Особенности обмена веществ в опухолях

Углеводный обмен. Опухолевые клетки характеризуются резко повы-

шенной активностью гексокиназы, способной катализировать фосфори-

лирование глюкозы при ее низкой концентрации в среде. Потребление

глюкозы опухолью идет с большой скоростью. Опухоль функционирует как «ловушка» глюкозы (В. С. Шапот). В отличие от многих нормаль-

ных клеток в опухолевых клетках в условиях in vitro в присутствии кис-

лорода наблюдается как анаэробный, так и аэробный гликолиз, т. е.

в опухолевых клетках дыхание не полностью подавляет гликолиз, как

это наблюдается в большинстве нормальных тканей. В опухолевых клет-

ках эффект Пастера ослаблен.

Основным источником энергии для опухолей in vivo является глю-

коза. Продукты анаэробного расщепления глюкозы (пировиноградная

кислота и др.) используются для биосинтеза ряда заменимых амино-

кислот, фосфоглюконатный путь окисления глюкозы приводит к появ-

лению пентоз, используемых для синтеза нуклеиновых кислот в проли-

ферирующих опухолевых клетках. Образование в опухолевой ткани про-

дуктов гликолиза (молочная кислота) вызывает ацидоз. Например, в

ткани нормальной печени рН 7,4; в ткани гепатомы рН снижен до 7,0.

Белковый обмен. В опухолевой ткани нарушено равновесие между

процессами синтеза и распада белка — дисбаланс между катаболически-

ми и анаболическими процессами. Быстрое и непрерывное новообразо-

вание больших количеств белка является необходимым условием сохра-

нения высокого темпа деления клеток, характерного для опухолей, в осо-

бенности злокачественных.

О б м е н а м и н о к и с л о т. Опухоли обладают высокой способно-

стью поглощать аминокислоты из окружающей среды и использовать их

для синтеза собственных белков.

Опухоль называют ловушкой азота (в том числе аминокислот).

Существует обратная зависимость между интенсивностью роста и ак-

тивностью катаболических ферментов обмена аминокислот. Активность как «ловушка» глюкозы (В. С. Шапот). В отличие от многих нормаль-

ных клеток в опухолевых клетках в условиях in vitro в присутствии кис-

лорода наблюдается как анаэробный, так и аэробный гликолиз, т. е.

в опухолевых клетках дыхание не полностью подавляет гликолиз, как

это наблюдается в большинстве нормальных тканей. В опухолевых клет-

ках эффект Пастера ослаблен.

Основным источником энергии для опухолей in vivo является глю-

коза. Продукты анаэробного расщепления глюкозы (пировиноградная

кислота и др.) используются для биосинтеза ряда заменимых амино-

кислот, фосфоглюконатный путь окисления глюкозы приводит к появ-

лению пентоз, используемых для синтеза нуклеиновых кислот в проли-

ферирующих опухолевых клетках. Образование в опухолевой ткани про-

дуктов гликолиза (молочная кислота) вызывает ацидоз. Например, в

ткани нормальной печени рН 7,4; в ткани гепатомы рН снижен до 7,0.

Белковый обмен. В опухолевой ткани нарушено равновесие между

процессами синтеза и распада белка — дисбаланс между катаболически-

ми и анаболическими процессами. Быстрое и непрерывное новообразо-

вание больших количеств белка является необходимым условием сохра-

нения высокого темпа деления клеток, характерного для опухолей, в осо-

бенности злокачественных.

О б м е н а м и н о к и с л о т. Опухоли обладают высокой способно-

стью поглощать аминокислоты из окружающей среды и использовать их

для синтеза собственных белков.

Опухоль называют ловушкой азота (в том числе аминокислот).

