Нейротрансмиссия

Рецептор - это структура на поверхности или внутри клетки. Если он находится на нервной клетке (нейроне), то часто называется нейрорецептор. Рецепторы необходимы для приема сигналов от определенных химических соединений, и когда они получают эти сигналы, они в основном оказывают влияние на функционирование клетки. Некоторые рецепторы находятся внутри клетки и называются внутриклеточными рецепторами; многие стероидные (тестостерон, эстроген, и т.д.) рецепторы внутриклеточные.

Так как этот раздел о нейрофармакологии, то мы сосредоточимся на нейрорецепторах, обычно называя их рецепторами. Нейрорецепторы располагаются на поверхности (или, реже, внутри) нервной клетки и отвечают на воздействие химических соединений, называющихся нейротрансмиттерами [(нейро)медиаторами]. Некоторые медиаторы воздействуют и на простые клетки; например, ацетилхолин активизирует рецепторы мускульных клеток, заставляя их сокращаться.

Нейромедиаторы подходят к рецептору как ключ к замку, и, в основном, не подходят к любому другому рецептору. Так, у нас есть ацетилхолин - медиатор, и ацетилхолиновые рецепторы. Некоторые рецепторы (которые называются ионные каналы), при активации стимулируют или подавляют мембранный потенциал (тем самым и активность нервной клетки); другие (метаботропные рецепторы) вызывают изменения в характеристиках клетки. Некоторые ионные каналы (кальциевые каналы) делают и то, и другое.

Рецептор на нервной клетке расположен, грубо говоря, таким образом, что может принимать сигналы от другой нервной клетки. И у дендритов есть рецепторы, но рецепторы также могут находиться на теле клетки, на аксонах, или синаптическом утолщении. Сопряжение между двумя нервными клетками называется синапсом.

Нейрорецепторы ионного канала обычно работают очень быстро, и действуют (и выглядят) как ирисовая диафрагма в фотокамере. Нейромедиатор (например, ацетилхолин) связывается со специальным местом на канале, что (из-за электростатических сил) вынуждает канал открыться. Тогда специфичные ионы входят и выходят из нервной клетки, изменяя электрический потенциал. Различные каналы пропускают разные ионы; некоторые ионы (например, натрия) возбуждают нервную клетку, другие (калий и хлор) тормозят ее. Как только медиатор покидает рецептор, канал закрывается, проделав свою работу. Именно эти рецепторы вовлечены в быструю передачу сигналов и проведение импульсов скелетных мышц.

Метаботропные рецепторы играют регулирующую роль. Некоторые из них увеличивают или уменьшают количество рецепторов других типов. Другие вызывают экспрессию [работа гена по производству протеина или образованию фенотипа] генов в клетке. Некоторые (называемые авторецепторами) тормозят выделение совместимого с ними медиатора, такой процесс называется отрицательная обратная связь. Пример системы с отрицательной обратной связью - термостат, чем он горячее, тем слабее его греет печка. В основном, эти рецепторы медленного типа управляют вторичными посредниками [мессенджерами] (которые функционируют как посредники внутри клетки), такими как G-белки. [Собственно говоря, метаботропные рецепторы открывают ионный канал опосредовано, через цепочку биохимических реакций, в частности, посредством активации G-белка].

Любой определенный медиатор может связываться с несколькими различными рецепторами. Например, серотонин (5HT -гидрокситриптамин) активизирует по крайней мере двенадцать подтипов рецепторов (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, и 5HT7)! Несколько подтипов (вместо всего одного) существуют из-за того, что каждый подтип рецептора вовлечен в разные процессы в нейронах различных типов.

Наркотики действуют на мозг путем изменения нейротрансмиссии [передачи нервного импульса] тем или иным способом. Одни наркотики стимулируют рецепторы, другие блокируюит их; третьи изменяют принцип секреции, распада или переработки медиатора. Наркотики, в большой степени, работают только потому, что влияют на существующие системы передачи нервных импульсов; несмотря на популярное поверие о том, что получение кайфа равносильно поджариванию клеток мозга, на самом деле наркотики создают кайф, просто имитируя, блокируя или по-другому воздействуя на нейротрансмиссию.

