препараты, влияющие на минеральный обмен

Фармакотерапия остеопороза сохраняет свою актуальность в настоящее время, что обусловлено, с одной стороны, отсутствием четкой концепции патогенеза остеопороза, а с другой – недостаточным опытом коррекции основными группами лекарственных препаратов.

Поскольку одним из механизмов развития остеопороза является уменьшение абсорбции Са²⁺ в кишечнике, которая контролируется витамином D, в лечении необходимо использовать препараты Са²⁺ и витамина D.

В настоящее время ни одна терапевтическая программа борьбы с остеопорозом не планируется без назначения солей Са²⁺. Это обусловлено гипокальциемическим действием большинства антирезорбируемых препаратов (кальцитонины, биофосфаты и др.) и возможными нарушениями минерализации костной ткани при использовании фторидов.

Среди препаратов Са²⁺ используются монокомпонентные – калтрейт (кальция карбонат), кальцимакс, кальция глюконат, кальция глицерофосфат, а также комбинированные – Са²⁺ + аскорбиновая кислота, кальция лактат + кальция глюконат + кальция карбонат, тридин (кальция глюконат + кальция цитрат + фтор). Добавки Са²⁺ считаются безопасными и широко применяются в профилактике и лечении стероидного остеопороза. Однако, недавно было показано, что изолированное назначение Са²⁺ не приводит к полному прекращению потери костной массы вследствие действия стероидов. Са²⁺ следует назначать непосредственно перед сном, так как это связано с существованием суточных ритмов потери костной массы, которая начинается во второй половине ночи, при отсутствии Са²⁺ в кишечнике, а вечерний прием Са²⁺ позволяет подавить циркадное усиление костной резорбции в ночное время.

В последнее десятилетие при фармакотерапии остеопороза интенсивно изучаются особенности метаболизма витамина D, поскольку витамин D₃ и его активные метаболиты являются компонентами системы, регулирующей фосфатно-кальциевый обмен и участвующий в минерализации костной ткани с поддержанием гомеостаза Са²⁺.

В настоящее время отдается предпочтение как препаратам витамина D₃ (альфакальцидол, кальцитриол, холекальциферол-вигантол), так и витамина D₂ (дигидротахистерол, тахистин).

Препараты витамина D не исключают возможности комбинирования с Са²⁺. Примером может служить витрум-кальций-D, в одной таблетке которого содержится 1250 мг карбоната кальция и 200 ед. витамина D (холекальциферол), что улучшает всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте. Прием двух таблеток кальций-витрума полностью удовлетворяет физиологическую потребность организма в Са²⁺.

Комбинированный – кальций-D3, одна таблетка которого содержит 500 мг Са²⁺ (в виде карбоната Са²⁺) и 200 МЕ витамина D3. Последний после последовательного гидроксилирования в печени и почках превращается в кальцитриол, обладающий биологической активностью. Скорость этого процесса определяется физиологическими потребностями организма, что существенно снижает риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии, которые могут наблюдаться при использовании активных форм холекальциферола.

Использование данного сочетания уменьшает выраженность оссалгии, тормозит снижение костной ткани, хорошо переносится, не вызывая развития гиперкальцисмии и гиперкальциурии. Достаточно высокую активность оказывают метаболиты втамина D, особенно альфакальцидол (α-D₃-Тева) и которые могут успешно применяться при лечении метаболических заболеваний костей. Достоинством этих метаболитов является более быстрое достижение терапевтического эффекта и уменьшение передозировки, наблюдаемой при применении витамина D₃.

Одними из распространенных, в настоящее время, лекарственных средств для фармакотерапии и профилактики остеопороза считаются кальцитонины и бисфосфонаты.

Кальцитонин представляет собой полипептидный гормон щитовидной железы. Как кальцитонин так и его производные (синтетические кальцитонины человека, лосося, угря, природный кальцитонин свиньи) тормозят резорбцию костной ткани и распад коллагена, улучшают абсорбцию кальция в кишечнике, обладают анальгетическим и анорексическим действием, регулируют минеральный обмен и метаболизм костной ткани.