Существует обратная зависимость между интенсивностью роста и ак-

тивностью катаболических ферментов обмена аминокислот. Активность В опухолевых тканях возобновляется синтез эмбриоспецифических

антигенов, именно они ранее принимались за специфические опухолевые

антигены. При этом низкодифференцированные и быстрорастущие опу-

холи продуцируют их в большем количестве. Эмбриоспецифические анти-

гены синтезируются нормальными клетками лишь в эмбриональном

периоде развития животного. Во взрослом организме они появляются

при интенсивной клеточной пролиферации — в сыворотке беременных

женщин, в регенерирующей ткани и т. д. В опухоли появляются гетеро-

органные антигены. Например, в мышиной гепатоме вырабатываются

почечные белки, в которых находятся эти антигены. Однако гетероор-

ганные антигены могут обнаруживаться и в негомологичных нормаль-

ных тканях.

В процессе неопластического превращения клетки снижается синтез

некоторых нормальных антигенов, свойственных исходным нормальным

тканям: видо- и органоспецифических антигенов, а также изоантигенов.

§ 166. Роль химических веществ

в возникновении опухолей

Канцерогенные или бластомогенные вещества — химические вещества,

вызывающие опухоль (от латинского cancer — рак или греческого

blastoma — опухоль), по происхождению могут быть разделены на две

Роль химических веществ

в возникновении опухолей

Канцерогенные или бластомогенные вещества — химические вещества,

вызывающие опухоль (от латинского cancer — рак или греческого

blastoma — опухоль), по происхождению могут быть разделены на две

большие группы — экзогенные и эндогенные.

Э к з о г е н н ы е к а н ц е р о г е н ы. К экзогенным относят канцеро-

генные вещества, действующие на организм из внешней среды.

Самые различные химические соединения, вещества из разных клас-

сов углеводородов, амниоазосоединений, аминов, флюоренов и др. могут

вызывать опухоли (см. табл. 20).

По характеру действия канцерогены можно разделить на три

группы:

1. В е щ е с т в а м е с т н о г о д е й с т в и я, проявляющие свое дей-

ствие непосредственно на месте приложения. Например: бензпирен и

другие углеводороды вызывают саркомы на месте подкожного или внут-

римышечного введения или рак кожи при ее смазывании.

211 2. В е щ е с т в а о т д а л е н н о г о о р г а н о т р о п н о г о д е й с т -

в и я, индуцирующие опухоли в определенных органах и тканях, а не на

месте первичного введения. Например, (З-нафтиламин вызывает рак мо-

чевого пузыря, ортоаминоазотолуол — опухоли печени, некоторые ни-

трозамины — рак пищевода.

3. В е щ е с т в а м н о ж е с т в е н н о г о д е й с т в и я, вызывающие

различные опухоли, в органах и тканях у одного и того же животного.

Например, 2-ацетиламинофлуорен индуцирует у крыс рак молочных же-

лез, гепатомы, рак сальных желез и т. д.

Бластомогенный эффект зависит от химической структуры вещества.

Разные по химической структуре канцерогены вызывают разные виды

опухолей. Даже небольшие изменения химической структуры вещества

могут усилить, ослабить, изменить характер бластомогенного действия.

Канцерогенными свойствами обладают табак и табачный дым. В та-

бачном дыме обнаружены канцерогенные вещества типа ароматических

полициклических углеводородов (бензпирена, антрацена, пирена и др.).

Мышьяк, хром, никель содержатся в различных сортах и видах табака.

Канцерогенные свойства этих металлов подтверждены в экспериментах.

Канцерогенность табачного дыма зависит также от появления в нем

малых доз радиоактивного 210 Po, который, накапливаясь в организме,

может приводить к развитию злокачественной опухоли.

Э н д о г е н н ы е к а н ц е р о г е н ы — вещества, образующиеся в

самом организме и вызывающие опухоли. Чаще всего это — продукты

обмена стероидов, аминокислот, белков собственного организма. Эстро-

гены по своей химической структуре имеют известное сходство с канце-

рогенными углеводородами.

Эстрогены и некоторые другие гормоны могут вызывать опухо-

ли: 1) расстраивая обмен некоторых аминокислот, например ти-

розина, с накоплением промежуточных продуктов — парафенилокси-

молочной кислоты, обладающей мощным бластомогенным действием;

2) вызывая хроническую пролиферацию ткани.

