Периферичні вазоділататори і спазмолітичні (міотропні) препарати різних фармакологічних

І ХІМІЧНИХ ГРУП [6]

Починаючи з 1970-х років в комплексній терапії серцевої недостатності, гострого інфаркту міокарду, артеріальній гіпертензії набули широкого поширення засоби, що розширюють дистальні ємкісні (венули) і (або) резистивні (артеріоли) судини. Зменшуючи венозну притоку до серця і (або) системний судинний опір, вони знижують навантаження на міокард, покращують функціональну діяльність серця, зменшують потребу міокарду в кисні, знижують артеріальний тиск.

Лікарські засоби, що надають таку дію, почали називати периферичними (або міотропними) вазоділататорами. Фармакологічні властивості препаратів цієї групи можуть бути вельми корисними при різних захворюваннях серцево-судинної системи. При серцевій недостатності вони можуть виступати в ролі «помічників» (або навіть «конкурентів») кардіо-стимулюючих препаратів (серцевих глікозидів і ін.), можуть бути ефективними засобами лікування гіпертензій і купірування гіпертонічного кризу.

Ще в середині 1950-х років було запропоновано (П. Е. Лукомський, А. Л. М'ясників) використовувати периферичну судинорозширювальну дію адреноблокатора фентоламіну в комплексній терапії серцевої недостатності. Фентоламін був також рекомендований для застосування в гострому періоді інфаркту миокарду. Проте у зв'язку з побічними ефектами препарати групи фентоламіну широко не використовувалися. Надалі як високоефективний периферичний вазоділататор знайшов застосування при артеріальній гіпертонії і хронічній серцевій недостатності виборчий постсинаптичний адреноблокатор — празозин.

Непряму вазоділататорну дію надають разом з адреноблокаторами антагоністи іонів кальцію, інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту (див.), блокатори рецепторів ангіотензину, активатори калієвих каналів, антисеротонінові препарати, а також якоюсь мірою препарати загальної спазмолітичної дії (папаверин, но-шпа і ін.). Нікотинова кислота також розширює периферичні судини.

Проте під периферичними (прямими) вазоділататорами прийнято мати на увазі препарати, що впливають безпосередньо на механізми скорочення гладком’язових кліток найдистальніших відділів судинної системи (артеріоли і венули), що визначають в основному резистивність периферичних судин і депонування крові у венозному руслі.

До прямих вазоділататорів в першу чергу належать органічні нітрати (нітрогліцерин, нітросорбід і ін.), натрію нітропрусид, молсидомин, апрессин, діазоксид.

Ці препарати діють тією чи іншою мірою вибірково (або невибірково) на ємкісні (венозні) і резистивні (артеріальні) судини. Так звані нітровазоділататори — нітрати, нітрити, а також молсидомін більше впливають на ємкісні судини (венули); натрію нітропрусид — на резистивні судини (артеріоли) і на вени; диазоксид і апрессин — переважно на резистивні судини.

Фармакологічні особливості різних препаратів цієї групи визначають приватні свідчення для їх застосування.

Всі периферичні вазоділататори повинні застосовуватися під ретельним контролем при строгому дотриманні доз. Вони можуть значно знизити системний артеріальний тиск, викликати колаптоїдний стан, погіршити кровопостачання серця.

АНТАГОНІСТИ ІОНІВ КАЛЬЦІЮ [7]

Іони кальцію грають важливу роль в регуляції життєдіяльності організму. Проникаючи в клітини, вони активують внутріклітинні біоенергетичні процеси (перетворення АТФ в цАМФ, фосфорилування білків і ін.), що забезпечують реалізацію фізіологічних функцій цих кліток. Іони кальцію сприяють посиленню скоротності міокарду, впливають на активність синусного вузла і атріовентрикулярну провідність, викликають звуження судин і підвищення судинного опору, сприяють підвищенню тонусу бронхів і органів шлунково-кишкового тракту, сечоводів і сечовивідних шляхів; стимулюють секрецію гормонів гіпофіза і вивільнення катехоламінів, а також агрегацію тромбоцитів і ін. Іони кальцію беруть участь в процесі виділення нейромедіаторів пресинаптичними нервовими закінченнями.