История применения кальцитонинов для лечения остеопороза насчитывает около 30 лет. Среди препаратов этого ряда наиболее известны кальцитар (природный свиной кальцетонин), кальцимар и миакальцик (синтетический кальцитонин лосося) и цибакальцик (синтетический кальцитонин человека).

Наибольший интерес представляет миакальцик, так как его внедрение в практику не только открыло более широкие возможности лечения остеопороза, но и способствовало профилактике возникновения и развития данного заболевания. Установлено, что миакальцик тормозит остеокластическую резорбцию за счет уменьшения количества остеокластов, оказывает гипокальциемический и анальгетический эффект; может вводится внутримышечно и подкожно, однако в настоящее время предпочтение отдают интраназальной лекарственной форме в связи с удобством применения и меньшим количеством побочных эффектов. При парентеральном введении доза составляет 50МЕ, при интраназальном – 100МЕ (по 50МЕ 2 раза в день). Длительность курсовой терапии миакальциком не более составляет 3 месяца, с последующим трехмесячным перерывом и повторными курсами фармакотерапии.

Бисфосфонаты – препараты, позволяющие проводить патогенетическую терапию, поскольку наиболее выражено ингибируют костную резорбцию. Несмотря на то, что первые исследования воздействия бисфосфонатов на кость были проведены более 30 лет назад, их активное применение наблюдается только в последние 10 лет. Разработка нескольких поколений бисфосфонатов с различной антирезорбтивной активностью и модифицирующими свойствами сделало этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза.

Действие этих лекарств основано на прямом тормозящем воздействии на остеокластов и непосредственном замедлении резорбции костной ткани. Как выяснилось, они также эффективно повышают степень минерализации кости и препятствуют возникновению переломов.

В результате фармакотерапии бисфосфонатами достигается существенное сокращение потерь костной массы, нормализуется показатель костного обмена с уменьшением болей в костях, снижается риск возникновения переломов и улучшается качество жизни больных.

Основным биологическим эффектом бисфосфонатов является подавление резорбции костной ткани, проявляющееся как in vitro, так и in vivo. Вызываемое бифосфонатами снижение костной резорбции сопровождается повышением кальциевого баланса и минерализации костной ткани, а также кишечной абсорбции кальция. Однако увеличение кальциевого баланса не так велико, как можно было бы ожидать, исходя из резкого снижения костной резорбции. Причина, вероятно, в том, что на определенном этапе бисфосфаты начинают тормозить не только резорбцию, но и формирование костной ткани. Таким образом, можно говорить о снижении под влиянием бисфосфатов процессов обмена в костной ткани, в целом. Бисфосфонаты, подобно пирофосфату, очень эффективно ингибируют кальцификацию. Так, они предотвращают экспериментально вызванные обызвествления артерий, сердца, почек и сердца. На этом эффекте основано клиническое применение бисфосфатов при эктопической кальцификации и оссификации (окостенении). В артериях бисфосфонаты снижают не только минеральные отложения, но и накопление холестерина, эластина и коллагена.

Существует три поколения бисфосфонатов: к первому относятся: дидронель (этидронат), клодронат (бонифос), ксидифон (этидронат калия и натрия), ко второму: аледронат (фосамакс), памидронат (аредия, аминномакс), а к третьему: ризендронат и абандронат. Наиболее широкое распространение в медицине получили дидронель (этидронат), ксидифон (эттидронат калия и натрия), клодронат и памидронат.

Основной проблемой этих лекарств является относительно плохая и отличающаяся у разных людей всасываемость в пищеварительном тракте. Исследования на животных и у людей обнаружили лишь несколько возможных побочных эффектов бисфосфонатов, имеющих клиническое значение.

Так, при быстром внутривенном введении всех бисфосфонатов возможно развитие почечной недостаточности по причине образования в крови их нерастворимых комплексов с ионами металлов, которые затем могут поступать в почки. Поэтому бисфосфонаты вводятся внутривенно очень медленно в больших объемах (250-500 мл) инфузионных растворов. Инфузионные растворы не должны содержать двухвалентных катионов, которые, сами по себе, могут образовывать с бифосфонатами нерастворимые комплексы. Продолжительность инфузии - менее 2 часов.