Холестерин и его метаболиты. В организме из холестерина возни-

кают холестадиены и их параоксипроизводные, проявляющие бластомо-

генный эффект.

Из тканей человека, животных, а также из яичного желтка был вы-

делен материал, стимулирующий синтез белка и названный карциноли-

пином. Карцинолипин по своему химическому составу близок к холесте-

рину. В тканях больных, умерших от рака, содержание карцинолипина

было в 2—3 раза больше, чем в тканях больных, умерших от других за-

болеваний. Введение карцинолипина под кожу или с пищей подопытным

мышам и крысам вызывало у них развитие злокачественных опухолей.

Некоторые производные тирозина (парафенилоксимолочная кисло-

та) и триптофана (ортоаминофенолы — промежуточные звенья превра-

щения триптофана в никотиновую кислоту) обладают бластомогенными

свойствами. Ортоаминофенолы могут быть также причиной рака

мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочных предприятий, соприкаса-

ющихся с р-нафтиламином — предшественником ортоаминофенолов.

Химический бластомогенез. Взаимодействие химических агентов с

клетками и тканями организма, приводящие к опухолевой трансформа-

ции, зависит от многих факторов, которые обусловлены особенностями

бластомогенного вещества и состоянием организма (возраст, обмен ве-

ществ, гормональный баланс и др.). Канцерогенный эффект того или

другого вещества зависит от дозы и продолжительности его действия в

организме. Злокачественные опухоли возникают тем скорее и чаще, чем

в большем количестве и дольше действует в организме бластомогенное

вещество. Канцерогенная активность усиливается при накоплении и де- понироваиии этих веществ в ткани. Бластомогенный эффект проявляется

спустя длительный период после начала действия канцерогенного аген-

та. Этот период равняется примерно '/з—lh общей продолжи-

тельности жизни индивидуума и для человека составляет 15—18 лет.

а для мышей — 4—6 мес.

Неопластическое действие канцерогенных веществ определяется

метаболическими превращениями их в организме, так как большинство

химических канцерогенов — это проканцерогены. Действующие канцеро-

гены образуются в процессе метаболических превращений проканцеро-

генов, катализируемых ферментами, которые индуцируются самими про-

канцерогенами в микросомах.

§ 167. Роль ионизирующих излучений

в возникновении опухолей

Все виды ионизирующих излучений (рентгеновские лучи, а-, (3-излуче-

ния, поток нейтронов и т. д.) обладают канцерогенной активностью.

Канцерогенная активность рентгеновских лучей стала известна уже

вскоре после их открытия.

При повторном длительном облучении крыс рентгеновскими лучами

(в общей дозе 660 Р) у них возникала саркома. При повторном облуче-

нии мышей (в общей дозе 100 Р) — рак кожи.

При профессиональном облучении (у лиц, работающих с радиоак-

тивными веществами и рентгеновскими лучами) имеет значение как ме-

стное, так и общее воздействие ионизирующей радиации. При местном

облучении человека для развития опухоли необходимо накопление боль-

ших доз энергии излучения порядка нескольких тысяч рентген. Облуче-

ние такими дозами приводит вначале к повреждению тканей, репара-

тивным, пролиферативным процессам. Классический пример лучевых по-

ражений, предшествующих возникновению опухоли, представляет собой

рентгеновский дерматит. При этом латентный период (время между на-

чалом облучения и появлением опухоли кожи) колеблется от 1 года

до 30—40 лет. Среди опухолей, возникающих под влиянием рентгенов-

ского облучения, большое место занимают рак кожи и саркомы костей.

При общем облучении рентгеновскими лучами у подопытных животных

(мыши, собаки и др.) развиваются лейкозы, а также опухоли различных

внутренних органов (яичников, молочных желез, костей, ретикулярной

ткани и др.). Общее облучение рентгеновскими лучами может повысить

частоту опухолей и лейкозов у людей. Например, у жертв атомных бом-

бардировок в Японии отмечено повышение заболеваемости опухолями и

лейкозами.

