Противовоспалительные цитокины

К основным противовоспалительным цитокинам относятся IL-4, IL-10, IL-13, GTRb и RAIL-1. Вместе с тем, к этой же группе могут быть причислены и другие цитокины, входящие в состав семейства, регулирующего специфический иммунный ответ, или активно участвующие в регуляции миеломоноцитопоэза и лимфопоэза.

Приведем краткие сведения об основных противовоспалительных цитокинах.

IL-4 вырабатывается Тh2, Тh3, тучными клетками, базофилами, В-лимфоцитами и стромальными клетками костного мозга. Матричная РНК IL-4 появляется через 4 часа после стимуляции Тh₂ и Тh₃. Одновременно с этим определяется и первая минимальная концентрация IL-4 в кровотоке. Выработка IL-4 достигает максимальных величин через 48 часов с момента начала стимуляции Т-хелперов.

IL-4 обладает чрезвычайно широким спектром действия. Известно, что к этому лимфокину на различных клетках организма находится рецептор, способный вступать в реакцию с такими цитокинами, как IL-1a и b, IL-13, Ifa и b, TNFa, лимфотоксинами (Lt) a и b, благодаря чему проявляются конкурентные отношения между про- и противовоспалительными цитокинами.

IL-4 вызывает активацию, пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов. Под его влиянием происходит переход клеток-предшественников в CTL. Он является ключевой регуляторной молекулой, запускающей процессы роста и дифференцировки В-лимфоцитов в продуценты иммуноглобулинов. Под его воздействием селективно стимулируется секреция IgG1 и IgE. IL-4 участвует в активации тучных клеток и, кроме того, препятствует окислительному взрыву в макрофагах. Этот лимфокин усиливает хемотаксис и адгезивные свойства лейкоцитов, а также синтез и секрецию G-CSF и M-CSF моноцитами и макрофагами. Он оказывает влияние на выработку фибробластами кожи основного хемотаксина для эозинофилов, названный эотаксином. Присутствие IL-4 вызывает «кислородный взрыв» в лейкоцитах. Он также стимулирует цитотоксический (цитостатический) эффект этих клеток.

Вместе с тем, IL-4 ингибирует функции моноцитов, макрофагов и NК-лимфоцитов, блокируя и спонтанную, и стимулированную продукцию провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, TNF и Ifg. Под его воздействием угнетается влияние TNFa на способность макрофагов продуцировать синтазу оксида азота.

IL-4 ингибирует передачу индуцируемых Ifg сигналов, но не влияет на синергическое действие вируса герпеса и TNFa.

За последние годы интерес к IL-4 значительно возрос, ибо обнаружено его выраженное противоопухолевое действие. Однако механизм этого явления пока нуждается в дальнейшем тщательном изучении.

IL-10 представляет собой гомодимер с молекулярной массой от 35 до 40 кДа. Он продуцируется CD8+, Тh1 и Тh2. Кроме того, IL-10 может в небольших количествах образовываться макрофагами и В-лимфоцитами. Под влиянием IL-2 в культуре усиливается выработка IL-10 как покоящимися Т-клетками, так и Т-клетками, стимулированными Ат к СD3. Следовательно, IL-2 усиливает выработку IL-10, который, в свою очередь, подавляет его секрецию. Синтез IL-10 стимулируется также IL-4, IL-7 и IL-15.

IL-10 вызывает пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и ингибирует активность Тh1. Под его воздействием подавляется антигенпрезентирующая функция макрофагов, так как снижается на них экспрессия МНС 2 класса. Способность IL-10 угнетать продукцию IL-1, IL-6, IL-8, G-CSF, GM-CSF, TNFa, IFa и Ifg связана с его супрессирующим влиянием на синтез IL-12.

IL-10 является мощным ингибитором противоопухолевой цитотоксичности циркулирующих моноцитов и альвеолярных макрофагов человека.

При стимуляции макрофаги секретируют вначале провоспалительные цитокины, в том числе IL-12, и лишь впоследствии сравнительно небольшое количество IL-10. Однако при действии на макрофаги иммунных комплексов продукция IL-10 может резко возрастать, что ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций.

В опытах in vitro установлено, что IL-10 тормозит антимикобактериальную активность макрофагов, угнетает выработку Ifg и способствует внутриклеточному переживанию микобактерий. Показано, что этот эффект может быть связан с ослаблением экспрессии CD80 (B7-1), в результате чего не передается сигнал на кластер CD28 Т-клеток.

За последние годы получены факты, позволяющие считать, что эндогенный и экзогенный IL-10 усиливает секрецию NO стимулированными макрофагами.

IL-10 является иммунодепрессантом. Он также ингибирует цитотоксическую активность, что связано с супрессией костимуляторной функции АПК. В то же время IL-10 усиливает рост активированных CD8+. Следовательно, IL-10 по-разному воздействует на Т-клетки, что зависит от того, в каком состоянии они находятся (активированы или не активированы).

Под действием IL-10 усиливается продукция IgG и IgA активированными В-клетками.

IL-13 представляет собой полипептид, состоящий из 112 аминокислот. Онвыделяется активированными Тh2, CTL (CD8+), базофилами и тучными клетками. Секреция IL-13 чувствительна к ингибитору протеинкиназы С. Этот цитокин, как и многие другие интерлейкины, обладает выраженным плейотропным влиянием.

IL-13 по механизму своего действия напоминает IL-4. Он вызывает на В-лимфоцитах экспрессию HLA-антигенов 2 класса, а также CD23, CD71, CD72. Под его влиянием на моноцитах наступает экспрессия антигенов HLA-2. IL-13 стимулирует антигенпрезентирующую функцию макрофагов и повышает адгезию и выживаемость моноцитов. Кроме того, он является фактором роста В-лимфоцитов и способствует переключению синтеза с IgM на IgG4 или IgE. Как и IL-4 и IL-10, он блокирует продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, IL-8 и противовоспалительных цитокинов IL-10, TNFa, G-CSF, GM-CSF.

IL-13 индуцирует синтез NK-лимфоцитами IFg, но ингибирует ответ NK клеток на действие IL-2. Он также является активатором эозинофилов и, кроме того, увеличивает продукцию IgE. Благодаря действию IL-13 продлевается выживание трансплантата и, следовательно, блокируется деятельность CTL.

TGFb (трансформирующий фактор роста b) является важнейшим противовоспалительнымцитокином.Так, мыши с искусственным дефектом продукции TGFb быстро погибают при явлении генерализованного воспаления и некроза тканей, ибо при этом не проявляется противовоспалительное действие данного цитокина.

TGFb продуцируется многими клетками, в том числе моноцитами, макрофагами, эозинофилами, активированными Т- и В-лимфоцитами. Основные его функции сводятся к участию в воспалительных реакциях. Существенная роль отводится данному цитокину в процессе репарации тканей. Он усиливает рост фибробластов и синтез коллагена, но является ингибитором дифференцировки и клеточного деления Т- и В-лимфоцитов, а также NK-клеток. Подавляя функцию многих клеток, в том числе Тh1, CTL, NК-лимфоцитов, лимфокинактивированных киллеров (так называемых LAK-клеток), TGFb приводит к супрессии иммунного ответа. Этот цитокин ингибирует секрецию IgG, усиливая образование IgA плазматическими клетками.

Выработка TGFb повышается под влиянием IL-3 и IL-5, но уменьшается под действием IL-4. Предполагается, что IL-4 может выполнять роль физиологического модулярного переключателя экспрессии TGF в эозинофилах при раневом процессе или канцерогенезе.

Дата добавления: 2015-08-13