Диагностические маркеры вирусного гепатита

(по А.Г. Рахмановой и соавт., 2001)

Нозология	Маркер	Характеристика маркера	Клиническое значение
Гепатит В	HBsAg	поверхностный антиген HBV	маркирует инфицированность HBV
HBeAg	ядерный «е»-антиген HBV	указывает на репликацию HBV в гепатоцитах, высокую инфекционность крови и высокий риск перинатальной передачи вируса
HBcAg	ядерный «core» антиген HBV	маркирует репликацию HBV в гепатоцитах, обнаруживается только при морфологическом исследовании биоптатов печени и на аутопсии, в крови в свободном виде не выявляется
анти-НВс (total) (НВсАg)	суммарные антитела к HBcAg	важный диагностический маркер, особенно при отрицательных результатах индикации HBsAg, используется для ретроспективной диагностики ГВ и при неверифицированных гепатитах, определяют НВсАg без разделения на классы
IgM анти-НВс (НВсАg IgM)	антитела класса М к ядерному антигену	один из наиболее ранних сывороточных маркеров ГВ, наличие его в крови указывает на острую инфекцию (фазу болезни), при хроническом ГВ маркирует репликацию HBV и активность процесса в печени
анти-НВе (HBeAg)	антитела к «е»-антигену	может указывать на начало стадии реконвалесценции (исключение — мутантная форма HBV)
анти-HBs (HBsАg)	протективные антитела к поверхностному антигену HBV	указывают на перенесенную инфекцию или наличие поствакцинальных антител (их защитный титр от HBV-инфекции 10 МЕ/л); обнаружение же антител в первые недели ГВ прогнозирует развитие гипериммунного варианта фульминантного ГВ
HBV-DNA	ДНК вируса ГВ	маркер наличия и репликации HBV
Гепатит D	IgM анти-HDV	антитела класса М к вирусу гепатита D	маркируют репликацию HDV в организме
IgG анти-HDV	антитела класса G к вирусу гепатита D	свидетельствуют о возможной инфицированности HDV или перенесенной инфекции
HDAg	антиген вируса ГD	маркер наличия HDV в организме
HDV-RNA	РНК вируса ГD	маркер наличия и репликации HDV
Гепатит С	анти-HCV IgG	антитела класса G к вирусу гепатита С	свидетельствуют о возможной инфицированности HCV или перенесенной инфекции (определяются в скрининговых исследованиях)
анти-HCV core IgM	антитела класса М к ядерным белкам HCV	указывают на текущую инфекцию (острая или хроническая в фазе реактивации)
анти-HCV core IgG	антитела класса G к ядерным белкам HCV	свидетельствуют об инфицированности HCV или перенесенной инфекции
анти-HCV NS	антитела к неструктурным белкам HCV	обычно обнаруживаются в хронической стадии ГС
HCV-RNA	РНК вируса ГС	маркер наличия и репликации HCV

Примечание: при отсутствии в лаборатории тест-систем для раздельного определения антител класса IgM и IgG, исследуются суммарные антитела (анти-НВс, анти-HDV, анти-HCV). Клиническая интерпретация суммарных антител производится индивидуально с учетом эпидемиологического анамнеза и клинико-лабораторных показателей.

Алкогольное повреждение печени связывается с прямым токсическим дей­ствием алкоголя и его метаболита ацетальдегида на гепатоциты, метаболическим эффектом этанола объясняют стимуляцию липогенеза, что ведет к стеатозу пе­чени. Характерным является и образование телец Маллори, обладающих анти­генными свойствами, что влечет активацию иммунных механизмов.

Алкоголь­ные поражения печени часто сочетаются с выраженной полиорганной патологией, что получило название алкогольной болезни. Признаки алкогольной болезни наря­ду с хроническим гепатитом:

Øfacies alcogolica: одутловатое, отечное, багрово-синюшное, амимичное лицо, инъекция сосудов склер и конъюнктивы, просвечивающие капил­ляры кожи лица, гигантский паротит;

Øпоражение сердечно-сосудистой системы с развитием артериальной ги­пертонии, нарушений сердечного ритма, особенно часто мерцательной аритмией в выходные дни (holiday heart), болей в сердце, дилатации камер сердца с синдромом хронической сердечной недостаточности;

Øполинейропатия с тяжелыми чувствительными и двигательными рас­стройствами;

Øнарушения психики (нарушения настроения: от эйфоричности и дурашли­вости до депрессии и агрессивнго поведения; расстройства памяти в виде энцефалопатии Вернике, Корсаковского синдрома);

Øпанкреатит.