Трансмембранний транспорт іонів кальцію відбувається через спеціальні канали, що є макромолекулярними білками, що розтинають пептидні біошари клітинної мембрани і специфічні ділянки (рецептори), що містять, розпізнають іони кальцію. Називають їх кальцієвими, або «повільними», каналами (на відміну від «швидких» каналів, через які транспортуються інші іони).

У організмі струм іонів кальцію через мембрани регулюється рядком ендогенних чинників (нейрогенними медіаторами — ацетилхоліном, катехоламінами, серотоніном, гістаміном і ін.).

В кінці 60-х років була виявлена здатність деяких екзогенних фармакологічних речовин гальмувати проходження іонів кальцію через «повільні» канали. Першими такими речовинами були похідні фенілалкіламіну — преніламін (дифрил) і верапаміл, запропоновані спочатку як коронаророзширюючі засоби. В даний час відомий ряд сполук, що надають подібну дію. Їх об'єднують під груповою назвою «Антагоністи кальцію», «блокатори кальцієвих каналів», «блокатори «повільних» каналів», «блокатори входу кальцію» і ін. Прийнята назва «Антагоністи кальцію».

Основними (типовими) представниками цієї групи є в даний час препарати верапаміл, нифедипин і його аналоги, дилтиазем. Відповідно до хімічної структури ці і споріднені ним препарати ділять на 3 підгрупи:

1) фенілалкіламіни (верапаміл, галлопаміл і ін.);

2) дигідрогарідини (нифедипін, нітрендипін, амлодипін, никардипін і ін.);

3) бензотіазепіни (дитіазем і ін.).

До антагоністів кальцію відносять також циннаризин, флунаризин і інші лікарські засоби, проте у зв'язку з неспецифічністю дії їх не відносять до типових препаратів цієї групи.

Останніми роками антагоністи кальцію знайшли широке застосування в різних областях медицини. Широкий спектр їх дії пояснюється тим, що при патологічних станах (ішемії, гіпоксії і ін.) іони кальцію, особливо при підвищеній їх концентрацій, можуть генерувати екстрасистоли, надмірно підсилювати процеси клітинного метаболізму, підвищувати потребу тканин в кисні і викликати різні деструктивні процеси. У цих умовах антагоністи кальцію можуть надавати патогенетичний фармакотерапевтичний ефект.

В даний час виділяють різні типи кальцієвих каналів (L, T, N, P, Q), що володіють різними біофізичними властивостями і що по-різному локалізуються в тканинах. Зокрема, в клітинах серцево-судинної системи містяться «повільні» кальцієві канали L-типу (саме цей тип каналів блокується більшістю відомих антагоністів кальцію і активується катехоламінами), а також Т- і Р- типів. У гладком'язових клітинах судин містяться канали трьох типів, в клітках міокарду — переважно L-типу, в клітинах синусового вузла і в нейрогормональних клітинах — канали Т -типу. Вважають, що різні типи каналів містять дискретні рецептори для різних груп антагоністів кальцію, з чим певною мірою пов'язані особливості їх дії на фізіологічні процеси.

У найбільш загальному вигляді відмінності в дії основних антагоністів кальцію на серцево-судинну систему виражаються в сильнішому впливі верапамілу на хронотропну функцію серця і на атріовентрикулярну провідність і в меншій — на гладкі м'язи судин; нифедипін же більше діє на гладкі м'язи судин і менше — на функції серця; дилтіазем приблизно в рівній мірі впливає на м'язи судин і провідну систему; нитрендипін вибірково впливає на периферичні судини і не впливає на збудливість і провідну систему серця.

