Возбудителями туберкулеза являются кислотоустойчивые

микобактерии (род Mycobacterium). Всего известны 74 вида та-

ких микобактерий. Они широко распространены в почве, воде

и среди людей. Однако туберкулез у человека вызывают Mycobacterium

tuberculosis (человеческий вид), Mycobacterium bovis

(бычий вид) и Mycobacterium africanum (промежуточный вид).

Эти виды микобактерий способны проникать, жить и размножаться в организме человека. Их присутствие обусловливаетспецифические морфологические и функциональные изменения в органах и тканях, которые клинически проявляются как

инфекционное заболевание — туберкулез.

Основной видовой признак МБТ — патогенность. Степеньпатогенности проявляется в их вирулентности. Вирулентность — важное и весьма динамичное специфическое свойство возбудителя туберкулеза. Основу вирулентности формируют генетическая структура и физико*химические особенностимикробного штамма. Вирулентность может существенно изменяться под воздействием факторов внешней среды и по*

разному проявляться в зависимости от состояния макроорганизма, который подвергается бактериальной агрессии. Нарушение защитных барьерных механизмов, иммунодефицит,

гормональный дисбаланс, метаболические расстройства снижают устойчивость к туберкулезной инфекции. В этих условиях степень патогенности микобактерий возрастает, и вероятность заболевания туберкулезом у инфицированного человекаувеличивается.

Туберкулез у людей наиболее часто возникает при заражении человеческим видом возбудителя. Его обнаруживают более чем у 90 % взрослых и детей с туберкулезом органов дыхания и 80—85 % больных внелегочным туберкулезом. МБТбычьего вида выявляют у 10—15 % больных туберкулезом легких и 15—20 % —туберкулезом кожи, костей и суставов, периферических лимфатических узлов, мочеполовой системы.

Выделение МБТ бычьего вида отмечается преимущественно у

жителей сельской местности при наличии больных туберкулезом животных. В подобных районах часто диагностируют внелегочные формы туберкулеза. Промежуточный вид микобактерий является причиной туберкулеза не более чем у 3 %больных.Среди кислотоустойчивых микобактерий выделяют такие,

которые по культуральным ибиохимическим свойствам отличаются от МБТ. Их называют атипичными (нетуберкулезными) микобактериями.Некоторые из них условнопатогенны для человека. Так,у лиц с иммунодефицитом(ВИЧ*инфекцией) они вызывают заболевания легких и

других органов — микобактериозы, которые по морфологическим и клиническимпризнакам сходны с туберку-

лезом.Генетика. МБТ подвергались детальному изучению сразличных позиций. Крупным научным достижениемконца XX в. явилась полнаярасшифровка их генома. Онабыла осуществлена с помо-щью фаготипирования тубер-кулезного возбудителя. Пер-вый микобактериофаг полу-чили в 1947 г. Гарднер и

Вейзор. В настоящее времяизвестно более 250 фагов микобактерий, исследована

структура генома фага L5,которая позволяет судить и огенетической структуре МБТ.

В 1993 г. Хетфул и Заркисустановили, что геном микобактериофага L5 состоит из

52 297 пар нуклеотидов. Наосновании алгоритма предпочтительного использования кодонов были локализо-ваны гены, кодирующие белки туберкулезного возбудителя.Геном МБТ содержит более 4 млн нуклеотидов и 4 тыс. генов. Составление интегрированной карты МБТ в основном

было завершено в 1998 г. На схеме 2.1 приведена циркулярная карта хромосомы МБТ, созданная с помощью специальной компьютерной программы. В настоящее время продолжаются углубленные исследования ранее установленной последовательности молекул ДНК в хромосомах и плазмидахмикобактерий.

Исследование генетической структуры МБТ являетсяосновой для разработки новых подходов к лечению туберкулеза (генная терапия) и

создания рекомбинантныхпротивотуберкулезных вакцин.

Строение. МБТ относятсяк прокариотам (надцарствоProcaryotae). Ядро у них при-

митивное — без оболочки, ядрышка и основных белков(гистонов), а в цитоплазме

нет высокоорганизованныхорганелл (митохондрий, аппарата Гольджи, лизосом).

Форма МБТ подобна слегка изогнутой или прямой палочке длиной 1—10 мкм и шириной 0,2—0,6 мкм со слегка закругленными концами. Обычно они длинные и тонкие, а возбудители бычьего вида более толстые, короткие (схема 2.2).Микобактерии неподвижны, не образуют эндоспор и капсул.В бактериальной клетке дифференцируют микрокапсулу,стенку из 3—4 слоев толщиною 200—250 нм, цитоплазму, ци*

топлазматическую мембрану и ядерную субстанцию — нуклеотид (рис. 2.1).