Лекарственные препараты могут вызывать поражение печени за счет реакции гиперчувстви­тельности (сульфаниламиды, нитрофураны) или за счет токсических метаболи­тов (метаболическая идиосинкразия). В развитии лекарственного гепатита име­ет значение сочетанное применение лекарств, длительность их введения, а так­же предшествующее повреждение печени.

Аутоиммунный гепатит встречается редко и рассматривается как гепатит, первично обусловленный наследственными иммунными нарушениями. Заболе­вание чаще возникает у женщин в период пубертата или в климактерическом пе­риоде. Провоцирующие факторы:

Ø ги­перинсоляция,

Ø значительное переохлаждения/перегревания,

Ø обострение хрони­ческой герпетической инфекции.

В зависимости от выявления тех или иных аутоантител выделяют три основных типа аутоиммунных гепатитов:

1-го типа – при наличии антинуклеарных антител, антител против волокон гладкой мускулатуры и актина;

2-го типа – при наличии антител к микросомам клеток печени и почек;

3-го типа – при наличии антител к растворимому печеночному антигену.

Клинически аутоиммунный гепатит характеризуется широким спектром проявлений: от бессимптомного до тяжелого и фульминантного гепатита.

Появляются слабость, анорексия, потемнение мочи, интенсивная желтуха с кожным зудом. При аутоиммунном гепатите пора­жаются различные органы и ткани в виде суставного синдрома, патологии щито­видной железы, васкулитов и др., поэтому он редко диагностируется на самых ранних стадиях. Лабораторные изменения при аутоиммунном гепатите включают значительную гиперпротеинемию за счет гипергаммаглобулинемии, иногда до 40—60 г/м, высо­кий титр антинуклеарного фактора, положительный волчаночно-клеточный фак­тор, появление печеночно-почечных микросомальных антител и др.

Аутоиммунный гепатит характеризуется непрерывным течением заболева­ния от первых симптомов до летального исхода, ремиссии редки и непродолжи­тельны.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) – хроническое гранулематозное деструктивное воспалительное заболевание междольковых и септальных желчных протоков аутоиммунной природы, приводящее к развитию длительного холестаза, а на поздних стадиях к формированию цирроза.

Этиология ПБЦ неизвестна. Определенную роль играют генетические факторы. Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции. Аутоиммунные заболевания печени характеризуются наличием специфических аутоантител. Для ПБЦ характерным является наличие антимитохондриальных антител (АМА). Центральной мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки. АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Основную роль в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т-лимфоциты. В печени и периферической крови больных обнаруживаются СD4положительные РDСЕ₂специфичные Т-хелперы как Тх1, так и Тх2популяции. Имеются данные, что в печени больных ПБЦ Тх1клетки преобладают, ими стимулируется клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ2 и ИНФg.

В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 гистологические стадии ПБЦ: хронический негнойный деструктивный холангит дуктальная стадия; пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз дуктуллярная стадия; фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени; цирроз печени.

Заболевание встречается преимущественно у женщин, чаще в возрасте старше 35 лет. Отличительная особенность ПБЦ относительно редкая заболеваемость мужчин (10-15% в общей заболеваемости ПБЦ).

Начальными признаками болезни могут служить такие неспецифические симптомы, как боль в области правого подреберья, в ряде случаев с лихорадкой; повышенная СОЭ; боль в суставах и мышцах, а также диспепсический, кожный синдромы, васкулит, склеродермия. У 20% больных на начальных стадиях заболевание может протекать без клинической симптоматики, при этом ЩФ часто повышена, всегда выявляются АМА в титре 1:40 и выше, в биоптатах печени обнаруживаются изменения, характерные для ПБЦ.

Развернутые стадии ПБЦ характеризуются прогрессирующим ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, иногда повышением температуры до субфебрильных, а затем фебрильных цифр, истощением (вплоть до кахексии) из-за нарушения всасывания в кишечнике. Зуд кожи в терминальной стадии болезни у ряда больных ослабевает, а при прогрессирующей печеночноклеточной недостаточности исчезает. С прогрессированием холестаза наблюдаются стеаторея, остеопороз, а затем остеомаляция, ксерофтальмия и геморрагический синдром. Развиваются признаки портальной гипертензии, в частности, варикозно расширяются вены пищевода и желудка. Больные умирают при явлениях печеночноклеточной недостаточности, которую могут провоцировать осложнения билиарного цирроза.

К поздним осложнениям ПБЦ следует отнести развитие холангиокарциномы, значительно чаще наблюдающейся у мужчин, чем у женщин. Возможно также образование камней в желчном пузыре.

