Основные принципы терапии язвенной болезни

Терапия выбора язвенной болезни – это эрадикация инфекции H.pylori, которая позволяет добиться успешного заживления язвы, предотвратить рецидивы заболевания, избежать развития осложнений. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в г. Маастрихт 21–22 сентября 2000 г. Положения этого документа являются основным руководством по проблеме H.pylori в странах Европейского Союза.
Второе Маастрихтское соглашение устанавливает на первое место среди показаний к антигеликобактерной терапии язвенную болезнь, причем особо отмечено, что эрадикационная терапия при язвенной болезни является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования при этом заболевании базируется на очевидных научных фактах.
Итоговый документ Маастрихтской конференции (2000 г.) впервые предлагает планировать лечение инфекции H. pylori, предусматривая возможность его неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его, как единый блок, включающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и в случае сохранения H.pylori – второй линии.
Улучшение качества жизни и устранение факторов риска – одни из важных факторов улучшения состояния больных и предотвращения рецидивов язвенной болезни. К сожалению, пока еще отсутствует возможность воздействия на генетические особенности людей с целью предотвращения появления язвенной болезни. Поэтому основными принципами медикаментозного лечения больных язвенной болезнью в настоящее время, очевидно, следует считать следующие:

ñ одинаковый подход к лечению язв желудка и двенадцатиперстной кишки;

ñ обязательное проведение базисной антисекреторной терапии;

ñ выбор антисекреторного препарата, поддерживающего внутрижелудочную рН>3 около 18 часов в сутки;

ñ назначение антисекреторного препарата в строго определенной дозе;

ñ эндоскопический контроль с 2–х недельным интервалом;

ñ длительность антисекреторной терапии в зависимости от сроков заживления язвы;

ñ эрадикационная антихеликобактерная терапия у НР–положительных больных;

ñ обязательный контроль эффективности антихеликобактериной терапии через 4–6 недель;

ñ повторные курсы антихеликобактерной терапии при ее неэффективности;

ñ поддерживающая противорецидивная терапия антисекреторным препаратом у НР–негативных больных;

Для проведения стандартизации, повышения эффективности диагностики и лечения больных на V Научном обществе гастроэнтерологов России, объединенном с ХХХI сессией ЦНИИГ, в феврале 2006 г. были приняты стандарты «Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе и ассоциированных с Helicobacter pylori». Принятые стандарты позволяют врачам иметь в своем распоряжении альтернативные варианты диагностики и лечения больных язвенной болезнью, ассоциируемой с НР. Как показывает собственный опыт, выбор варианта терапии язвенной болезни может зависеть от различных факторов:

ñ от размеров и локализации язв, длительности течения заболевания;

ñ индивидуальной устойчивости больных к тем или иным препаратам;

ñ переносимости некоторыми больными тех или иных препаратов;

ñ наличия или отсутствия некоторых препаратов в аптеках конкретных стационаров или по месту жительства пациентов;

ñ финансовых возможностей больных при лечении их вне стационара.

Необходимость внедрения в практику альтернативных вариантов лечения больных обусловлено и таким фактом: в практической работе (в стационарных или в амбулаторно-поликлинических условиях) лечение нередко проводится исходя из имеющихся возможностей, которые зависят от разных причин. Согласно принятым стандартам, выделены варианты антихеликобактерной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР.

Новым шагом в борьбе с кислотозависимыми заболеваниями стали ингибиторы Н+,К+-АТФазы париетальных клеток - фермента, собственно обеспечивающего перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка (табл. 1). Эти производные бензимидазола образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами протонной помпы и навсегда выводят ее из строя. Секреция кислоты восстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулы Н+,К+-АТФазы. Таким образом, осуществляется самое мощное медикаментозное ингибирование желудочной секреции на сегодняшний день.

