Приклади застосування біоінформатики в розробці ліків

Розробка анальгетиків на основі морфіну. Морфін та кодеїн є природними алкалоїдами опію, фармакологічна дія яких відома вже давно. На основі цих сполук хіміки створили безліч варіантів, найвідомішим з яких є героїн, що, будучи більш гідрофобним, швидше проникає через гематоенцефальний бар’єр і діє. Обидва кодеїн і героїн метаболізуються з утворенням морфіну – активної форми, і тому є проліками. Конверсія залежить від цитохрому CYP2D6, який відсутній у 5 – 10 % осіб кавказського регіону та 1 – 3 % афроамериканців та азіатів, для яких кодеїн неефективний.

Сполука	R	R'
Морфін	–Н	–Н
Кодеїн	–СН3	–Н
Героїн	–СОСН3	–СОСН3

Морфін і кодеїн використовувалися в медицині та хірургії як анальгетики – ліки, здатні звільнити від сильного болю. Водночас побічні ефекти включають пасивність, ейфорію, а також фізичну залежність та звикання. У зв’язку з цим розробники нових ліків намагаються зберегти знеболювальні властивості без шкідливих побічних ефектів. Один з підходів полягає у спрощенні структури, шляхом збереження фармакофору, необхідного для прояву активності, та по можливості відмежувати структуру, яка викликає звикання, від структури, що володіє знеболювальною активністю. Прикладом цих спроб є:

· леворфанол, який відрізняється від морфіну втратою тетрагідрофуранового кільця; він більш потенційний анельгетик, але все ще викликає звикання;

· бензоморфан, циклазоцин та пентазоцин не мають циклогексанового кільця і викликають меншу залежність, ніж морфін і леворфанол;

· демерол має розкрите циклогексанове кільце та метадон, який не має жодних кілець;

На основі аналізу цих структур та їх фізіологічної активності було встановлено фармакофор.

Водночас, відкинувши підхід спрощення формули для встановлення фармакофору, спроби підвищення специфічності призвели до моделювання складніших молекул, які так само зберігали фармакофор. Успішними сполуками, отриманими з використанням даного підходу, є еторфін та бупренофрин, які виявилися набагато сильнішими анальгетиками ніж морфін (еторфін використовується для заспокоєння великих тварин) та володіли меншим потенціалом звикання. Найважливішою сферою застосування бупренорфіну є лікування морфінової залежності і звикання, ніж використання як анальгетичний засіб.

Виявлення можливих варіантів сполук, подібних морфіну, відбулося до встановлення природних рецепторів. На сьогодні відомо, що природними мішенями для дії морфіну та споріднених молекул є рецептори ендогенних пептидів, які називаються ендорфіни, та продуктів їх розщеплення – енкефалінів.

Таким чином морфін є пептидоміметиком – речовиною, яка не є пептидом, але подібною за структурою та активністю до пептидів.

Декілька класів рецепторів відомі на сьогодні, включаючи µ, κ, δ, а також нещодавно виявлений ORL (opiate-receptor like). Амінокислотні послідовності цих рецепторів подібні на 50 – 70 %. Ці рецептори належать до G-асоційованих білків та структурно подібні до бактеріородопсину. Різні ліганди – природні та синтетичні – мають різну афінність до різних рецепторів та різну кінетику зв’язування та дисоціації.

Природними мішенями морфіну є µ рецептори, які саме і відповідають за виникнення фізичної залежності та звикання, ніж κ рецептори, проте таке пояснення є занадто спрощеним. Водночас такий підхід є важливим і продуктивним у розробці лікарських препаратів, які володіли б більшим анальгезуючим ефектом, взаємодіючи з одними типами рецепторів, не викликаючи звикання, шляхом уникнення взаємодії з іншими рецепторами.

Специфічні інгібітори простагландин циклооксигенази-2. Простагландини – родина природних сполук, які опосередковують велику кількість фізіологічних та біохімічних процесів.

Фармакологічне застосування включає використання самих простагландинів, а також сполук, які блокують синтез простагландинів. Наприклад, простагландин Е₂ (динопростон) використовується в акушерстві для стимулювання потуг; аспірин, ібупрофен, ацетамінофен (тайленол) та інші нестероїдні протизапальні ліки є ефективними проти артриту та споріднених захворювань. Їх ефект досягається шляхом інгібування ферментів метаболічних шляхів синтезу простагландинів, особливо простагландин циклооксигеназ.

Відомий побічний ефект аспірину полягає у можливій кровоточивості стінок шлунку, оскільки простагландини (продукцію яких інгібує аспірин) пригнічують секрецію соляної кислоти, а також стимулюють вироблення слизу, що покриває і захищає слизову оболонку.