Ультрафиолетовые и солнечные лучи при длительном воздействии

также могут вызывать развитие злокачественных опухолей у мышей

и крыс. Канцерогенным компонентом солнечной радиации также явля-

ются ультрафиолетовые лучи.

Проникание в организм радиоактивных изотопов в зависимости от

путей их введения и депонирования вызывает опухоли различных орга-

нов. Введение per os индуцирует опухоли желудочно-кишечного трак-

та, под кожу — саркомы и рак кожи, в трахею — опухоли легких и т. д.

Различают гепатотропные, остеотропные, лимфотропные и другие изото-

пы (90 Sr — вызывают опухоли костей, 144 Ce — печени).

Радиационный бластомогенез. В основе радиационного бластомоге-

неза лежит повреждение ядерного аппарата соматических клеток при

облучении. Имеют значение местное повреждающее действие радиации

и пролиферативные процессы в тканях, поврежденных излучением. Они

способствуют возникновению также нарушений процессов репарации

поврежденной облучением ДНК. Играют роль и нарушения физиологи-

ческих регуляторных систем в облученном организме. Усиление канце-

рогенного эффекта наблюдалось в опытах с нанесением химических кан-

церогенных веществ на предварительно облученную кожу. Значительное

усиление эффекта доказано при параллельном многократном нанесении

на кожу канцерогенного вещества и многократном облучении.

Сочетание действия ионизирующей радиации и химического канце-

рогенного вещества усиливает канцерогенный эффект, например, при

опухолях кожи, подкожной клетчатки, молочных желез. В механизмах

этого процесса имеет значение усиление всасывания канцерогенного ве-

щества кожей, изменение процессов взаимодействия канцерогенного ве-

щества с клетками, состояние организма (эндокринная регуляция нару-

шения обмена и др.).

§ 168. Роль вирусов в возникновении опухолей

Гипотезу о возможной роли вирусов в этиологии опухолей высказы-

вал еще И. И. Мечников. Раус (1911) установил, что куриную саркому

можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного

фильтрата. Это положило начало изучению так называемых вирусных

опухолей и опухолеродных вирусов. В 30-х годах XX века Шоуп описал

вирусную папиллому кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом,

нанесенный скарификационным методом на кожу лабораторных кроли-

ков, вызвал у них образование таких же папиллом. Папилломы через

несколько месяцев превращались в рак и вызывали гибель подопытных

животных.

Вирусная этиология установлена для лейкозов крыс и мышей,

папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек

и т. д. Вирусная природа вероятна в отношении некоторых опухолей

человека: кондилом, папиллом, болезни Беркитта — лимфосаркомы

нижней челюсти у детей. К опухолеродным вирусам принадлежат как

РНК-содержащие, так и ДНК-содержащие вирусы.

К РНК-содержащим опухолеродным вирусам относятся вирус

куриной саркомы Рауса, который легко преодолевает видовые и ткане-

вые барьеры и поражает не только птиц различных пород — уток, индю-

ков, цесарок, фазанов, голубей, но и представителей других классов жи-

вотных: млекопитающих — крыс, мышей, кроликов, хомячков, морских

свинок, обезьян; рептилий — черепах и степных удавчиков, а также ви-

рус рака молочных желез мышей (вирус Битнера, «фактор молока»),

который вызывает развитие опухоли молочных желез у самок чувстви-

тельных линий. Обычно вирус передается потомству с молоком кормя-

щей матки. В эксперименте инфицирование мышей можно вызвать пу-

тем парентерального введения материала, содержащего вирус. Рак мо-

лочных желез развивается после длительного латентного периода (бо-

лее 6—8 мес). В группу ДНК-содержащих вирусов входят: вирус папил-

ломы Шоупа, вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли — боро-

давки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого

скота.

В и р у с н ы й б л а с т о м о г е н е з. Нуклеиновая кислота ви-

руса (или ее часть) внедряется в геном клетки и изменяет его функцию.