Таблица 1. Ингибиторы протонной помпы - новый класс антисекреторных препаратов

Препарат	Принципиальное отличие от других лекарственных средств с антисекреторным эффектом
Омепразол (синтезирован в 1979 г, применяется с 1988 г.)	Ингибиторы протонной помпы блокируют работу непосредственно Н+,К+-АТФазы - протонной помпы париетальной клетки вне зависимости от состояния ее рецепторов (Н2, М3, ССК-В и др.)
Лансопразол
Пантопразол
Рабепразол

Все производные бензимидазола обеспечивают длительный период времени в течение суток, когда значения рН становятся благоприятными для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (табл. 2). Следствием столь активного снижения кислотной продукции является поразительная клиническая эффективность этих препаратов, причем результаты двойных слепых испытаний показали, что и омепразол, и лансопразол, и пантопразол превосходят различные антагонисты Н2-рецепторов гистамина и по скоростикупирования симптомов язвенной болезни, и по частоте и скорости заживления язвенного дефекта. Данные некоторых таких испытаний продемонстрированы в табл. 3 и 4 на примере омепразола. Следует отметить, что если процент заживления дуоденальной язвы за 4 нед терапии Н2-блокаторами рецепторов гистамина и ингибиторами протонной помпы иногда не имеет статистических отличий (он высок в обеих группах), то при оценке результатов 2-недельного лечения "пальма первенства" оказывается у производных бензимидазола. Такая же тенденция имеет место и при язвенной болезни желудка.

Таблица 2. Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпы после 5 дней лечения (по H.E.Scholtz и соавт., 1995)

Препарат (мг/сут)	Средние значения интрагастрального рН	Время в течение суток с рН>4, %
Омепразол (20)	2,75 (1,6-6,2)	35 (19-97)
Лансопразол (30)	3,70 (1,4-6,1)	46 (12-100)
Пантопразол (40)	3,20 (1,5-6,3)	41 (13-97)

Таблица 3. Заживление дуоденальной язвы при лечении омепразолом и ранитидином (в %) (по результатам двойных слепых исследований)

Препарат (доза, мг)	Заживление язвы через 2 нед	Заживление язвы через 4 нед
Омепразол (20)
Ранитидин (300) (M.Classen и соавт., 1985)	.	.
Омепразол (30)
Ранитидин (300)
(D.Hallberg и соавт., 1986)	.	.
Омепразол (20)
Омепразол (40)
Ранитидин (300)
(K.D.Bardhan и соавт., 1986)	.	.
Статистическая обработка:	.	.
омепразол (20-40), n=309
ранитидин (300) n= 273

Таблица 4. Заживление язвы желудка при лечении омепразолом и ранитидином (в %) (по результатам двойных слепых исследований).

Препарат (доза, мг)	Заживление язвы через 4 нед	Заживление язвы через 8 нед
Омепразол (20)
Ранитидин (300)
(M.Classen и соавт., 1985)	.	.
Омепразол (20)
Ранитидин (300)
(A.Saggioro и соавт., 1987)	.	.
Омепразол (20)
Омепразол (40)
Ранитидин (300)
(A.Walan и соавт., 1987)	.	.
Статистическая обработка:
омепразол (20), n=381
ранитидин (300), n=378

Важнейший результат эрадикации H.pylori - снижение частоты рецидивов язвенной болезни. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после успешной терапии инфекции H.pylori обострения заболевания в течение последующих лет наблюдаются не чаще чем 5% в год, в то время как обычное течение (например, дуоденальной язвы) в течение года наблюдения характеризуется рецидивами в 50-80% случаев. Наступивший век открыл для нас новый препарат из группы ингибиторов протонной помпы – эзомепразол ( Нексиум ). Это продукт современной технологии, которая позволяет осуществлять избирательный синтез лишь одного изомера из пары оптических изомеров. Все существующие на сегодняшний день ингибиторы протонного насоса являются смесью изомеров в пропорции 50% на 50%. Эзомепразол – это моноизомер, который предсталвяет собой S–изомер омепразола. Благодаря своим особым стереохимическим свойствам он имеет существенные отличия в метаболизме по сравнению с омепразолом, что на практике реализуется улучшением клинической эффективности. Эзомепразол прошел серьезные клинические испытания в составе тройной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000). Семидневную тройную терапию на основе эзомепразола сравнивали с тройной терапией на основе омепразола (антибиотики в обоих случаях – кларитромицин 1000 мг в сутки и амоксициллин 2000 мг в сутки). Был достигнут одинаково высокий показатель эрадикации H.pylori в сравниваемых группах (рис. 1).

