Вестник интенсивной терапии, 2009 а, №2. Клиническая фармакология

Желчные кислоты (ЖК), входящие в состав желчи преимущественно в виде таурохолевой и гпикохопе-вой, относятся к детергентам. Они являются про­дуктом обмена холестерола и обеспечивают омыле­ние нейтральных жиров в тонкой кишке. Секреция ЖК составляет 5,0-15,0 r/сутки, а для пищеварения суточ­ной нормы пищевых жиров их требуется гораздо больше, поэтому существует круг их циркуляции: «пе­чень - кишечник - кровь - печень». Содержание ЖК в крови - 2,5-6,8 мкмоль/л (Уайт А. и соавт., 1981). ЖК, как и др. поверхностно активные вещества, концен­трируются на границе раздела фаз, вызывают сниже­ние поверхностного натяжения и дают возможность этим фазам проникать друг в друга, т.е. растворяться. ЖК, как и всякие детергенты, вызывают диссоциацию белковых комплексов - как с другими белками, так и с соединениями небелковой природы (Будковская Н.Г., 1991).

В работе, выполненной на 57 белых крысах, мас­сой 185-200 г было поставлено 6 серий эксперимен­тов (по 5-6 опытов в каждой). В опытах изучали: про­должительность анестезии, наступающей под дейст­вием 0,04 мл 2% раствора лидокаина или 0,02 мл 3% раствора скандонеста (препарат мипивакаина), вво­дившихся под кожу хвоста, отступя 1,5-2 см от туло­вища, на фоне заданной повышенной концентрации циркулирующих в крови МЧ или ЖК. Её достигали пу­тём внутрибрюшинного введения 1 мл 1% раствора МЧ, а повышения концентрации ЖК в крови - за счет введения в полость желудка 1 мл оливкового масла, в ответ на что усиливалось выведение ЖК из желчевы-водящих путей. Контрольные опыты ставились к каж­дой серии на интактных крысах или животных, кото­рым вводили только МА.

Болевую чувствительность определяли методом в описании А.А Каменского и К.В. Савельевой, который они применили при изучении высшей нервной дея­тельности у крыс (1999). Этого достигали путем много­кратных погружений их хвоста (с интервалами 20 мин) в воду с Т 53°С. Животное, испытывающее боль, име­ло возможность немедленно вытащить хвост из горя­чей воды.

Результаты и обсуждение

В 1-й серии в полость желудка (ПЖ) при помощи зонда вводили 1 мл 1% раствора МЧ, а во 2-й серии -такое же количество МЧ в/б. В контроле (К) вводили по

1 мл изотонического раствора - 0,9 % NaCI (ИР). В обеих сериях начало наступления анестезии и её про­должительность не отличались от контроля.

В 3-й и 4-й сериях стимуляцию секреции ЖК вызы­вали путем введения в ПЖ 1 мл оливкового масла (К -1 мл ИР), на фоне которой изучали анестезирующее действие лидокаина и скандонеста, получены анало­гичные результаты. В них четко прослеживается уко­рочение продолжительности действия препаратов, но у скандонеста оно было более продолжительным, по-видимому, за счет наличия в нем вазоконстриктора. В 5 серии анестезию проводили при помощи лидокаина, предварительно проинкубированного (в течение 12 ч при Т +4°С) с человеческим альбумином (10 мг/мл). У этих животных анестезия не наступала. В 6-й серии животным за 5-7 мин до введения лидокаина вводили 1 мл оливкового масла в полость желудка и 1 мл 1% раствора мочевины внутрибрюшинно. Анестезия у животных не наступала вообще.

Из приведенного экспериментального материала видно, что вне зависимости от введения мочевины, она на продолжительность анестезии, вызванной ли-докаином, практического влияния не оказывает. В экс­периментах, где анестезию проводили с помощью ли­докаина или скандонеста с параллельным введением в полость желудка 1 мл оливкового масла, получили одновременное обезболивание под действием обоих препаратов, которое прекращалось гораздо раньше на фоне повышения концентрации циркулирующих в кро­ви ЖК по сравнению контролем (1 мл ИР в полость желудка). А введенный животным лидокаин, проинку­бированный с альбумином, своего анестезирующего действия не проявлял. Не наступало обезболивание и у животных, которым лидокаин вводили после внутри­брюшинного введения МЧ и внутрижелудочного -оливкового масла. Здесь, по-видимому, срабатывает эффект аддитивности, при котором одно вещество усиливает действие другого.