Способность вирусов вызывать неопластическую трансформацию

нормальной клетки не является облигатным свойством опухолеродных

вирусов. Установлено, что некоторые вирусы, относимые к «неопухоле-

родным», например вирус оспы, в определенных условиях культивирова-

ния приобретают онкогенные свойства. Типичные представители опухо-

леродных вирусов в некоторых случаях могут утрачивать свою бласто-

могенную активность и быть причиной неопухолевых заболеваний. Так,

например, вирус куриной саркомы Рауса может утрачивать свои бласто-

могенные свойства и вызывать воспаления, геморрагии, атрофии

внутренних органов, нарушать метаболизм клеток организма в

целом. Кроме того, известные в настоящее время опухолеродные для жи-

вотных вирусы (аденовирусы) могут присутствовать в организме чело-

века ничем себя не проявляя. Многие из опухолеродных вирусов легко

преодолевают тканевые и видовые барьеры, поражая очень отдаленные

виды животных, а иногда представителей других родов, семейств и даже

классов. Патогенная сила зависит как от штамма вируса, его состояния,

дозы, пути введения и т. д., так и от возраста и состояния генетических,

иммунологических, гормональных и др. факторов реципиента. Например,

один и тот же вирус эритробластоза птиц, введенный внутривенно, вызы-

вает лейкозы, введенный подкожно — саркомы. Один и тот же вирус

Рауса у молодых цыплят может вызвать быстро растущие метастазиру-

ющие саркомы, у старых кур — медленно растущие опухоли.

Скорость развития опухолей и тяжесть заболевания находятся в прямой

зависимости от количества введенного вируса и в обратной — от сте-

пени иммунологической зрелости реципиента.

Неопластическая трансформация клетки

Трансформация нормальной ткани в опухолевую осуществляется в

основном в три этапа:

П е р в ы й э т а п — с о б с т в е н н о н е о п л а с т и ч е с к о е пре-

в р а щ е н и е к л е т к и, дающей гетерогенную популяцию дочерних кле-

ток, т. е. образование зоны неопластических клеток до появления види-

мых разрастаний, обозначаемых как предопухолевое состояние.

Доказано, что большинство опухолей происходит из одной единст-

венной клетки, подвергшейся неопластическому превращению (клоновое

происхождение). Превращение совершается в относительно незрелых

элементах тканей. Основу этой стадии составляют наследственно закреп-

ленные отклонения в функционировании генетического аппарата клетки,

вызванные либо мутацией, либо эпигеномными нарушениями. Изменя-

ется ход реализации генетической информации. Имеет существенное

значение также фон — внутренняя среда организма (состояние нервной

системы, иммунологической защиты, гормонального баланса, возраста,

обмена веществ и др.), который либо способствует, либо препятствует

реализации действия онкогенных факторов.

В т о р о й э т а п — д а л ь н е й ш е е р а з м н о ж е н и е к л е т ок

п р е д о п у х о л и, п р о г р е с с и я с о б р а з о в а н и е м о п у х о л е -

в ы х у з л о в. Несколько опухолевых очагов могут появиться одновре-

менно, независимо один от другого, каждый из них результат размноже-

ния одной клетки иногда разного гистогенеза.

Вследствие естественного отбора в гетерогенной популяции опухоле-

вых клеток выживают клетки быстро растущие, наделенные большей

автономностью, независимостью от локальных ростовых факторов, луч- ше приспособленные к неблагоприятным условиям среды (гипоксия,

низкая концентрация глюкозы, некоторых ионов и т. п.), обладающие

наименьшей антигенностыо (т. е. резистентностью к иммунной защите

организма).

Т р е т и й этап — д а л ь н е й ш а я п р о г р е с с и я, приоб-

р е т е н и е с в о й с т в, о б я з а т е л ь н ы х д л я з л о к а ч е с т в е н -

н о г о н о в о о б р а з о в а н и я.

Дата добавления: 2015-08-17