Хинин — природный антидот

Учитывая приведенную невеселую статистику, не приходится удивляться, что столетиями люди пытались отыскать средство для борьбы с малярией. Были найдены три таких средства. Это совсем разные молекулы, которые, как ни странно, имеют отношение к тем молекулам, о которых мы говорили в предыдущих главах. Первая из них — молекула хинина.

В Андах, на высоте от тысячи до трех тысяч метров над уровнем моря, растет дерево, в коре которого содержится алкалоид. Не будь на свете этой молекулы, наш мир был бы другим. Существует около тридцати видов этого дерева, и все они относятся к роду Cinchona. Родиной цинхоны, или хинного дерева, являются восточные склоны Анд — от юга Колумбии до Боливии. Особые свойства коры этого дерева издавна были известны местным жителям, которые пили отвар коры, чтобы излечиться от лихорадки.

Есть множество рассказов о том, как европейцы узнали о противомалярийных свойствах коры хинного дерева. Согласно одной версии, испанский солдат, страдавший от приступа малярийной лихорадки, попил воды из озера, вокруг которого росли хинные деревья, и чудесным образом излечился. Другая история рассказывает о донье Франсиске Энрикес де Рибера, графине Чинчон, муж которой был вице-королем Перу в 16291639 годах. В начале 30-х годов графиня тяжело заболела малярией. Традиционные европейские лекарства ей не помогали, и врач решил прибегнуть к местному средству — коре хинного дерева. Считается, что цинхона получила свое название в честь графини Чинчон (в несколько измененном звучании), которая выздоровела благодаря хинину.

Эти истории иногда приводят в качестве доказательства того, что малярия существовала в Новом Свете до прибытия туда европейцев. Но тот факт, что индейцы знали о способности дерева кина излечивать от лихорадки, не означает, что малярия была болезнью американских аборигенов. Колумб достиг берегов Нового Света за сто лет до того, как донья Франсиска излечилась от лихорадки. За это время комары вполне могли перенести инфекцию от европейцев к местному населению. Нет никаких доказательств того, что приступы лихорадки, от которых страдали местные жители до прибытия конкистадоров, были вызваны малярией. Сейчас историки медицины и антропологи почти едины в своем мнении о том, что малярия пришла в Новый Свет из Африки и Европы. Источником инфекции могли быть как европейцы, так и африканские рабы. В середине XVI века в Америку уже активно доставляли рабов из Западной Африки, где всегда было много больных малярией. В 30-х годах, когда графиня Чинчон заболела малярией, на территории Америки уже сменилось несколько поколений потомков прежних европейцев и африканских рабов, которые составляли источник инфекции.

Новость о том, что кора хинного дерева излечивает от малярии, быстро достигла Европы. В 1633 году священник Антонио де ла Каланча описал замечательные свойства коры “лихорадочного дерева”, и другие братья иезуитского ордена в Перу начали использовать хинную кору для лечения и предотвращения малярии. В 40-х годах брат Бартоломе Тафур привез в Рим некоторое количество коры, и слух о ее замечательных свойствах быстро разнесся среди священников. Собравшийся в 1655 году конклав отличался от всех предыдущих тем, что сохранился в полном составе. Вскоре иезуиты стали вывозить из Нового Света большое количество коры и распространять ее по всей Европе. Однако, несмотря на свою прекрасную репутацию, “иезуитский порошок” не завоевал популярности в протестантской Англии. Оливер Кромвель отказался принимать лекарство папистов и умер от малярии в 1658 году.

Наконец, в 1670 году в Англии появилось новое популярное средство от малярии. Лондонский врач и аптекарь Роберт Тальбор, предупреждавший об опасностях, связанных с приемом “иезуитского порошка”, начал распространять собственное секретное средство. Лекарством Тальбора пользовались при английском и французском дворе. Благодаря чудесному средству Тальбора сам король Англии Карл II, а также сын французского короля Людовика XIV смогли пережить жестокие приступы малярии. Только после смерти Тальбора стал известен состав его чудесного лекарства: это была все та же кора хинного дерева. Вполне вероятно, что пойти на обман Тальбора заставило желание обогатиться, но верно также и то, что этот обман сохранил жизнь многим протестантам. То, что хинин лечил от болезни, которую на протяжении многих веков называли болотной лихорадкой, подтверждает, что эта болезнь была ничем иным, как малярией.