Диагностические критерии ПБЦ:

1. Интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на основании наличия внепеченочных проявлений (сухой синдром, ревматоидный артрит и др.).

2. Повышение уровня ферментов холестаза в 23 раза по сравнению с нормой.

3. Нормальные внепеченочные желчные ходы при УЗИ.

4. Обнаружение антимитохондриальных антител в титре выше 1:40.

5. Повышение уровня IgM в сыворотке крови.

6. Характерные изменения в пунктате печени.

Диагноз ПБЦ ставят при наличии 4го и 6го критериев.

Клинические синдромы при хроническом гепатите:

Ø астеновегетативный синдром характеризуется выраженной слабостью, утомляемостью, снижением работоспособности, нарушением сна, раздра­жительностью, подавленным настроением, головными болями, что обус­ловлено нарушением всех видов обмена веществ, печеночно-клеточной не­достаточностью;

Ø диспепсический синдром проявляется снижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, тяжестью в эпигастральной области, отрыжкой, горьким вкусом во рту, вздутием живота, непереносимостью жирной пищи, неус­тойчивым стулом;

Ø боль в правом подреберье носит постоянный, ноющий характер, усилива­ется после физической нагрузки или погрешностей в питании;

Ø синдром желтухи различной степени выраженности: чаще иктеричность склер и слизистых полости рта. Наиболее интенсивная желтуха при холестатическом варианте гепатита;

Ø холестаз, приводящий к прямой гипербилирубинемии, увеличению содер­жания щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы сыворотки крови, клинически проявляющийся кожным зудом, следами расчесов на коже;

Ø повышение температуры тела до субфебрильных цифр характерно для обострения хронического гепатита;

Ø снижение массы тела, иногда на 5—10 кг в течение короткого периода;

Ø геморрагический синдром проявляется образованием петехий, кровопод­теков на коже, чаще нижних конечностей; носовыми кровотечениями, ма­точными кровотечениями у женщин;

Ø системные внепеченочные проявления в виде артритов, васкулитов, гломерулонефритов, лихорадки, синдрома Шегрена (сухого синдрома), лимфоаденопатии.

Лабораторные синдромы при хроническом гепатите

Ø Синдром цитолиза — основной показатель активности воспалительного про­цесса в печени, маркерами которого являются повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, глутаматдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и ее изоферментов ДДГ 4 и ДДГ 5.

Ø Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется наруше­нием синтетической и обезвреживающей функции печени. Нарушение синтетической функции печени отражается снижением содержа­ния альбуминов, протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови, холестерина, фосфолипидов, липопротеидов.В связи с диспротеинемией нарушается устойчивость коллоидной системы крови, на оценке которой основаны осадочные или флоккуляционные пробы. В нашей стране получили распространение тимоловая и сулемовая пробы.

Ø Оценку обезвреживающей функции печени проводят с помощью нагрузоч­ных проб: бромсульфалеиновой, антипириновой и других проб, а также опреде­ления аммиака и фенолов в сыворотке крови.

Ø Иммуновоспалительный синдром характеризуется изменениями лаборатор­ных данных: гипергаммаглобулинемия, изменение осадочных проб, повышение содержания иммуноглобулинов, появление антител к ДНК, гладкомышечным клеткам, митохондриям, нарушения клеточного иммунитета.

Ø Синдром холестаза характеризуется кожным зудом, потемнением мочи, ахоличным стулом, повышением концентрации в крови компонентов желчи — холес­терина, билирубина, фосфолипидов, желчных кислот и ферментов — маркеров хо­лестаза: щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы, гамма-глутамилтранспептидазы.

Необходимые методы обследования при хронических гепатитах:

Ø биохимическое исследование крови: АЛТ, ACT, гамма-глутамилтранспептидаза, холестерин, щелочная фосфатаза, билирубин, общий белок и протеинограмма, протромбин и другие факторы свертывания крови, тимоло­вая и сулемовая пробы;

Ø биохимическое исследование мочи: билирубин, уробилин;

Ø вирусологическое исследование;

Ø иммунологическое исследование: иммуноглобулины, LE-клетки, клеточ­ный иммунитет, антитела к митохондриям и др.;

Ø морфологическое исследование печени:

o УЗИ печени и селезенки;

o сканирование или сцинтиграфия печени;

o компьютерная томография печени;

o пункционная биопсия печени.

Лечение

В период обострения больному показаны госпитализация с назначением по­стельного режима до момента улучшения состояния, ограничение физических нагрузок. Категорически запрещается употребление алкоголя. Противопока­заны вакцинации, физиотерапевтические процедуры, инсоляция. Запрещает­ся работа, связанная с профессиональными и бытовыми вредными факторами, например хлор- и фосфорсодержащими соединениями и другими гепатотропными ядами.