Крім того, препарати цієї групи розрізняються за іншими фармакологічними показниками, фармакокінетиці, побічним ефектам. Так, верапаміл, дилтіазем і нифедипін мають короткий період напіввиведення (2—7 годин), і їх доводиться приймати 3—4 рази на день. Умовно їх називають «короткодіючими антагоністами кальцію». Інші препарати володіють великим періодом напіввиведення: для нитрендипіну він складає 8—-12 годин, для фелодипіну 11—16 годин. Їх досить
приймати 2 рази на добу.

Побічні ефекти при прийомі верапамілу часто спостерігаються (за статистичними даними, більш ніж у 40 % хворих); при прийомі нифедипіну — почервоніння обличчя (до 30 % хворих), тахікардія, набряки ніг, головний біль (до 80 %).

Основне застосування антагоністи іонів кальцію мають як засоби для лікування серцево-судинних захворювань, особливо артеріальної гіпертонії.

У патогенезі цих захворювань одним з провідних чинників є збільшення вмісту іонів кальцію в саркоплазматичному ретикулумі гладком'язових клітин кровоносних судин, що супроводжується підвищенням скоротності міофібрил судин.

Антагоністи кальцію викликають релаксацію м'язового шару судин, зменшення периферичного судинного опору і знижують артеріальний тиск. Антагоністи кальцію надають також антиангінальну і антиішемічну дію, що пов'язують із зменшенням навантаження на серці (унаслідок зниження тонусу периферичних судин), прямою негативною інотропною дією (верапаміл, дилтіазем) і поліпшенням перфузії міокарду при ішемії (за рахунок купірування і попередження спазму коронарних артерій). Антагоністи кальцію знаходять застосування як антиаритмічні засоби. Їх виділяють в спеціальну (IV) групу антиаритмічних препаратів.

Важливими властивостями антагоністів кальцію є їх здатність зменшувати агрегацію тромбоцитів (сприяти їх дезагрегації), підвищувати еластичність (деформованість) еритроцитів, зменшувати в'язкість крові. Є дані про гіполіпідомічну і антисклеротичну дію, про позитивну дію антагоністів кальцію при бронхоспазмі.

Показана ефективність верапамілу, нифедипіну, нимодипіну при мігрені.

Вивчається можливість застосування препаратів цієї групи при епілепсії, дискінезіях у хворих шизофренією і інших захворюваннях ЦНС.

В цілому антагоністи кальцію знайшли широке застосування в медицині. Разом з тим останніми роками в зарубіжній літературі з'явилися повідомлення, що ставлять під сумнів безпеку застосування нифедипіну (а можливо, і інших антагоністів кальцію) при гіпертонії, ішемічній хворобі серця і серцевої недостатності.

В даний час ряд антагоністів іонів кальцію короткої дії випускається не тільки в звичайних лікарських формах, але також в спеціальних формах (пігулках, капсулах), що поволі вивільняють речовину, що діє.

Переваги довгодіючих антагоністів кальцію в порівнянні з короткодіючими при тривалому їх застосуванні для лікування серцево-судинних захворювань пов'язані з фармакокинетичними особливостями перших — з поступовим наростанням їх концентрацій в плазмі крові і рівномірним їх рівнем без властивих короткодіючим препаратам крутих піків концентрації, меншим розвитком у зв'язку з цим рефлекторних реакцій, а також із загальною кращою переносимістю перших. Крім того, деякі нові довгодіючі препарати ефективні в менших дозах, чим короткодіючі. Так, добові дози короткодіючого нифедипіну складають 20—40 міліграм, а амлодипіну 2,5—10 міліграм.

Все ж таки необхідно враховувати, що особливістю дії всіх антагоністів іонів кальцію є те, що надається ними вельми багатогранний вплив на організм і що застосування будь-якого препарату цієї групи для лікування не тільки серцево-судинних, але і інших захворювань повинно проводитися з урахуванням можливих побічних (небажаних, а іноді, можливо, і бажаних) проявів дії препарату.

Дата добавления: 2015-10-02