Кору хинного дерева применяли для лечения от малярии (а также от нарушения пищеварения, жара, облысения, рака и многих других заболеваний) на протяжении трех последующих столетий. Но только в 1735 году французский ботаник Жозеф де Жюссье, изучавший дождевые леса в высокогорьях Южной Америки, выяснил, что источником коры являются различные виды широколиственного дерева, достигающего в высоту двадцати метров. Эти виды деревьев принадлежат к семейству Rubiaceae, к которому относится и кофейное дерево. Кора хинного дерева всегда пользовалась большим спросом, и ее получение превратилось в целую индустрию. Кору можно снимать, не срубая дерева, но гораздо проще и прибыльнее срубить дерево и содрать с него всю кору. По этой причине к концу XVIII века ежегодно вырубалось около двадцати пяти тысяч хинных деревьев.

Стоила кора хинного дерева дорого, источники ее, по-видимому, были ограничены, поэтому перед учеными встала задача выделить, идентифицировать и синтезировать действующее вещество — противомалярийную молекулу. Возможно, впервые хинин был выделен еще в 1792 году, хотя и не в чистом виде[26]. Систематические исследования состава хинной коры начались в 1810 году, но только в 1820 году Жозефу Пеллетье и Жозефу Каванту удалось выделить и очистить хинин. За столь важный вклад в науку этим французским ученым были выплачены десять тысяч франков.

Хинное дерево, из коры которого получают хинин. Фотография любезно предоставлена Л. Кейт Уэйд

Быстро стало ясно, что среди почти тридцати алкалоидов, содержащихся в хинной коре, активным ингредиентом является именно хинин. Полностью структура этого вещества была определена только в XX веке, поэтому более ранние попытки синтезировать хинин были обречены на провал. Одну из таких попыток предпринял молодой английский химик Уильям Перкин (мы рассказывали о нем в главе 9), который хотел соединить две молекулы аллилтолуидина с тремя атомами кислорода и получить хинин.

Это происходило в 1856 году. Ученые еще не знали, что, хотя формула хинина (C20H24N2O2) примерно соответствует удвоенной формуле аллилтолуидина (C10H13N), реакция идти не может. Теперь нам известна структура обоих веществ:

Перкин не смог получить хинин, зато ему удалось получить краситель мовеин, приличные деньги, а также сделать первый шаг в развитии такой науки, как синтетическая органическая химия.

По мере того как Промышленная революция в XIX веке способствовала расцвету Великобритании и других стран Европы, стали появляться деньги, которые можно было направить на облагораживание заболоченных территорий. Проведение дренажных работ позволяло превратить бывшие болота в плодородные земли. Исчезали водоемы со стоячей водой, необходимой для размножения комаров, и число случаев заболевания малярией стало сокращаться. Но потребность в хинине не уменьшилась. Напротив, с расширением колониальной экспансии в Азии и Африке для предотвращения малярии требовалось все большее количество препарата. Привычка британцев принимать хинин в целях профилактики превратилась в традиционный вечерний джин с тоником (джин добавляли, чтобы заглушить горький вкус раствора хинина). Британская империя нуждалась в хинине, поскольку во многих важнейших ее колониях (в Индии, Малайзии, Африке и на Карибских островах) малярия была эндемическим заболеванием. Колонии Голландии, Франции, Испании, Португалии, Германии и Бельгии тоже располагались в малярийных районах. Потребность в хинине была огромной.