Кроме того, при внутривенном введении и высокой дозе бифосфонаты могут способствовать развитию слабой гипокальциемии, которая обычно не имеет клинического значения.

При приеме внутрь бисфосфонаты в отдельных случаях вызывают появление диспептических расстройств (тошноты, рвоты), болей в животе и диареи. Каждый из бифосфонатов имеет свои особенности побочных эффектов.

Главным и, практически, единственным осложнением, связанным с приемом этидроната, является подавление минерализации костной ткани, что может стать причиной остеомаляции. Следует однако подчеркнуть, что нарушение минерализации обычно происходит только при длительном ежедневном приеме в дозах, превышающих 800 мг. Лечение этидронатом может сопровождаться значительным повышением уровня фосфата в плазме крови, связанным с усилением его реабсорбции в почечных канальцах.

Внутривенное и пероральное введение памидроната приблизительно у 10% больных вызывает кратковременное повышением температуры на 1-2°С. Лихорадочная реакция сопровождается лимфоцитозом, увеличением уровня С-реактивного белка и снижением содержания цинка в сыворотке крови. Не исключено, что эти явления связаны со стимуляцией макрофагов и высвобождением интерлейкинов. Кроме того, в очень редких случаях возможно развитие ограниченного тромбофлебита в месте внутривенной инъекции. При пероральном применении памидроната в дозах 300 мг и выше в день наблюдается тошнота, рвота, диарея, появление болей в животе. Отмечены случаи повреждающего действия этого бифосфоната на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Иногда гастроинтестинальные побочные эффекты памидроната могут быть довольно тяжелыми и их выраженность, как правило, выше у больных с опухолевыми поражениями костной ткани.

К антирезорбционным средствам при лечении остеопороза относится остеохин. Это негормональный синтетический препарат, подавляющий костную резорбцию, усиливающий остеогенез за счет снижения активности остеокластов. Назначают остеохин по 200 мг три раза в день после еды вместе с глюконатом кальция по 1 г в день в течение месяца на фоне диеты, включающей молочные продукты, свежую рыбу, капусту, грецкие орехи, поливитамины (декамевит, ундевит). Препарат применяют длительно в течении 2-6 месяца в сочетании с кальцием. Фармакологическое действие остеохина предотвращает потерю костной ткани и увеличивает массу кости за счет подавления клеточной активности остеокластов, стимуляции коллагенового синтеза и образования белковой матрицы в костной ткани; одновременно наблюдается быстрый анальгетический эффект. По мнению ряда других авторов устранить уже имеющуюся атрофию костной ткани альвеолярного отростка вышеперечисленным методом не всегда представляется возможным.

Фториды, которые стимулируют образование костной ткани и влияют на минералы кости, изменяя кристаллическую структуру с образованием фтористого апатита. Соли фтора увеличивают популяцию остеобластических клеток, воздействуя на клетки-предшественники остеобластов эффективно используются при лечении стероидного остеопороза.

Для терапии остеопороза в сочетании с базисными препаратами рекомендуются анаболические стероиды, которые позволяют наращивать мышечную массу и количество костной массы. Однако, важно помнить, что они противопоказаны пациентам с гиперлипидемией, нарушением функции почек и гиперплазией предстательной железы.

В последние 20 лет убедительно продемонстрирован анаболический эффект на костную ткань паратиреоидного гормона, назначаемого в режиме малых доз.

Подбор адекватной фармакотерапии остеопороза также предполагает учет особенностей индивидуального течения заболевания с определением причин развития процесса. Это требует дальнейшего изучения показаний для перехода моно- или длительной терапии выбора (прерывистой курсовой).

Таким образом, среди многочисленных проблем, касающихся фармакотерапии остеопороза, актуальным является выбор оптимального лечебного подхода при рациональном режиме дозирования медикаментозных препаратов с учетом их побочных эффектов.

Дата добавления: 2015-07-20