Микрокапсула — слизистое образование толщиной менее2 мкм, выявляемое только при электронной микроскопии.Она прочно связана с клеточной стенкой бактерии и имеет

четкие внешние очертания. Микрокапсула оберегает микобактерию от действия факторов внешней среды. Сама микрокапсула, состоящая в основном из полисахаридов, не токсична ине обладает антигенными свойствами, но проявляет высокуюсерологическую активность.Клеточная стенка ограни-

чивает микробную клеткуснаружи, обеспечивает ста-

бильность размеров и формымикобактерии, ее механиче-

скую, осмотическую и химическую защиту от действия

щелочи и кислоты. В состав

клеточной стенки входят липиды, с фосфатидной фрак-

цией которых связывают вирулентность микобактерии.

Фактор вирулентности называют корд*фактором. Это на-

звание происходит от английского слова cord, что означает

жгут или веревка. Оно возникло потому, что рост вирулентных микобактерий в

культуре сопровождается

формированием их микроколоний в виде жгутов или кос

(рис. 2.2). Основой корд*фактора является токсичный гликолипид — 6,6*димиколат

трегалозы. Наряду с другимикислыми липидами он определяет способность возбудителя

туберкулеза повреждать макрофаги и препятствовать завершенному фагоцитозу. Корд*фактор наряду с другими кислыми липидами стимулирует продукцию фактора некроза опухолей (ФНО) — кахектина. Видоспецифические антигены клеточной стенки обусловливают защитные реакции клеточного

иммунитета. В организме здоровых животных клеточная стенка МБТ индуцирует специфическую тканевую воспалительную реакцию с образованием гранулемы, вызывает развитие

гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и слабое образование антител. В случаях развития устойчивости МБТ кпротивотуберкулезным препаратам наблюдается утолщение

клеточной стенкиБактериальная цитоплазма имеет гомогенный вид и содержит гранулы, микрогранулы, иногда вакуоли. Жидкую частьцитоплазмы образуют растворимые белки, рибонуклеиновые

кислоты. Гранулы формируются из молекул гликогена, бетаоксимасляной кислоты, полифосфатидов. Микрогранулы со-

стоят из рибосом, которые обеспечивают синтез белка мико-

бактерии. Рибосомные рибонуклеиновые кислоты (рРНК) —

важные и весьма устойчивые элементы бактерий. Их называ-

ют «молекулярными часами» эволюции. В состав малой субъ-

единицы рибосом входит фрагмент 16S рРНК. Детальное ис-

следование этого фрагмента позволяет оценить степень родст-

ва микроорганизмов и является основой геносистематики воз-

будителей туберкулеза.

Цитоплазматическая мембрана с входящими в ее состав липопротеидными комплексами формирует внутрицитоплазматическую мембранную систему — мезосому. В цитоплазматической мембране локализованы многие ферментные системы

микобактерии.

Ядерная субстанция содержит хромосомы и более мелкие

внехромосомные элементы — плазмиды с набором генов, которые обеспечивают передачу наследственных признаков микроба.

Биохимия. Основными биохимическими компонентами

МБТ являются белки, углеводы и липиды.

Белки (туберкулопротеиды) служат главными носителями

антигенных свойств МБТ и проявляют специфичность в реакциях повышенной чувствительности замедленного типа. Одним из туберкулопротеидов является туберкулин, широко используемый в клинической практике для диагностики инфицирования МБТ.

С наличием полисахаридных компонентов в микобактериях связано обнаружение соответствующих антител в сыворотке крови больных туберкулезом. Полисахариды, однако, не

обладают сенсибилизирующими или антигенными свойствами.

Липидные фракции при введении здоровым животным вы-

зывают специфическую воспалительную реакцию с эпителио*

идными и гигантскими клетками. С наличием липидной

фракции связывают устойчивость микобактерий к кислотам,

щелочам и спиртам.

Mycobacterium tuberculosis — аэроб, a Mycobacterium bovis и

Mycobacterium africfnum — аэрофилы. Жизнедеятельность ми-

кобактерий обусловлена активностью ферментов. По активно-

сти ферментативного катализа различных веществ определяют

принадлежность микобактерий к разным видам, оценивают их

вирулентность и устойчивость к лекарственным средствам.

Подавление активности ферментов, видимо, обусловлено бак*

териостатическим действием на МБТ противотуберкулезных

препаратов.

