Фармакогенетика

Выполнила: Вахрамеева Е.Э.

Студент 2курса 14121(а) гр.

Проверил: Лемза Сергей Васильевич

Улан-Удэ

План:

1. ФАРМАКОГЕНЕТИКА_______________________________________2

2. Типичные фармакогенетические варианты (или признаки)__________3

3. Фармакогенетические особенности при наследственных болезнях____5

4. Важность проблемы экогенетики________________________________6

5. Приложения_________________________________________________7

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Фармакогенетика изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Этот раздел медицинской генетики включает в себя все вопросы, относящиеся к изучению наследственных различий в реакциях организма на лекарства. При этом речь идёт не только о клинически выраженных патологических реакциях у отдельных лиц на лекарства, но и о механизмах телерантности к лекарствам, о пародоксальных реакциях.

Любые фармакогенетические реакции развиваются на основе широкого генетического полиформизма в человеческих популяциях, эволюционно сформировавшегося до появления теперь фармакологических средств.

Прогрессу фармакогенетики способствовали два принципиальных подхода: 1-понимание фармакогенетических закономерностей на основе различий в метаболизме лекарств; 2-обьяснение различий в реакциях на лекарства различиями органов-мишеней, клеток или рецепторов.

Успехи, достигнутые фармакогенетикой, позволили клинически понять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса фармакогенетики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий (выбор аналога, доза, способ введения). Из врачебной практики хорошо известна значительная вариабельность в эффективности и побочных действиях лекарств среди разных групп населения и разных лиц. При введении стандартной дозы лекарства концентрация его в крови у некоторых лиц через определённый промежуток времени оказывается ниже оптимальной, а у других пациентов достигает токсического уровня . РИС.1 Такие кривые с одной модой свидетельствуют либо о полигенном характере наследования признака, либо о средовых влияниях разной степени выраженности. Поэтому возникает вопрос, а есть ли генетическая компонента, определяющая концентрацию лекарств в крови. С помощью близнецового и клинико-генеалогического методов обнаружено, что такая вариабельность в значительной степени детерминирована генетически.

Судьба лекарства в организме обусловлена биотрансформацией или такими процессами, как всасывание, распределение (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение. Все ступени фармакогенетического процесса осуществляется с помощью специфических и неспецифических ферментов, которые контролируются генетически. Учитывая широкий балансированный полиформизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакогенетическом этапе связана с полиморфной системой фермента или белка. Это и обусловливает разнородные реакции индивидов на лекарства. Во многих работах показано, что судьба большинства лекарств определяется функционированием нескольких взаимодействующих генов, поэтому кривые распределения индивидов в зависимости от концентрации лекарств в их крови при введении стандартной дозы и соответствуют кривым полигенного наследования.

Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакогенетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействия с рецептором или мишенью и т.д.). Их можно проиллюстрировать примерами внутриклассовых коэффициентов корреляции для степени выведения лекарств между парами моно- и дизиготных близнецов. У монозиготных близнецов эти показатели намного выше, чем у дизиготных. Расчёты, основанные на сопоставлении коэффициентов корреляции, показывают, что наличие генетического контроля процессов выведения многих лекарств не вызывает сомнений. Коэффициент наследуемости этого признака для многих лекарств близок к 1 (например, для антипирина и фенилбутазона – 0,99, для дикумарола и аспирина – 0,98). Подобный вывод сделан на основе результатов применения не только близнецового, но и клинико-генеалогического метода в отношении других лекарств у одного и того же индивида. Предварительные исследования не привели к определённому заключению.

Реакции на лекарства (эффективность, скорость его выведения или другие фармакогенетические параметры) среди большой группы обследованных не всегда мономодальны. Кривые с двухпиковым распределением РИС.2 свидетельствуют об атипичной реакции определённой группы лиц на лекарство, т.е. отражают наследственные различия в чувствительности. Именно эти формы чаще всего приводят как примеры фармакогенетических вариантов. На основе их анализа сформулированы основные положения фармакогенетики.

Типичные фармакогенетические варианты (или признаки)

К настоящему времени обнаружено много мутаций, которые обуславливают патологические реакции при приёме лекарств. Хорошо изучен тип их наследования, а иногда и первичный биохимический дефект. Наиболее изученные и значимые клинические патологии реакции приведены в ТАБЛ.7,1.

