Основные группы противоядий

Вид антагонизма	Противоядия	Токсикант
1. Химический	ЭДТА, унитиол Со-ЭДТА Антитела и Fab- фрагменты	тяжелые металлы цианиды, сульфиды токсины
2. Биохимический	Кислород Реактиваторы ХЭ Обратим. ингибит. ХЭ Метиленовый синий	Оксид углерода ФОС ФОС метгемоглобинообразователи
3. Физиологический	Атропин Аминостигмин Флюмазенил Налоксон	ФОС, Би-Зет, холинолитики, бензодиазепины опиаты
4. Модификация метаболизма	Ацетилцистеин Этанол, 4-метилпиразол	ацетаминофен метанол, этиленгликоль

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. Химические (токсикотропные) — противоядия, оказывающие влияние на физико-химическое состояние яда в желудочно-кишечном тракте и гуморальной среде организма. При этом осуществляется:

химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта с образование малотоксичного комплекса;

высвобождение структуры-рецептора из связи с токсикантом.

К числу таких антидотов относятся хелатирующие агенты, применяемые при интоксикациях тяжелыми металлами, Со-ЭДТА (дикобальтовая соль этилендиаминтетраацетата) и гидроксикобаламин — антидоты цианидов. К числу средств данной группы относятся также моноклональные антитела, связывающие сердечные гликозиды (дигоксин), ФОСы (зарин, дихлофос), токсины (ботулотоксин).

Хелатирующие агенты — комплексообразователи. К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма тяжелых металлов, путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.

По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:

1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (Со-ЭДТА, пентацин).

2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат).

3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин).

4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т. д.).

Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов антидоты не найдены. В связи с этим возникла идея создания универсального подхода к проблеме разработки антидотов, связывающих токсиканты, на основе получения антител к ним. Теоретически такой подход может быть использован при интоксикациях любым токсикантом, на основе которого может быть синтезирован комплексный антиген.

Однако на практике существуют значительные ограничения возможности использования антител (в том числе моноклональных) в целях лечения и профилактики интоксикаций. Это обусловлено следующим:

сложностью получения высокоафинных иммунных сывороток с высоким титром антител к токсиканту;

технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);

не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику токсикантов;

ограниченностью способов введения антител;

иммуногенностью антител и способностью вызывать острые аллергические реакции.

В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фосфорорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практике препараты, разработанные на этом принципе, применяются, в основном, при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды и т. д.).

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с молекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме.

Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кислорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пиридоксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.

Физиологические антидоты обеспечивают лечебный эффект вследствие фармакологического антагонизма, действуя на те же функциональные системы организма (как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах), что и токсичные вещества.

Механизм действия многих токсикантов связан со способностью нарушать проведение нервных импульсов в синапсах центральной и периферической нервной системы. Это проявляется либо перевозбуждением либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или деполяризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала.

Вещества, оказывающие на синапсы, противоположное токсиканту действие, относятся к группе антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступают с ядом в химическое взаимодействие и не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежат: непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе.

Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. При этом установлено: выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары «токсикант-противоядие» может колебаться в широких пределах (от сильного, до минимального). При этом антагонизм никогда не бывает полным, что обусловлено:

гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздействуют токсикант и противоядие;

неодинаковыми сродством веществ в отношении различных субпопуляций рецепторов;

различиями в доступности синапсов (центральных и периферических) для токсикантов и противоядий;

особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.

Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм между ними.

В качестве физиологических антидотов используют:

атропин и другие холинолитики при отравлениях фосфорорганическими соединениями (хлорофос, дихлофос, зарин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, диоксакарб и др.);

галантамин, пиридостигмин, аминостигмин (обратимые ингибиторы холинэстеразы) при отравлениях атропином, скополамином, Би-Зет, дитраном и другими веществами с холинолитической активностью;

бензодиазепины, барбитураты при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты и др.);

флюмазенил (антагонист ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами (диазепам и др.);

налоксон (конкурентный антагонист опиоидных рецепторов) — антидот наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, клонитазен и др.).

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению токсиканта в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют детоксикацию вещества.

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:

1. Ингибиторы метаболизма:

этиловый спирт, 4-метилпиразол — антидоты метанола, этиленгликоля.

2. Ускоряющие детоксикацию:

ацетилцистеин — антидот при отравлениях дихлорэтаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Схемы применения основных противоядий представлены на табл. 7.

Таблица 7

Дата добавления: 2015-07-18