МБТ не выделяют эндо* или экзотоксинов, поэтому при

инфицировании ими клинических симптомов не бывает. Затем по мере размножения МБТ и формирования повышенной

чувствительности тканей к туберкулопротеидам возникаютпервые признаки инфицирования в виде положительной реакции на туберкулин.Размножение микобактерий в основном происходит путем

простого деления на две клетки. Цикл такого деления продол-

жается 14—18 ч. Иногда микобактерии размножаются почко-

ванием, редко ветвлением. Оптимальным условием для раз-

множения МБТ в человеческом организме является pO 2 140мм рт. ст., т. е. в тканях с наилучшим снабжением кислоро-

дом. При культивировании рост микобактерий, определяемый

макроскопически, выявляют на 5—20*е сутки в зависимости

от питательной среды.Наряду с быстро размножающимися МБТ существуют мед-

ленно размножающиеся и находящиеся в латентном состоя-

нии. На МБТ с различной биологической активностью и ин-

тенсивностью метаболизма по*разному действуют противоту-

беркулезные препараты.

Жизнеспособность. МБТ весьма устойчивы к воздействию

факторов внешней среды. Внеорганизма человека они могутсохранять жизнеспособностьмного дней, а в воде даже до5 мес. В то же время прямой

солнечный свет убивает МБТв течение 1,5 ч, а ультрафиолетовые лучи за 2—3 мин

Кипящая вода вызывает гибель МБТ во влажной мокроте через 5 мин, а в высушен-

ной — через 25 мин. Дезинфицирующие растворы, содержащие хлор, убивают МБТ

в течение 5 ч.МБТ, поглощенные макрофагами в процессе фаго-цитоза, сохраняют свою жизнеспособность длительное время. При определенных условиях они могут вызвать заболевание после многих лет бессимптомного существования.

Изменчивость. Под действием различных факторов МБТподвергаются биологической изменчивости, которая проявляется образованием нитевидных, актиномицетных, зернистых, кокковидных форм возбудителей туберкулеза. Эти изменения нередко сопровождаются потерей кислотоустойчи-

вости и снижением вирулентности. Изменчивость микобактерий — результат общего биологического закона приспособления живых существ к действию окружающей среды. Эта

защитная реакция микроорганизмов направлена на переживание неблагоприятных условий существования, т. е. персистенцию.Одним из признаков биологической изменчивости являет-

ся образование так называемых L*форм МБТ, за открытие которых группа советских ученых в 1976 г. была удостоена Государственной премии СССР по науке и технике. L*формы

МБТ отличаются глубокими морфологическими и функциональными изменениями, возникающими при длительном воздействии на микобактерии различных факторов (например,

противотуберкулезных препаратов), которые нарушают их

рост и размножение, формирование клеточной стенки, синтез

цитоплазмы и цитоплазматической мембраны. L*формы имеют сниженный уровень метаболизма, ослабленную вирулентность. Оставаясь жизнеспособными, они могут длительное

время персистировать в организме и индуцировать противотуберкулезный иммунитет. Не исключается обратная трансформация L*форм микобактерий в обычные бактериальные

формы.

МБТ могут существовать и в виде ультрамелких фильтрующихся форм. Их выделяют у больных, длительно принимавших противотуберкулезные препараты (рис. 2.3).

Заражение экспериментальных животных фильтрующимися и L*формами вызывает у них неспецифические и параспецифические воспалительные реакции в тканях.

Устойчивость к противотуберкулезным препаратам. Важнымпризнаком изменчивости МБТ является устойчивость к одному или нескольким противотуберкулезным препаратам (полирезистентность).В условиях антибактериальной терапии возможны точечные хромосомные мутации с изменениями в рибосомно*матричной системе или плазмидной ДНК микобактерий. Этоприводит к появлению устойчивых к лекарствам штаммов.Установлены гены, мутация которых обусловливает устойчи-

вость возбудителя туберкулеза к отдельным противотуберкулезным препаратам (схема 2.3). Устойчивость к лекарствамвследствие мутаций в ДНК плазмид отличается высоким

уровнем генетического полиморфизма и доминантно наследуется последующими поколениями микобактерий. Лекарствен-ная устойчивость микобактерий может быть также следствием

естественного отбора мутантов, нечувствительных к действиюпротивотуберкулезных препаратов.

В последние годы лекарственная устойчивость МБТ наблюдается у значительного числа больных туберкулезом иимеет важное эпидемическое, терапевтическое и прогностическое значение. В России показатели устойчивости туберкулезных микобактерий к химиопрепаратам значительно различаются в зависимости от регионов и варьируют в пределах 5—20%.Сравнительно редко у больных туберкулезом находят зависимые от лекарств МБТ. Они интенсивнее растут при наличии соответствующих противотуберкулезных препаратов в питательной среде. При отсутствии противотуберкулезных препаратов такие микобактерии перестают размножаться. Обычно зависимость микобактерий от препаратов не являетсястойкой и быстро исчезает при пересевах.

Дата добавления: 2015-07-12