Схема В

метиленового фрагмента (-СН₂-). Метиленовая группа в молекуле метилен- Н₄-фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы (фрагменты): метенильную (-СН=), формильную (-НС=О), метильную (-СН₃) и формиминогруппу (-CH=NH) (рис. 9-25).

Ещё один источник формального и форми-мино-фрагментов - гистидин. Катаболизм гистидина происходит только в печени (очень небольшой процент в коже) в результате следующих реакций (см. схему на с. 498).

Конечными продуктами катаболизма гистидина являются глутамат, NH3 и одноуглеродные фрагменты - формимино-Н₄-фолат и формил-Н₄-фолат.

Все образующиеся производные Н₄-фолата играют роль промежуточных переносчиков и служат донорами одноуглеродных фрагментов при синтезе некоторых соединений: пуриновых оснований и тимидиловой кислоты (необходимых для синтеза ДНК и РНК), регенерации метионина, синтезе различных

Рис. 9-25. Образование производных Н4-фолата.

формиминопроизводных (формиминоглицина и т.д.) (рис. 9-26).

Перенос одноуглеродных фрагментов к акцептору необходим не только для синтеза ряда соединений, но и для регенерации свободного Н₄-фолата в печени.

4. Недостаточность фолиевой кислоты

Недостаточность фолиевой кислоты у человека возникает редко (см. раздел 3). Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению обмена одноуглеродных фрагментов. Такое же нарушение наблюдается и при недостаточности витамина В₁₂, использование которого связано с обменом фолиевой кислоты (см. подраздел IX).

Первое проявление дефицита фолиевой кислоты - мегалобластная (макроцитарная) анемия. Она характеризуется уменьшением количества эритроцитов, снижением содержания в

Схема

Рис. 9-26. Образование и использование производных Н4-фолата.

них гемоглобина, что вызывает увеличение размера эритроцитов. Причина этих симптомов - нарушение синтеза ДНК и РНК из-за недостатка их предшественников - тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов вследствие дефицита производных Н₄-фолата. Клетки кроветворной ткани быстро делятся, поэтому они в первую очередь реагируют на нарушение синтеза нуклеиновых кислот снижением скорости эритропоэза.

Мегалобластная анемия возникает чаще всего в результате недостаточности фолиевой кислоты и/или витамина В₁₂.

5. Механизм антибактериального действия
сульфаниламидных препаратов

Фолиевая кислота является витамином для человека и животных. Однако многие патогенные бактерии способны синтезировать это соединение, используя парааминобензойную кислоту (ПАБК) - одну из составных частей фолата. ПАБК поступает в бактериальные клетки из внешней среды. Сульфаниламидные лекарственные препараты - производные сульфаниламида (белого стрептоцида), похожи по строению на парааминобензойную кислоту. Отличаются они только радикалами (см. схему на с. 499).

Схема

Эти препараты подавляют синтез фолиевой кислоты у бактерий, потому что:

• конкурентно ингибируют бактериальные ферменты синтеза фолата, так как являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты - одного из субстратов процесса;
• могут использоваться как псевдосубстраты из-за относительной субстратной специфичности ферментов, в результате чего синтезируется соединение, похожее на фолиевую кислоту, но не выполняющее её функции.

В обоих случаях в клетках бактерий нарушается обмен одноуглеродных фрагментов и, следовательно, синтез нуклеиновых кислот, что вызывает прекращение размножения бактерий.

В клетках больного сульфаниламидные лекарственные вещества не вызывают подобных изменений, поскольку человек получает с пищей готовую фолиевую кислоту.

6. Наследственные нарушения обмена глицина

В настоящее время известно несколько заболеваний, связанных с нарушениями обмена глицина. В их основе лежит недостаточность какого-либо фермента или дефект системы транспорта этой аминокислоты. Некоторые из этих нарушений представлены ниже.

Гиперглицинемия характеризуется повышенной концентрацией глицина в крови вследствие дефекта глицинрасщепляющей ферментной системы. Наиболее тяжёлое проявление гипер-глицинемии - резкое повреждение мозга, судороги, гипотония, нарушение дыхания.

Глицинурия характеризуется повышенным выделением глицина с мочой (до 1 г/сут) при нормальном содержании его в крови. Один из симптомов этого заболевания - образование ок-салатных камней в почках, причём содержание оксалата в моче находится в пределах нормы. Избыток оксалата имеет эндогенное происхождение. Скорее всего, он получается из глицина, при дезаминировании которого образуется глиоксилат - предшественник оксалата. Метаболический дефект, очевидно, состоит в нарушении метаболизма глиоксилата - невозможности его превращения снова в глицин из-за дефекта глицинаминотрансферазы. Причиной глицинурии является, очевидно, нарушение реабсорбции глицина в почках. Наследуется как доминантный признак, сцепленный, вероятно, с Х-хромосомой.

Первичная гипероксала гурия характеризуется постоянно высоким выделением оксалата с мочой, независимо от поступления его с пищей. В дальнейшем прогрессирует двустороннее образование оксалатных камней в мочевыводящих путях, развиваются нефрокальциноз и инфекция мочевыводящих путей. Больные погибают в детском возрасте от почечной недостаточности или гипертонии.

Дата добавления: 2015-08-13