Поскольку способа получения синтетического хинина пока не было найдено, приходилось искать другие решения. Один возможный путь состоял в выращивании хинного дерева за пределами бассейна Амазонки. Прибыль от продажи хинной коры была настолько высока, что Боливия, Перу, Эквадор и Колумбия, стремясь сохранить свою монополию, запретили экспорт целых растений и их семян. В 1853 году директор ботанического сада на острове Ява голландец Карл Юстус Хасскарл умудрился тайно вывезти из Южной Америки мешок семян Cinchona calisaya. На Яве деревья хорошо росли, но, к огорчению Хасскарла и всех голландцев, этот вид хинного дерева содержал сравнительно мало хинина. Такая же история произошла с англичанами, которые посадили в Индии и на Цейлоне украденные семена Cinchona pubescens. Деревья росли, но в их коре было слишком мало хинина, чтобы его производство могло себя оправдать.

В 1861 году австралиец Чарльз Леджер, который несколько лет занимался добычей коры хинного дерева, уговорил боливийских индейцев продать ему семена того вида хинного дерева, в котором содержалось много хинина. Леджер хотел продать семена англичанам, но правительство Великобритании отклонило его предложение: видимо, англичане больше не верили в успех этого предприятия. А вот правительство Голландии купило фунт семян хинного дерева (вида, который позднее назвали Cinchona ledgeriana) приблизительно за двадцать долларов. Примерно за двести лет до этого британцы сделали удачный выбор, обменяв изоэвгенол из мускатного ореха на Манхэттен, но в этот раз, без сомнения, выиграли голландцы. Эту сделку назвали самой удачной сделкой в истории, поскольку выяснилось, что содержание хинина в коре Cinchona ledgeriana достигает 13 %.

Семена Cinchona ledgeriana посеяли на Яве и стали тщательно ухаживать за подрастающими деревцами. Когда деревья выросли и с них начали собирать кору, экспорт хинной коры из Южной Америки стал постепенно сокращаться. Тот же сценарий повторился пятнадцать лет спустя, когда контрабандный вывоз семян другого южноамериканского дерева, Heveabrasiliensis, положил конец монополии южноамериканских стран в производстве каучука (глава 8).

В начале 30-х годов XX века 95 % хинина получали с плантаций на Яве. Эти плантации приносили голландцам небывалую прибыль. Молекула хинина (или, точнее, монополия в производстве хинина) чуть было не изменила ход Второй мировой войны. В 1940 году Германия оккупировала Голландию и конфисковала европейский запас хинина со складов в Амстердаме. А в 1942 году японцы захватили Яву, и у союзников практически не осталось источников противомалярийного средства. Группа американских ботаников под руководством Раймонда Фосберга из Смитсоновского института была командирована в Восточные Анды за корой хинного дерева, по-прежнему произраставшего в этих местах. Хотя ученым удалось собрать несколько тонн коры, им не попалось ни единого дерева вида Cinchona ledgeriana, с которым так повезло голландцам. Хинин был необходим союзникам, воевавшим в тропиках, поэтому опять чрезвычайно остро встал вопрос о возможности синтеза хинина или какой-либо иной молекулы с противомалярийными свойствами.

Хинин — это производное хинолина. В 30-х годах XX века было синтезировано несколько производных хинолина, которые оказались эффективны в борьбе с острыми приступами малярии. Активный поиск противомалярийных препаратов во время Второй мировой войны показал, что наиболее эффективным синтетическим производным хинолина является 4-аминохинолин, теперь известный как хлорохин. Впервые это вещество было синтезировано немецкими химиками еще до войны.

В молекуле хинина (слева) и хлорохина (справа) присутствует хинолиновый фрагмент (обведен окружностью и отдельно показан в центре). Стрелка указывает на атом хлора в молекуле хлорохина.

В молекуле хлорохина есть атом хлора. Таким образом, это еще одно хлорорганическое соединение, оказавшее человечеству чрезвычайно большую услугу. На протяжении сорока с лишним лет хлорохин использовался в качестве безопасного и эффективного противомалярийного препарата, который хорошо переносился большинством пациентов и оказывал слабое токсическое действие по сравнению с другими синтетическими хинолинами. К большому сожалению, в последние десятилетия начали активно распространяться штаммы возбудителя малярии, устойчивые к действию этого препарата. Так как эффективность хлорохина падает, приходится использовать более токсичные препараты, такие как фансидар и мефлохин, которые иногда оказывают серьезное побочное действие.

Дата добавления: 2015-11-26