Из последней серии опытов можно заключить, что МЧ необходимы для элиминации МА, так же, как и ЖК. А механизм элиминации МА можно рассматри­вать, как действие природных метаболитов, постоянно циркулирующих в нашей крови, и оказывающих детер-гентное действие и хаотропный эффект на связи, об­разовавшиеся между тканевыми белками и экзоген­ными соединениями (рис.8).

Вестник интенсивной терапии, 2009 г, №2. Клиническая фармакология

Рисунок 8. Элиминация лидокаина из белково-анвстетического комплекса путем разрыва элек­тростатической связи под действием желчных кислот (ЖК) и мочевины (МЧ).

У врачей, использующих МА для обезболивания различных участков тела, сложилось недостаточно четкое представление о механизме действия амидных местных анестетиков. Оно сформировалось без учета мозаичной структуры плазматических мембран (Singer S.J., Nicolson G.L, 1972), без учета достижений (за последние 2-3 десятилетия) в области гистохимии и биохимии нейрона, фармхимии МА (структуры и хи­мизма их превращений) и неправильного представле­ния их взаимодействия с аксоном.

Так, Malamed S.F. (1997), Бизяев А.Ф. и соавт. (2002), Рабинович OA (2006) и др. авторы считают, что для проявления местноанестезирующей активно­сти препарат должен пройти через фосфолипидную мембрану нервного волокна. А в нем должен произой­ти гидролиз местного анестетика с освобождением анестетика-основания, действующего непосредствен­но на ионные насосы. При этом все они придают большое значение константе диссоциации (рКа) ане­стетика и рН среды, влияющих на проницаемость МА через фосфолипидный слой мембраны. Луцкая И.К. (2002) пишет: «Все анестетики подавляют возникнове­ние и проведение нервных потенциалов за счет обра­тимой блокады тока ионов Na* внутрь клетки. Блокада натриевых каналов наступает при взаимодействии анестетиков с рецепторами, заложенными в устьях каналов. До того как достичь рецепторов, анестетик проходит липидный слой мембраны. Вот почему ане­стетик должен растворяться в липидах». Примерно такого же мнения придерживается и Рабинович С.А. (2006а). Однако имеются и более осмысленные кон­цепции, указывающие на то, что МА типа артикаина имеет крайне низкую растворимость в липидах, но хорошо связывается с белками (Rahn R., 1996).

Одной из проблем «проводниковой» анестезиоло­гии является обезболивание при воспалительных про­цессах. В воспаленных очагах тканей снижается эффективность действия МА, в связи с чем приходится увеличивать их дозировку (Rahn R., 1996; Grigoleit H.-G., 1996; Анисимова Е.Н., 1998; Рабинович С.А., 2006 и др.). Это явление связывают с тем, что в

и др.). Это явление связывают с тем, что в воспален­ных тканях рН смещается в кислую сторону, что за­трудняет гидролиз местных анестетиков, значительно уменьшая количество анестетика-основания, способ­ного проникать через мембрану нервного волокна. А ухудшение диффузии изменяет способность анестети­ка вызывать эффективное обезболивание (Yagella J.A., 1991).

Здесь, по-видимому, уместно привести совершенно иное объяснение о складывающейся ситуации в очаге воспаления. В воспаленных тканях из-за развившейся гипоксии нарушается аэробное окисление глюкозы, что приводит к накоплению лактата и пирувата. Они то и, смещая рН, изменяют слабощелочную реакцию среды на кислую. А в кислой среде изменяется соот­ношение диссоциированных радикалов аминокислот, имеющих аминогруппу (лизина и аргинина) и карбок­сильную группу (глутамата и аспартата). При этом уменьшается количество радикалов с отрицательной полярностью, являющихся рецепторами для амидных МА, и увеличивается количество радикалов с положи­тельной полярностью, которые отталкивают эти ане­стетики с таким же электрическим зарядом. Вот в чем, на наш взгляд, истинная причина снижения активности МА в воспаленном очаге.

