активности кле­точ­ного иммунитета
Комплемент	Вирус простого герпеса 1 типа	Гликопротеины	Связывание белков системы комплемента
Антитела	Цитомегаловирус	Гликопротеины с FcR-активностью	Блокада противовирусных антител через связывание Fc-фрагментов Ig G

Иммунопатологические реакции достаточно характерны для многих вирусных инфекций. Кроме того, что может происходить перекрестное реагирование противовирусных антител с собственными антигенами, вирусы способны изменять белки макроорганизма и нарушать иммунологическую толерантность. В некоторых случаях, например, при инфицировании вирусом гепатита В, аутоиммунный механизм разрушения собственных клеток становится определяющим и приобретает неконтролируемый характер. Это приводит к разрушению одновременно большого количества, даже неинфицированных, клеток и обусловливает развитие, в данном случае, хронического активного гепатита.

Прионные инфекции. Особенный характер взаимодействия между организмом и возбудителем инфекционного заболевания возникает, когда в роли инфекционного агента выступает белок - прион (протеин инфекционный). Он собственно не является микроорганизмом, но вызывает развитие инфекционного процесса. Первые сенсационные сообщения о патогенности белков появились еще в 1975 году, когда Gajdusek (Нобелевский лауреат 1976 года) доказал, что возбудитель, которой отвечает за развитие неврологического заболевания у каннибалов Новой Гвинеи (болезнь куру) не относится ни к бактериям, ни к вирусам. На сегодня доказана этиологическая роль белков как возбудителей заболеваний у людей (болезни Крейтцфельда-Якоба и Герстмана-Штрауслера), овец (скрепи) и коров (коровье бешенство).

Патогенез прионных заболеваний достаточно интересен и необычен. Установлено, что заболевание возникает в результате попадания в организм прионного белка (PrPSc, молекулярная масса 33-35 кда), который является аналогом нормального клеточного белка (PRPC). Основными путями инфицирования следует считать проникновение прионов сквозь кишечную стенку при поедании мяса инфицированных животных (доказано, что прионные белки человека аналогичны прионам животных) и инфицирования при трансплантации (ятрогенный путь). Отличаются эти протеины (PrPSc и PRPC) преимущественно конформацией (определенное соотношение α-спиральних и β-плоских структур). PRPC является обычным компонентом мембран клеток нервной и иммунной системы.

Взаимодействие с трансформированным экзогенным прионным белком вызывает превращение нормального эндогенного белка, в результате которого он приобретает свойства экзогенного инфекционного протеина, включая способность к трансформации в прионы других белков инфицированного организма. Накопление трансформированных белков в клетке создает определенные проблемы относительно их утилизации (прионные белки достаточно резистентны к действию протеаз) и постепенно в клетке образуются белковые отложения, которые состоят из фрагментов прионных белков. Эти отложения есть ни чем другим как одним из вариантов амилоида. Следовательно, именно амилоидоз вызывает развитие характерного нейродегенеративного процесса, который проявляется развитием спонгиоформных губчатых энцефалопатий (болезнь Крейцфельда-Якоба и др.).

Понятно, что этот процесс может быть растянут на десятки лет (поддержка на протяжении определенного времени баланса между накоплением прионных белков и их деградацией), что позволяет отнести прионные инфекции к медленным. Иммунного ответа при прионных инфекциях почти не наблюдается, что обусловлено, с одной стороны, толерантностью к собственному прионному белку (аминокислотная последовательность, а следовательно, антигенные свойства трансформированных протеинов не отличаются от нативных), а с другой, тем, что патологический процесс отделен от иммунной системы гематоэнцефалическим барьером. Средства профилактики прионных инфекций могут быть связаны с ранней диагностикой и выбраковыванием инфицированных животных или с ограничением потребления мяса и мясопродуктов. Лечение прионных инфекций практически не разработано, прогноз очень неблагоприятен - нейродегенеративний процесс неминуемо приводит к гибели организма.

Дата добавления: 2015-07-21