Распространённость перечисленных ТАБЛ в приложениях фармакогенетических реакций изучена не во всех популяциях, но и в некоторых популяциях указанные признаки хорошо распространены. Для ряда мутаций точно идентифицированы первичный аномальный продукт и механизм развития осложнений, для других признаков природа аномальной реакции ещё неизвестна.

Наиболее обширные исследования проведены по изучению недостаточности Г-6-ФД.

Гемолиз эритроцитов наблюдается при приёме антималярийного препарата примахина, дифенилсульфонов, многих сульфаниламинов, толуидинового синего и некоторых других лекарств (до 40).

Моногенныи характер имеет недостаточность метгемоглобинредуктазы. В гомозиготном состоянии без воздействия дополнительных факторов развивается метгемоглобинемия и цианоз.

Закапывание в глаза раствора глюкокортикоидов у некоторых людей вызывает сильное повышение внутриглазного давления, у других – меньшее, а у третьих внутриглазное давление совсем не повышается (5; 29 и 66% соответственно). Особенно выражено на глюкокортикоиды Реагируют родственники больных открытоугольной глаукомой. Клинико-генеалогический анализ, произведённый у лиц, реагирующих на глюкокортикоиды, показывает трёхмолальное распределение по признаку. Полагают, что этот признак сильно проявляется у гомозигот (P^h P^h) и слабеет у гетерозигот(Р^l P^h). Вероятность заболевания глаукомой у гетерозигот в 18 раз, а у гомозигот в101 раз больше, чем у гомозигот по нормальному аллелю.

Чувствительность к суксаметонию связана с мутацией в локусе сывороточной холинэстеразы. Аномальная холинэстераза не инактивирует дитилин, применяющийся в хирургии как мышечный релаксант, поэтому у обладателей такого фермента наблюдается длительная остановка дыхания (в течении 1 часа). Имеются два патологических аллеля (Е^s и Е^f; норма Е^u), которые отличаются по силе действия. У гетерозигот по аллелям Е^s и Е^f полностью проявляется патологически эффект, а гетерозиготы типа Е^u E^s или E^u E^f обладают нормальной активностью холинэстеразы. Атипичную холинэстеразу идентифицируют в лабораторных условиях. Частота гетерозигот в европейских популяциях составила 3 - 4%, т.е. частота клинически зависимых гомозигот будет примерно 1: 3500. В популяциях восточных и африканских народов патологические аллели встречаются крайне редко. Аллель Е^s в гомозиготном состоянии обуславливает полное отсутствие холинэстеразной активности, и такие индивиды высокочувствительны к дитилину. Этот аллель особенно распространён среди эскимосов Аляски.

Типичным фармакогенетическим признаком является злокачественная гипертермия. Предполагается доминантный тип её наследования с неполной пенетрантностью и варьирующей экспрессивностью, но не исключается и полигенный характер. Первичный механизм поражения неясен. Провоцирующими факторами являются ингаляционные анестетики (фторотан, этиловый эфир, метоксифлуран) и некоторые мышечные релаксанты. У больных температура тела повышается до 44 градусов Цельсия и более, при этом наблюдается тахикардия, учащение дыхания, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия. Описаны 180 таких больных, 60% из которых умерли из-за остановки сердца.

В таблице приведены примеры патологических реакций на лекарства. Имеется и другой тип фармакогенетических нарушений – задержка в выведении лекарства, обусловленная особенностями метаболизма препаратов. В этом случае патологические состояния как бы отражают передозировку лекарств. Примером данной группы мутаций является полиморфизм в локусе N-ацетилтрансферазы печени, описанный выше.

После введения противотуберкулёзного средства изониазида в стандартной дозе у некоторых лиц концентрация препарата в сыворотке крови через 6 ч. Значительно повышается. Это связано с тем, что препарат не ацетилируется и медленно выводится с мочой. У таких лиц, медленных ацетиляторов, наблюдаются побочные реакции на изониазид, связанные с поражением периферических нервов. Патологический аллель проявляет своё действие по аутосомно-рецессивному типу. Патологические явления, по-видимому, наблюдаются при приёме не только изониазида, но и других лекарств, в частности серотонина.

В отдельных семьях выявлены новые фармакогенетические признаки: резистентность к кумарину; нарушение гидроксилирования дифенина; недостаточность гидроксилирования амобарбиталла; метгемоглобинемия, индуцированная ацетофенитидином; нарушенный транспорт лития и натрия в эритроцитах; резистентность к варфарину. Чтобы считать эти вариации генетически детерминируемыми, необходимо накопление подобных сведений о других семьях

Дата добавления: 2015-07-20