Біоінформатика в пошуку та розробці ліків

Комп᾽ютерний та інформаційний пошук робить свій внесок у кроки на шляху пошуку і розробки ліків. Сюди належать: ідентифікація мішені; моделювання, аналіз та підбір лід-лігандів; вибір та in silicio скринінг бібліотек.

Ідентифікація мішені. Для розробки ліків проти певного захворювання важливо визначити білок, пов’язаний з цим захворюванням, при впливі на функціонування чи експресію якого вдасться досягти бажаного лікувального ефекту. В цьому аспекті важливе значення належить електронним базам даних, які містять інформацію про нуклеотидну, амінокислотну послідовність та патерни експресії певних білків. Диференційна геноміка та протеоміка – порівняння здорових та хворих організмів людини і тварин, що дозволяє встановлювати, яких білків не вистачає, які не функціонують, які невірно регулюються чи експресуються лише у необхідних типах клітин. Знання прокаріотичних та вірусних геномів дозволяє ідентифікувати мішені для ліків проти інфекційних захворювань. Особливий інтерес представляють метаболічні шляхи, специфічні лише для мікроорганізмів, і білки, які беруть в цьому участь. Ліки, які взаємодіятимуть з такими білками, не матимуть гомологів в організмі хазяїна і не викликатимуть побічних ефектів. Водночас, відносна швидкість еволюції окремих білків, включаючи горизонтальний переніс інформації, надаватиме інформацію про стабільність застосованої терапії стосовно виникнення резистентних штамів.

Передбачення ліда. Методи підбору лігандів як лідів для розробки ліків можуть бути об’єднані у дедуктивні та індуктивні підходи.

Індуктивні методи залежать від кореляцій між відомими афінностями деяких тестових наборів компонентів та молекулярними особливостями, що характеризують цілі бібліотеки потенційних лігандів. Ці ознаки включають структурні особливості, такі як розмір, геометрія, розподіл заряду та специфічні функціональні групи, включаючи донори і акцептори протонів. Вони включають також загальні «ознаки ліків», такі як розчинність у водних та неполярних розчинниках, легкий шлях введення, необхідний розподіл в тканинах організму та метаболічний шлях виведення. Аналізом такої інформації займається хемоінформатика, що є застосуванням біоінформатики у розробці ліків.

Дедуктивні методи прийнятні коли відомі сайти зв᾽язування на білковій молекулі

Молекулярне моделювання в розробці ліків. Центральною задачею в розробці ліків є встановлення компонента, що буде зв᾽язуватися міцно та специфічно з білком-мішенню. Міцне зв᾽язування необхідне для ефективності при низьких концентраціях, а специфічність необхідна для мінімізації побічних ефектів.

Якщо структура мішені відома з експерименту, можливо використати модекулярне моделювання для прямої розробки ліганда. Якщо структура мішені невідома, вигляд сайта зв᾽язування повинен бути змодельований з непрямих доказів, що часом нагадує пошук злочинця зі слів очевидців. Водночас, застосування комп᾽ютерного молекулярного моделювання має свої переваги:

1. В ідеалі – рекомендація ліду, що вже показав значну афінність та специфічність, але це відбувається дуже рідко.

2. Аналіз компонентів, для яких відоме зв᾽язування з мішенню. Розуміння важливих взаємодій служить дороговказом при моделюванні та тестуванні потенційних лігандів.

3. Встановлення фармакофору – вичленення субструктур у багатьох сполуках, які проявляють однакову фармакологічну активність, чи які приєднуються до однакових сайтів у білку.

4. Іn silicio скринінг – передбачення афінностей та рекомендація кандидатів у ліганди з бібліотек хімічних структур.

5. Вдосконалення ліду – інтерактивне моделювання вже відібраного компонента для покращення його афінності і специфічності.

Дата добавления: 2015-11-16