Результаты и их обсуждение. Биотрансформация ксенобиотиков (экзотоксины, лекарственные препараты

Биотрансформация ксенобиотиков (экзотоксины, лекарственные препараты, канцерогены) — это их превращения в организме в полярные водорастворимые метаболиты, легко выводимые из организма. В типичном варианте система защиты организма от ксенобиотиков представлена 3-х этапным процессом, включающим активацию (фаза 1). детоксикацию (фаза 2) и выведение (фаза 3). К ферментам 1-й фазы биотрансформации, которые участвуют в реакциях окисления, восстановления и гидролиза молекул ксенобиотика относят цитохромы Р450 и др. Ко второй фазе метаболизма принадлежат ферменты конъюгации — глутатион S-трансферазы (GST). конъюгирующие электрофильные соединения с глутатионом. эпоксидгидролазы (ЕH), гидролизующис эпоксиды и др. Продукты конъюгации подвергаются экскреции почками, кишечником, легкими и кожей, что создает определенные предпосылки для возникновения патологического процесса.

Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков свидстсльствуеч об изменении свойств и функций этих ферментов под воздействием факторов окружающей среды. Выявлены гены, определяющие предрасположенность и особенности течения БА: показано, что «нулевые» генотипы генов GSTT1 и GSTM1 как в отдельности, так и в комбинации друг с другом являются факторами генетической предрасположенности к БА. Кроме того, выявлена связь клинических особенностей течения заболевания с полиморфизмом генов GSTT1, GSTM1, GYP1A1 и микросомальной ЕРНХ. Отмечены связь фенотипических проявлений БА (положительные кожные тесты, высокий уровень общего IgЕ) с полиморфизмом 313А > 0 гена GSTP1 ферментативной системы биотрансформации. Также выявлено, что быстрый фенотип микросомальной эпоксидгидролазы является фактором устойчивости, снижающим риск развития НА. Для носителей делеции гена GSTM1, повлекшей за собой утрату активности соответствующего фермента, существует вероятность дисбаланса процессов дстоксикации экзогенных и эндогенных веществ, что повышает для них риск развития заболевания. Об этом свидетельствует и тог факт, что носители делеционного генотипа показывают в два раза выше риск развития БА по сравнению с индивидами, имеющими функциональный генотип. Эта ассоциация может быть следствием множественности биологических функций глутатиоиовых S-трансфераз: участие в метаболизме эндогенных медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриена С4), нейромедиаторов. Учитывая важную роль глутатиоиовых S-трансфераз в метаболизме эндогенных и экзогенных соединений, можно предполагать, что образующиеся реактивные метаболиты (даже при условии повышенною их образования в силу полноценной работы ферментов I фазы) у индивидов с функциональными генотипами СSТ, эффективно утилизируются, и, т. о., не способствуют развертыванию воспалительных реакций и утяжелению уже начавшегося воспалительного процесса.

Исследование полиморфизма 7632Т > А гена СYР2Е1 показало, что гетерозиготный генотип Т/А чаще встречался в группе больных БА.

У больных БА с различными степенями тяжести заболевания установлены различия между легкой и тяжелой степенью тяжести по частотам генотипов гена GSTT1: «нулевой» генотип гена преобладал у лиц с легкой БА.

Выводы

Исследование генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков может быть рекомендовано для определения риска развития аллергических заболеваний у детей, проведения активных мер первичной профилактики, а также определение тактики лечения аллергических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей / В. В. Ляхович [и др.] // Пульмонология. — 2002. — Т. 12, № 2. — С. 31–38.

2. Спицын, В. А. Полиморфизм в генах человека. ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков / В. А. Спицын // Вестник. — 2006. — № 1.

3. Ingelman-Sundberg, M. Human drug metabolizing cytochrome P450 enzymes: properties and polymorphisms / M. Ingelman-Sundberg // Arch Pharmacol. — 2004. — Vol. 369. — P. 89–104.

4. Morisseau, C. Epoxide hydrolases: mechanisms, inhibitor designs, and biological roles / C. Morisseau, B. D. Hammocck // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2005. — Vol. 45. — P. 311–333.

5. Glutathione S-transierase gene polymorphisms (GSTT1, GSTM1, GSTP1) as increased risk factors for asthma / L. Tamer [et al.] // Respirology. — 2004. — Vol. 9. — № 4. —P. 493–498.

УДК 616.839-072.7:001.8

Дата добавления: 2015-10-28