Итак, вместо выводов, мы предлагаем при рас­смотрении механизма действия местных анестетиков амидного ряда, наряду с общеизвестными фактами и установленными нами механизмами элиминации МА, руководствоваться следующими положениями:

1. Мембранные интегральные белки выступают из плоскости билипидного слоя, как со стороны внутрен­ней, так и со стороны наружной поверхности плазма­тической мембраны, а на них имеются функциональ­ные группы преимущественно отрицательной поляр­ности, которые способны вступать во взаимодействие с химическими соединениями противоположной по­лярности (амидными местными анестетиками).

2. Амидные местные анестетики (производные ли­докаина, артикаина и мепивакаина) заряжены положи­тельно, т.к. в качестве растворителя используется HCI, диссоциирующая на катион Н* и анион СГ. При этом Н* присоединяется к трехвалентному азоту аминогруппы нейтрального анестетика, превращая его в пятива­лентный положительно заряженный реагентоспособ-ный анестетик.

3. Амидные анестетики не растворяются в липидах мембраны аксона, так как её миелинизированные фрагменты покрыты многими слоями шванновской клетки, а под нею нет белков транспортеров для ионов К* и Na⁺.

4. Анестезиологическое действие на аксон осуще­ствляется только в местах перехвата Ранвье, где со­средоточены интегральные белки-транспортеры, че­рез которые переносятся различные ионы, простые и более сложные природные органические молекулы. Для МА таких белков нет, а через билипидный слой, не покрытый миелином, беспрепятственно диффундиру­ют Ог, СОг, N2, Н2О, NH3, мочевина и др.

5. Ионы \С и Na⁺ транспортируются через каналы
фермента АТФ-азы, которая одновременно обеспечи-
вает и энергией, необходимой для этого активного
процесса, за счет расщепления АТФ на АДФ и Н3РО4.
Существует две теории их транспорта: 1-я - транспорт

К* и Na* осуществляется через один канал в результа­те антипорта, 2-я - для каждого катиона имеется свой канал.

6. При инфильтрационной анестезии препаратами местного действия происходит взаимодействие их ио­низированных аминогрупп [-NH⁺-(R)2] с карбоксильны­ми группами (-СОО) аминокислотных радикалов а-субъеди-ниц АТФ-азы, а не с р-субъединицами, так как у последних выступающая часть белка над билипид-ным слоем мембраны прикрыта олигосахаридным компонентом.

7. После образования электростатической связи между МА и АТФ-азой происходят изменение кон-формации белка фермента, в результате чего пере­крываются каналы для потока ионов К* и Na*. Но до­пускается и второй вариант действия МА, согласно которому он присоединяется к аминокислотному ради­калу у входа в канал - прикрывает его устье. Возника­ет препятствие для транспорта ионов при полной про­ходимости канала.

8. Процесс элиминации амидных анестетиков осу­ществляется естественными метаболитами организма, которые выступают в роли детергента (желчные ки­слоты) и хаотропа (мочевина). Высвободившиеся МА связываются альбуминами крови, транспортируются в печень, где подвергаются трансформации и затем вы­ведению из организма.

Литература

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рефф М., Роберт К.,
Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки: е 5-ти т./пер.с
англ.; под ред. Г.П.Георгиева/. М.: Мир. 1987, Т.5.- 232 с.

2. Анисимова Е.Н. Клиническое обоснование выбора средств для местного обезболивания при амбулаторных стоматологических вмешательствах// Автореф. дис док. мед. наук.- М.-1998.-41 с.

3. Бизяев А.Ф., Иванов С.Ю., Лепилин А.В., Рабинович С.А. Обезболивание в условиях стоматологической клини-ки.-М.: ГОУВУМНЦ МЗ РФ, 2002.- 144с.

4. Брагина НА., Миронов А.Ф. Мембранология. Учебно-методическое пособие. М.: Изд.-полиграф. центр МИХТ им. Ломоносова.- 2002.- 98 с.

5. Будковская Н.Г. Детергенты. ММЭ.- М.: Советская энциклопедия.- 1991, Т.2.-С.71.

6. Волькенштейн М.В. Биофизика.- М.:Лань.-2008.-595С.

7. Гинодман Л.М. Хроматография белков на ионообмен-никах и фракционирование смесей, содержащих белки, на колонках с сефадексом. Современные методы в биохимии. М.: Медицина.- 1964.- С.37-73.