Наркотики, имитирующие, блокирующие, или иным способом воздействующие на работу определенного медиатора, не одинаково действуют на рецепторы всех подтипов. Например, LSD действует на рецепторы 5HT2A и 5HT2C; буспирон - на 5HT1A. Соответственно, они оказывают различные эффекты; LSD - психоделик, а буспирон - успокаивающее средство.

Различные вещества могут привязываться к одному и тому же рецептору, в то же время по-разному влияя на него. Агонист - связывающееся с рецептором и активирующее его вещество. Частичный агонист - агонист не полностью активизирующий рецептор. Антагонист связывается с рецептором и прекращает его функционирование.

Одна из интесных особенностей частичных агонистов - это их способность "нормализовать" уровень активности рецептора. В присутствии малого количества медиатора, частичный агонист увеличивает функционирование рецептора. Тем не менее, в присутствии большого количества медиатора, частичный агонист ограничивает активность рецептора; фактически, многие антагонисты на самом деле могут являться частичными агонистами. До сих пор обсуждается вопрос - является ли LSD антагонистом или частичным агонистом рецептора 5HT2C.

Антагонисты могут связываться с тем же местом, что и медиаторы, таким образом "конкурируя" с медиатором - они называются конкурентными антагонистами. Или они могут связываться с другим местом на рецепторном комплексе, и теперь, если медиатор и достигнет места связывания, рецептор не активизируется. Такие антагонисты называются неконкурентными. Заметьте, что в обоих случаях, наркотик связывается временно; при постоянном связывании (эффективном разрушении рецептора) это будет необратимым антагонизмом.

Вот в чем заключается важное различие между конкурентным и не конкурентным антагонистом: при блокаде рецепторов конкурентным антагонистом, они все еще могут быть активизированы достаточным количеством медиатора; При блокаде неконкурентным антагонистом никакое сколь угодно большое количество медиатора не сможет активизировать рецепторы (до тех пор, когда неконкурентный агонист уйдет).

Довольно причудливая аналогия может быть проведена между работой медиатора и туалетом. В этом случае, туалет - это рецептор, вы - медиатор, активизирующий туалет, нажимая ручку слива. Если ваш маленький брат придет и спустит воду за вас - он агонист. Если он на время задержит ручку на полпути - он частичный антагонист. Если он не даст вам нажать на ручку - он конкурентный антагонист. Если он устроит засор из туалетной бумаги - он неконкурентный антагонист, а если он оторвет ручку - он необратимый антагонист.

Медиаторы, принадлежащие к группе биогенных аминов, включают в себя ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин (5HT), и гистамин. Они происходят из аминокислот (холина, тирозина, триптофана и гистидина соответственно), и в основном, играют регулирующую роль, и являются обычными мишенями рекреационных наркотиков. Например, LSD, ДМТ и псилоцибин направлены на 5HT рецепторы; амфетамины вызывают вырабатывание дофамина и норадреналина; кокаин блокирует обратное всасывание дофамина (таким образом, продлевая его активность); МДМА вызывает вырабатывание 5HT и дофамина; и т.д. Наиболее полный список рекреационных наркотиков и их воздействие на нейрорецепторы даны в Разделе 15.2.

Нейропептидные медиаторы включают в себя огромное количество пептидов (цепочек аминокислот) таких, как нейропептид Y, ангиотензин, эндорфины, вещество P, и так далее. Единственные рекреационные наркотики, нацеленные на нейропептидные рецепторы - опиаты. Они связываются с мю, каппа и дельта опиоидными рецепторами. Опиоидные рецепторы (очевидно) вовлечены в болевое и поведенческое подкрепление. Вазрпрессин, ноотроп (Smart drug) - также нейропептидный медиатор.