Аспірин та інші споріднені ліки інгібують два типи споріднених простагландин циклооксигеназ, які позначають як СОХ-1 і СОХ-2 (іноді виникає плутанина, оскільки подібні скорочення застосовують для позначення цитохром оксидаз 1 і 2). СОХ-1 експресується в основному в клітинах шлунку, в той час як СОХ-2 є індуцибельною та активується при запальних процесах. Це вказує та те, що вибіркове інгібування СОХ-2 дозволятиме досягнути бажаного ефекту, без розвитку побічних. Водночас, на сьогоднішній день специфічні інгібітори СОХ-2 пов’язують з ризиком зростання серцево-судинних захворювань.

Кристалічна структура СОХ-1 і СОХ-2 добре відома на сьогодні, а ідентичність амінокислотних послідовностей складає 65 %. При комп᾽ютерному моделюванні структурної подібності активних сайтів простагландин циклооксигеназ була виявлена відмінність у 434 залишку, яка була використана для моделювання селективних інгібіторів СОХ-2, а не СОХ-1.

Агоністи та антагоністи рецепторів проліфераторів пероксисом (PPAR). Рецептори проліфераторів пероксисом належать до ядерних рецепторів, які функціонують як транскрипційні фактори, регулюючи експресію генів. PPAR відіграють важливу роль в регуляції клітинної диференціації, розвитку, метаболізмі (вуглеводному, ліпідному та білковому), а також в процесах канцерогенезу у вищих організмів.

Виділяють три ізоформи α, β, γ, які регулюють вуглеводний і ліпідний гомеостаз через їх координовані активності у печінці, м’язах та жировій тканині.

Комп᾽ютерне моделювання модуляторів PPAR дозволило виявити фармакофор та напрямки хімічних модифікацій, які модулюють бажану активність.

PPARα та PPARγ є молекулярними мішенями значної кількості сучасних лікарських препаратів, які об᾽єднують у три групи:

1. PPARα модулятори (агоністи), до яких належать ліки фібрати – клас амфіпатичних карбоксикислот (клофібрат, гемфіброзил, фенофібрат). Спершу вони розроблялись для лікування порушень обміну холестеролу, проте на сьогодні використовуються при захворюваннях, які характеризуються підвищених рівнем триацилгліцеролів;

2. PPARβ є основною мішенню при використанні хімічної сполуки GW501516. Було показано, що агоністи даної ізоформи рецептора здатні змінювати перевагу організму в енергетичних субстратах з глюкози на ліпіди.

3. PPARγ модулятори є основною мішенню класу лікарських засобів, які об᾽єднують під назвою тіазолідиндіони (TZDs), які використовуються при лікуванні цукрового діабету та інших захворювань, які характеризуються інсуліновою резистентністю. Ці рецептрори здатні також активуватися деякими нестероїдними протизапальними ліками (наприклад ібупрофеном) та індолами.

Інгібітори HMG-CoA редуктази – статини. Ці препарати знижують рівень холестеролу, інгібуючи 3-гідрокси-3-метилглутарил (HMG-CoA) редуктазу, яка є лімітуючим ферментом синтезу мевалонату у синтезі холестеролу. Інгібування цього фермента призводить до зниження синтезу холестеролу у печінці, а також підвищення синтезу рецепторів ліпопротеїн ліпази, наслідком чого є виведення з кровотоку ліпопротеїнів низької щільності.

Перший статин, ловастатин (Mevacor; Merck), з᾽явився на ринку у 1987 р., а до 1998 р. до нього приєднались симвастатин (Zocor; Merck), правастатин (Pravacol; Bristol-Myers Squibb), флувастатин (Lescol; Novartis), аторвастатин (Lipitor; Pfizer) та церивастатин (Baycol; Bayer).

На сьогодні продовжують розроблятися нові препарати, які містять характерний для статинів фармакофор. Прикладом цього є росувастатин кальцій (Crestor, AstraZeneca), що володіє низькою ліпофільністю, яка дозволяє йому уникати розщеплення цитохромом Р450 3А4, основним типом цитохромів Р450, які беруть участь в метаболізмі лікарських препаратів, наслідком чого є зниження ризику взаємодії з іншими препаратами.

Протеоміка

Протеоміка – наука, яка вивчає поширення та взаємодії білків в часі і просторі в клітині та організмі. Для досягнення цієї мети використовуються високотехнологічні методи, включаючи мікроарей-аналіз (microarray) та масс-спектрометрія, які дозволяють сформувати цілісну картину існування і роботи білків у живих системах, а також взаємозв᾽язок генів та білкових варіацій у популяціях.

Основною метою системної біології є синтетичне поєднання даних протеоміки, геноміки та іншої інформації для формування інтегрованої картини структури, динаміки та логіки живих систем. Для кожного білка у клітині системна біологія поєднує знання про цей білок, його ген, молекули, які контролюють його експресію чи власне активність, набір інших білків, з якими він взаємодіє. Системна біологія поєднує у метаболічні мережі хімічні реакції, які каталізуються ферментами у клітині, поєднує мережі контролю за механізмами, які регулюють їх активності та експресію.

Дата добавления: 2015-11-16