Применение кортикостероидов при ХВГ не показано за исключением случаев ХВГ с аутоиммунными нарушениями, подтвержденными лабораторно. В качестве базисной терапии назначаются препараты с мембраностабилизирующим действием (эссенциальные фосфолипиды), антиоксиданты, адсорбенты, средства, нормализующие состав микрофлоры кишечника, витамины с микроэлементами, панкреатические ферментные препараты.

Принципы лечения хронических вирусных гепатитов В и С.

В основе лечения этой группы заболеваний лежит противовирусная терапия. Применяют:

Ø Препараты альфа интерферона.

Ø Противовирусные препараты.

Ø Комбинированные схемы – пегилированные (пролонгированные) интерфероны в сочетании с противовирусными препаратами (рибавирин, ламивудин).

Показания к проведению интерферонотерапии:

Ø наличие маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК) и НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV);

Ø повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза;

Ø гистологические признаки активности воспалительного процесса в печени.

Уровень виремии это не критерий назначения противовирусной терапии, но больные с высоким уровнем виремии (>2 млн. копий РНК в мл) имеют меньшую вероятность позитивно ответа на терапию. Больные с ХГС и нормальным уровнем трансаминаз не подлежат лечению, но должны обследоваться каждые полгода.

Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:

Ø элиминация или прекращение репликации вируса

Ø купирование или уменьшение степени активности воспаления

Ø предупреждение прогрессирования хронического гепатита (цирроз и гепатоклеточная карцинома).

Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д:

Ø человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Веллферон)

Ø рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон) и альфа-2б (Интрон А, Виферон)

Ø пегилированные интерфероны (пегинтрон, пегасис)

Противопоказания к назначению альфа – интерферонов.

Большую осторожность при лечении альфа интерферонами необходимо соблюдать при наличии у больных сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы.

Противопоказания для лечения ИФН-a хронических вирусных гепатитов:

1. Декомпенсированный цирроз печени.

2. Тяжелые соматические заболевания.

3. Тромбоцитопения < 100 000/мл.

4. Лейкопения < 3000/мл.

5. Продолжение употребления наркотиков или алкоголя.

6. Наличие в анамнезе психических заболеваний (в особенности тяжелой депрессии).

Хронический HBeAg-позитивный гепатит

Схема 1. Монотерапия ИФН-ά: 5 млн ME ежедневно или 9-
10 млн ME З раза в неделю в течение 4-6 месяцев. На фоне
лечения между 8 и 12 неделями возможен цитолитический криз
(подъем активности сывороточных аминотрансфераз), являющийся
хорошим прогностическим признаком. Полный ответ на лечение
характеризуется следующими признаками: исчезновение HBeAg и
HBV-ДНК, нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки,
исчезновение симптомов заболевания, улучшение гистологической картины печени.

Динамическое наблюдение и контроль проводят следующим
образом: общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов в пер-
вые 2 месяца терапии — 2 раза в месяц, затем – не реже 1 раза в
месяц и определение уровня ТТГ.

Схема 2. Монотерапия ламивудином в дозе 100 мг однократно в фиксированные часы суток (для поддержания стабильной плазменной концентрации препарата). Критерии эффективнос­ти – те же. Терапия проводится минимум 52 недели. После отмены препарата возможны рецидивы. Сообщается об успешной терапии ХВГ В ламивудином на протяжении 2-3-4 лет, длительность тера­пии прямо пропорциональна появлению YMDD-мутантного штам­ма, что может сопровождаться биохимическим и вирусологическим рецидивом.

Динамическое наблюдение за пациентами, получающим ламивудин, аналогично таковому при использовании ИФН-а, од­нако нет необходимости мониторинга ТТГ.

Схема 3. Комбинированная терапия – ИФН-а + ламивудин
в стандартных дозах. Эта схема имеет только одно преимущест-
во – уменьшение вероятности появления YMDD-муганта. Критерии эффективности и принципы мониторинга - те же, что и в схемах 1 и 2.

Имеются данные об эффективном использовании пегилированных интерферонов в сочетании с ламивудином в лечении ХВГ В.

