Роль рецептора ЛПНП в развитии гиперхолестеринемии.

Рецептор липопротеина низкой плотности играет важную роль в контроле уровня холестерина в плазме крови человека. Локализуясь на поверхности гепатоцитов и других клеток, рецептор связывает липопротеины низкой плотности, холестерол-транспортные протеины, обеспечивая их вхождение внутрь клетки путем эндоцитоза. Внутри клетки липопротеины низкой плотности деградируют внутри лизосом и высвобожденный холестерол может быть метаболизирован для синтеза мембран, стероидных гормонов и т.д.Рецептор ЛПНП представляет собой одноцепочечный трансмембранный белок, имеющий пять различных доменов: связывающий лиганд, гомологичный предшественнику эпидермального фактора роста, содержащий О-связанные сахара, пронизывающий мембрану и цитоплазматический. Домен связывающий лиганд включает семь повторяющихся обогащенных цистеином отрицательно заряженных последовательностей, которые взаимодействуют с положительно заряженными участками апо В, содержащими большое количество аргининов и лизинов. Цитоплазматический домен обеспечивает связывание рецептора с окаймленной ямкой. Рецепторы синтезируются рибосомами шероховатого эндоплазматического ретикулума и гликозилируются в аппарате Гольджи. Мутации гена, кодирующего рецептор ЛПНП и локализованного в коротком плече хромосомы 19, приводят к нарушению процесса деградации ЛПНП, что является причиной возникновения СГХС.

11 Атеросклероз. С позиции инфильтрационной теории основным действующим фактором, вызывающим образование и развитие атеросклеротических изменений в стенке сосуда является ХС ЛПНП. Этот класс ЛП подвергается значительным изменениям в зависимости от питания, условий внешней и внутренней среды. Меняется не только липидный, но и апопротеиновый состав, заряд, жесткость ЛП- частицы. При этом заметно нарастает содержание иммуноглобулина LgG. Апо-В содержащие ЛП (ЛПНП и ЛПОНП) образуют растворимые комплексы с ГАГ соединительнотканного матрикса аретрий, приводя к структурным изменениям стенки сосуда. Такое изменение структуры и конформации ЛП вызывает активацию перекисного окисления липидов, входящих в состав ЛП. Экзогенные вещества, также как и перекиси липидддов, могут с одной стороны вызывать конформационные изменения апоаротеинов, а сдругой служить гаптенамит. Не исключено появление в составе ЛП фенотипов апопротеинов или их мутантных форм. Антитела к ЛП появляются в 2х случаях: в отвте на модифицированные in vivo ЛП, которые приобретают аутогенные свойства, и, во-вторых в ответ на воздейтсвие патогенных или других факторов, когда клетки иммунокомпетентной системы синтезируют антитела, образующие иммунные комплексы с нативными плазменными ЛП. В обоих случаях образуется иммунный комплекс ЛП-антитело, который рассматривается как модифицированный ЛП, иначе реагирующий с клеткой, чем нативный ЛП. Физиологический смысл формирования иммунного комплекса необходим для более быстрого удаления антигена из крови. Иммунный комплекс ЛПНП-LgG захватывается макрофагами на 23% активнее, чем нативные ЛП. Избыточный захват иммунных комплексов ЛП- антитело макрофагами приводит к превращению последних в пенистые клетки, играющие важную роль в развитии атеросклеротичесмких поражений артерий (ксантоматоз, регрессирование и стадии атеросклероза). Появление пенистых клеток во внутренней оболочке артерий является характерным морфологическим признаком прогрессирующего атеросклеротического процесса. Ускоренному образовании. Пенистых клеток способствует специфический набор рецепторов (рецепторы к ЛПОНП и ЛППП, рецепторы к комплексу ЛПОНП с ГАГ и д.р.) Гибель пенистых клеток приводит к выходу в межклеточное пространство липидов. Таким образом липидоз интимы происходит одновременно как за счет ЛП, поступающих их плазмы, так и за счет освобождения из пенистых клеток ХС. Накопление последних сопровождатеся очаговым склерозом, образованием пятен и полос, являющихся основой для фиброзных бляшек.

14 Механизм всасывания, активации и мембранного транспотрта ЖК в митохондрии. В постабсорбционном состоянии основным энергетическим "топливом" для клеток являются высшие ЖК (поступающая в клетки глюкоза превращается в жирные кислоты). При поступлении глюкозы в клетки она в цитозоле окисляется до пирувата,последний окисляется в матриксе митохондрий до ацетил-КоА. Образовавшийся ацетил-КоА конденсируется с оксалоацетатом (ЩУК) с образованием цитрата, а цитрат выходит из митохондрии в цитозоль. Поступивший в цитозоль цитрат, во-первых, служит источником ацетил-КоА и восстановительных эквивалентов для синтеза высших жирных кислот, а, во-вторых, активирует фермент ацетил-КоА-карбоксилазу, стимулируя тем самым образование малонил-КоА, также необходимого для синтеза высших жирных кислот. В результате при избытке глюкозы в клетке запускается синтез жирных кислот. Малонил-КоА в свою очередь угнетает перенос высших жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий, ингибируя активность внешней ацетил-КоА: карнитин-ацилтрансферазы, выключая таким образом окисление высших жирных кислот. В итоге при поступлении глюкозы в клетку угнетается окисление высших жирных кислот, стимулируется их синтез, а потребность клетки в энергии покрывается за счет аэробного окисления глюкозы, чему способствует повышение концентрации ацетил-КоА и цитрата в матриксе митохондрий. Увеличение концентрации жирных кислот в клетке наряду с нарастанием концентрации в них триозофосфатав создает условия для синтеза резервных триглециридов. В этот процесс включаются также высшие жирные кислоты и глицерол, поступающие в клетку в результате гидролиза триглицеридов ХМ и ЛПОНП. Основная роль карнитина – активное расщепление жиров и обеспечение организма необходимой энергией: L-карнитин доставляет жирные кислоты в митохондрии клеток, где они достаточно быстро подвергаются окислительной реакции.

Дата добавления: 2015-08-17