8. Каменский А.А., Савельева КВ. Избыток азота - ра­боте мозга помеха//Химия и жизнь -ХХ1 век.- 1999.

9. Кольман Я., Рём К.-Н. Наглядная биохимия. М.: Мир.-2000.- 470 с.

10. Ленинджер А. Основы биохимии: в 3-х т. /пер.с англ.; под ред. В.А.Эн-гельгардта/.- М.: Мир, 1985.- Т. 1.-227с.

11. Луцкая И.К. Руководство по стоматологии. Ростов н/Д.- 2002.

12. Машковский МД. Местно анестезирующие препа-
раты. Лекарственные средства. Харьков: «Торсинг». 1998.-
Т.1.-С.296-305.

13. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеино-
вых кислот. М.: Наука. 1985.- 536 с.

14. Рабинович С.А. Клинико-фармакопогическое обосно-
вание выбора местноанестезирующих среств.-2006.-
http://www. stomatolog. md/frticle.php?aid=457

15. Рабинович C.A. Местные анестетики: безопас-ность, эффективность и прогнозируемость.- 2006а.- http://satellitegroup/ru/php/content.php?group=1&i...

16. С то рожу к П.Г., Быков И.М., Сепиашвили Р.И. Свой­ство бактериальных и животных антигенов-пептидов экзогенного и эндогенного происхождения проявлять био­логическую активность в отношении пищеварительных желез человека и животных. Открытие № 292, РАЕН (2005). В кн.: «Основные фундаментальные и клинические достижения в области биохимии органов пищеварения и крови» /под ред. П.Г. Сторожука/.- Краснодар.: «Качество».-2008.-С.15-53.

17.Страйер Л. Биохимия: в 3-х т. /пер.с англ.; под ред. С.Е.Северина/.-М.: Мир, 1984.- Т. 1.- 227с.

18. Текли Д. Фармакология местных анестетиков (Де­вон и Эксетер, Великобритания).- 2008.- http://www.arch.ru, /01/01Ю7Ыт

19. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Ос­новы биохимии: в 3-х т. /пер.с англ.; под ред Ю.А.Овчинникова/.- М.:Мир, 1981, Т.3.-С.1157-1878.

20. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «РЛС».- 2002. 1502 с.

21. Armstrong C.V. Sodium channels and gating currents. Physiol. Rev. 1981.- V.61- P.644-683.

22. Bray G.M., Rasmynsky M., Aguayo A.J. Interactions be tween axons and thire sheath ctlls.- Annu. Rev. Neurosci.- 1981 V.4.-P.127-162.

23. Covino, Giddon (1981).-
http://Www.articaine.com. uaAoothache/9.html (2006).

24. Hille B. Ionic channels in excitable membranes: currery
problems and biophysical approaches. Biophys. J.- 1978, V.22.
P.283-294.

25.Grigoleit H.-G., (1996) 2006.- http://www.stomatolog. md/frticle.php?aid=457

26. Kuffer S.W., Nicholls J.G. From Neuron to Brain.- Sundel land Ma, Sinaner.- 1976.- P.88-144.

27. Malamed S.F.(1997) Использование карпульной тех пологий и современных местных анестетиков при ФЭСХ ] детей. Детская ринология.- httpJ/www. childrhina ogy.ru/publications/anesthes...

28. MorellP., Norton W.T. Myelin.- Sci. Am. 1980.- V.242(5) P.88-118.

29. Murray R.K., Granner O.K., Mayes P.A., Rodwell VM Harper's Biochemistry. Prentice-Hall International Inc.- 1994.- 80 P

30. Rahn R, (1996) Сравнительное изучение действи местных анестетиков.

2006.- http://www.ronl.ru/formakolog'iya/21676.html

31. Rogart R. Sodium channels in nerve and muscle mem­brane. Annu. Rev. Physhol.- 1981, V.43.- H.711-725.

32. RoodD. (1976).- http://www.articaine.com.uaAoothache/9.html(2006).

33. Singer S.J., Nicolson G.L The fluid mosaic model of tl\ structure of cell membranes.- Science.-1972.-y.175.-P.720.

34. Stevens C.F. The Neuron.- Sci. Am..- 1979, V.241 (3).-P.55-65.

35. Yagella G.A. (1991) 2006.-
http://www.stomatolog.md/frticle.php7aicb457

Дата добавления: 2015-07-11