Хронический HBeAg -негативный (anti-HBe-позитивный) гепатит

Препаратом выбора является ламивудин в обще­принятой дозе. Возможно назначение ИФН-ά в комбинации с ламивудином исключительно с целью минимизации образова­ния YMDD-мутантных штаммов HBV в процессе терапии. Кри­терии эффективности, режим лечения и наблюдение за пациентами – те же, что и в схемах, представленных выше. Перспек­тивным в терапии HBeAg-негативного гепатита является комбинация двух аналогов нуклеозидов (ламивудин 100 мг/сутки + адефовир 10 мг/сутки), а также сочетание пегилированных интерферонов с ламивудином.

У пациентов с низким (нормальным) уровнем аминотрансфераз возможно проведение индукционного лечения глюкокортикостероидами. Предлечение преднизолоном проводится в следующих дозах: 60 мг/сутки – 40 мг/сутки – 2 мг/сутки (по 2 недели). Спустя 2 недели после завершения терапии преднизолоном назначается ИФН-ά. Преднизолон оказывает иммуносупрессивное, действие и усиливает репликацию вируса. В результате резкой ее отмены отмечается иммунный «рикошет», восстанавливающий иммунную компетенцию больного и вызывающий падение концентрации HВV-ДНК.

Лечение хронического вирусного гепатита D

Препараты интерферона назначаются в дозе 5 млн ME ежедневно или 9—10 млн МЕ З раза в неделю в течение 12 месяцев.

Лечение хронического вирусного гепатита С

Хронический вирусный гепатит С, ассоциированный с 1b-генотипом:

- Пег ИФН-ά_2b (1,5 мкг/кг/неделю) + рибавирин, в зависи­мости от веса, от 800 до 1200 мг/сутки;

или

- Пег ИФН-а_2а (180 мкг/неделю) + рибавирин, в зависимости от веса от 800 до 1200 мг/сутки.

Суточная доза рибавирина до 65 кг – 800 мг/сутки, от 65 до 85 кг – 1000 мг/сутки, свыше 85 кг – 1200 мг/сутки.

Лечение проводится в течение 48 недель при генотипе 1, при условии, что после 12 недель лечения вирусная РНК в крови не обнаруживается, или ее количество снизилось более чем на 2 log.

Хронический вирусный гепатит С, ассоциированный с не-lb-генотипом:

- Пег ИФН-ά_2b (1,5 мкг/кг/неделю) + рибавирин веса 800 мг/сутки;

или

- Пег ИФН-ά_2b (180 мкг/неделю) + рибавирин 800 мг/сутки.

Длительность терапии составляет 24 недели.

При отсутствии возможности применения пегилированных интерферонов при не-lb-генотипе возможна замена их ИФН-ά короткого действия (по 3 млн. ед. 3 раза в неделю). При этом ве­роятность-достижение стойкого вирусологического ответа сни­жается примерно в 2 раза. Можно в первые 1-3 месяца лечения короткодействующими интерферонами рекомендовать ежедневное введение препарата для улучшения вирусологического ответа.

В лечении аутоиммунного гепатита ведущая роль принадлежит иммуносу-прессивной терапии предцизолоном (из расчета 1мг/кг) или метилпреднизолоном (24—32 мг/сут). После достижения эффекта дозу постепенно снижают до под­держивающей дозы 15—20 мг/сут, которую пациенты принимают длительно (от 6 месяцев до 2 лет) после наступления ремиссии. Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов служит показанием к на­значению азатиоприна

Лечение хронического алкогольного гепатита начинается с прекращения при­ема алкоголя, после чего достаточно часто на 2—3-й день возникает абстинент­ный синдром с развитием делирия (острого психоза), который обычно купирует­ся релаксирующей и детоксикационной терапией.

При наличии выраженной интоксикации проводится внутривенная инфузия растворов, однократно вводятся аскорбиновая кислота 5% по 5 мл 1—2 раза/сут, витамины группы В. При явлениях холестаза назначается урсодезоксихолевая кислота в дозе 750—1000 мг/сут в течение нескольких месяцев. Лечение лекарственного гепатита сводится к устранению контакта с этиоло­гическим фактором, токсическим веществом, лекарством, вызвавшим хрониче­ский гепатит. При наличии кожного зуда вследствие холестаза назначается ур­содезоксихолевая кислота по 750—1000 мг/сут, адеметионин в дозе 800 мг 2 раза в сутки до достижения клинико-лабораторного эффекта.

Так как первичный билиарный цирроз является также аутоиммунным заболеванием, то в его лечение нашли применение иммунодепрессанты, в первую очередь, кортикостероиды Лечение проводится строго под контролем гепатолога, пациент берется на учет в гепатогическом центре.

Широко используются препараты УДХК, применение которых замедляет прогрессирование заболевания, увеличивают выживаемость пациентов.

---

Дата добавления: 2015-07-10