Аминокислотные медиаторы включают в себя ГАМК (гамма-аминомасляная кислота), глутамат, и аспартат. Их рецепторы - два вида ГАМК рецепторов, NMDA рецепторы, AMPA (бывший квисгулат), рецепторы каината и метаботропные рецепторы (они все отвечают на воздействие глутамата и аспартата). На ГАМК рецепторы действуют бензодиазепины типа диазепама (Valium^TM), барбитураты, алкоголь; NMDA рецепторы подвержены влиянию PCP, кетамина, алкоголя и DXM.

А еще есть такие рецепторы, которые не входят ни в один класс. Недавно определен анандаминовый рецептор - цель ТКГ (THC) - действующего вещества марихуаны. Аденозиновый рецептор, имеющий тенденцию тормозить нервную активность, блокируется кофеином (в этом и есть его стимулирующий эффект). Сигма рецептор, ранее отнесенный к опиоидным рецепторам, в настоящее время считается отдельным. Гамма-гидроксибутират, GHB, видимо тоже нацеливается на специфический рецептор.

У каждого рецептора может более одного места связывания (место, к которому вещество может прикрепляться, в основном воздействуя на активность рецептора (иногда называется "сайт"). Например, у NMDA комплекса канал/рецептор их семь (глутамат, глицин, ион магния, цинка, сайт открытого канала PCP, сайт полиамина и сайт фосфорилирования). У большинства их меньше; NMDA-канал - очень сложный рецептор.

Вольт-зависимые ионные каналы аналогичны быстродействующим рецепторам с ирисовым затвором, с тем исключением, что открываются разностью потенциалов клеточной мембраны. Они обычно передают сигналы по нервным волокнам, или вынуждают окончание аксона выделить медиатор. Натрий, калий, кальций и хлор (Na+, K+, Ca2+, и Cl-) - это те самые ионы, которые проводят эти каналы. Тетродотоксин, активный ингредиент в "порошке зомби" [выделяется из рыбы-собаки (фугу)], блокирует натриевые каналы. NMDA рецепторы обладают некоторыми чертами вольтзависимых ионных каналов (см. ниже).

10.2. Что такое Сигма-рецепторы?

Открытые в 1976 году, сигма рецепторы (сигма часто пишется по-гречески σ) в настоящее время одна из самых смущающих вещей в нейрофармакологии. Наши знания о сигма рецепторах блекнут перед нашим невежеством; фактически, то, что мы знаем абсолютно точно (или думаем, что абсолютно точно), может быть сведено в следующий абзац:

По всему мозгу и телу рассыпаны места (сигма-сайты связывания), где группа химических соединений (сигма-лигандов) обычно застревает. Мы не знаем, находятся ли они внутри или снаружи клеток. Мы не знаем, изменяет ли что-либо прилипание к ним сигма-лигандов, кроме как в семявыносящем протоке. Мы на самом деле не знаем, что они делают, если хоть что-то. Мы не знаем, для чего они нужны, почему они тут, использует ли их тело. Они могут быть нейрорецепторами, стероидными рецепторами, рецепторами внутриклеточных посредников, регуляторами роста, ферментами или чем-то совершенно иным.

Другими словами - приготовьтесь к непоняткам. Не беспокойтесь - все такие.

Сигма-рецепторы сначала предполагались опиоидными, так как многие производные морфина связываются там. Тем не менее, эта классификация, вероятно, ложная, и эндогенные опиоиды проявляют малую сигма активность. Большинство характеристик опиатов передаются мю (μ), каппа (κ) и дельта (δ) рецепторами. Существуют, по крайней мере, два сигма рецептора; третий (сигма3, соответственно) был открыт недавно.

Некоторые исследователи предполагали, что сигма рецепторы - вовсе не рецепторы, а просто места связывания ферментов. С другой стороны, сигма-лиганды воздействуют на мускулы семявыводящих протоков гвинейской свиньи, чего не случилось бы, если бы сигма рецепторы не были рецепторами. Сигма рецепторы могут быть предназначены для гормонов или внутриклеточных посредников [мессенджеров], а не медиаторов, так как они находятся по большому счету в микросоме, а не на поверхности клетки.

Дата добавления: 2015-11-16