Рис. 1. Процент эрадикации инфекции H.pylori per protocol при сравнении тройной терапии на основе эзомепразола и омепразола (Z. Tulassay et al., 2000 - число больных, выполнивших протокол исследования - 405; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000 - число больных, выполнивших протокол исследования - 377)

Второе Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. Ряд клинических исследований показал,что после удачного эрадикационного курса заживление язвы действительно не требует дальнейшего назначения медикаментов. С этой точки зрения особенно интересен эзомепразол. Эзомепразол (Нексиум) в составе тройной терапии (вместе с кларитромицином и амоксициллином) – это первый ингибитор протонной помпы, который уже при регистрации одобрен для использования при язвенной болезни в течение семи дней. Проведенное клиническое исследование (Z. Tulassay и соавт., 2000) показало, что семидневная тройная терапия на основе эзомепразола без последующего курса ингибитора протонной помпы и семидневная тройная терапия на основе омепразола и дальнейшая трехнедельная монотерапия омепразолом при обострении язвенной болезни одинаково эффективны. Процент больных с зажившими язвами в конце исследования был одинаковый (рис. 2), скорость и полнота купирования болевого синдрома также не отличалась в группах сравнения.

Рис. 2. Возможность сокращения сроков лечения обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки при эрадикации инфекции H.pyloriтройной схемой на основе эзомепразола (Z. Tulassay et al., 2000; число больных, выполнивших протокол исследования – 405)

Идеальной целью для эрадикационной терапии считается показатель 90%–ной элиминации инфекции, рассчитанный по отношению к числу больных, правильно выполнивших требования клинического исследования ("выполнивших протокол"–per protocol). Однако в повседневной медицинской практике процент эрадикации H.pylori оказывается ниже. Реальные результаты антигеликобактерной терапии с более низким процентом эрадикации инфекции в практическом здравоохранении по сравнению с хорошо контролируемыми клиническими испытаниями и стали основанием для предложенной в Маастрихте двухступенчатой тактики с учетом возможной неудачи первого курса лечения.
Почему комбинация трех лекарственных препаратов может не привести к уничтожению H.pylori? Обычно называют 2 объективные причины: это несоблюдение больным предписанной схемы лечения и резистентность штаммов H.pylori к используемым антибиотикам.
Некоторые исследователи называют в качестве прогностического фактора персистенции H.pylori после лечения несоблюдение больным схемы, назначенной врачом, в том числе пропуски в приеме лекарственных препаратов. Отрицательно влияет на соблюдение режима лечения побочное действие лекарств. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы, рекомендованная Вторым Маастрихтским соглашением, является лечением, которое относительно легко переносят больные (серьезные побочные эффекты, которые требуют отмены препаратов, встречаются достаточно редко); кроме того, тройная терапия рассчитана на двукратный прием лекарств в течение дня, что облегчает ее "выполняемость".

Серьезное отрицательное влияние на результаты эрадикации H.pylori оказывает резистентность штаммов микроорганизма к антибиотикам. Для России характерно большое число штаммов, резистентных к производным нитроимидазола, причем этот показатель значительно превосходит аналогичный в большинстве стран Европы. Ситуация осложняется тем, что отмечается рост числа метронидазол–резистентных штаммов. Рост штаммов, резистентных к кларитромицину, и полирезистентных штаммов происходит не так скоро, как в Европе, однако имеет тенденцию к увеличению (табл. 1). Антибиотикорезистентность может сделать тактику выбора терапии второй линии в нашей стране очень острой проблемой.

Так, если выбор схем терапии первой линии при язвенной болезни практически однозначен – это схемы тройной терапии, перечисленные в Маастрихтском соглашении, то вопрос о том, какую схему выбрать у больного после неудачной попытки эрадикации H.pylori, может быть решен по–разному. К сожалению, в нашей стране опубликованы практически единичные работы, посвященные проблеме повторного антигеликобактерного курса, хотя в Европейских странах сейчас они составляют большинство среди подобных исследований. Проблема терапии второй линии в том, что после неудачной попытки первого эрадикационного курса, скорее всего, сформировалась вторичная резистентность микроорганизма или к метронидазолу, или к кларитромицину в зависимости от применявшегося антибактериального агента.
Квадротерапия – это комбинация ингибитора протонной помпы и исторически первой тройной терапии – "классической" – препарата висмута (Де–нол), метронидазола и тетрациклина. Особенность квадротерапии – использование препаратов, к которым не развивается резистентность – ингибитора протонной помпы, препарата висмута, тетрациклина. Метронидазол в соответствии с Маастрихтскими рекомендациями 2000 года назначается в высокой дозе – 1500 мг в сутки, что с точки зрения некоторых авторов позволяет в такой комбинации преодолеть резистентность к нитроимидазолам. Для того, чтобы дать врачу возможность в качестве резервного курса использовать препараты, не применявшиеся при первой попытке, предпочтительнее начинать лечение с тройной терапии без метронидазола – ингибитор протонной помпы в сочетании с амоксициллином и кларитромицином. Тогда наиболее выигрышная тактика лечения на сегодняшний день выглядит следующим образом: терапия первой линии – ингибитор протонной помпы в сочетании с амоксициллином и кларитромицином, терапия второй линии – ингибитор протонной помпы, препарат висмута, тетрациклин и метронидазол. Таким представляется логическое построение последних Маастрихтских рекомендаций.
Одно из последних исследований (О.Ю. Бондаренко, 2002), выполненное в клинике пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА имени И.М. Сеченова, показало эффективность схем первой линии, рекомендованных в Маастрихте. Действительно, наиболее действенными были тройные схемы лечения, содержащие в своем составе макролидный антибиотик, амоксициллин и ингибитор протонной помпы. При использовании кларитромицина процент эрадикации составил 89,5% в схеме, содержащей лансопразол, и 81% в схеме с омепразолом. Статистические различия в этих группах не достоверны. Выбор ингибитора протонной помпы при идентичном наборе антибиотиков в нашем исследовании не оказал существенного влияния на процент эрадикации инфекции H.pylori, как это показано и в некоторых литературных источниках. При использовании в качестве компонента схемы азитромицина уровень эрадикации составил 75%, в соответствии с рассчитанным доверительным интервалом был достигнут 80%–й рубеж, являющийся необходимым критерием эффективности лечения.
Использование висмута (Де–нол) в схемах эрадикации H. pylori представляется весьма обоснованным. Недавно опубликовано отечественное исследование, которое заслуживает того, чтобы на нем остановиться специально. Сравнивали эффективность двух схем на основе субцитрата коллоидного висмута не после предшествующей неудачной терапии, но у больных с доказанной резистентностью штамма H.pylori к метронидазолу (В.А. Исаков и соавт., 2001). Одной схемой была квадротерапия – висмута субцитрат 240 мг 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 2 раза в день, омепразол 20 мг 2 раза в день. Вторая схема – три препарата со включением фуразолидона, к которому не описана резистентность H.pylori: висмута субцитрат 240 мг 2 раза в день, тетрациклин 750 мг 2 раза в день, фуразолидон 200 мг 2 раза в день. Процент эрадикации H.pylori на фоне квадротерапии составил 74,2% (доверительный интервал 56,7–84,5%), на фоне тройной терапии 85,7% (69,7–95,1%). Таким образом, статистически по эффективности использованные схемы не отличаются, однако тройная терапия на основе субцитрата коллоидного висмута в сочетании с фуразолидоном и уменьшенной дозой тетрациклина проще для больного и легче переносится (прекращение терапии из–за побочных эффектов – 2 случая из 35, по сравнению с 6 случаями из 35 на фоне квадротерапии). Оптимизация антигеликобактерных схем возможна, и отечественный опыт имеет для нас принципиальное значение.
В последние годы мы стали свидетелями дискуссии о возможности существования язвенной болезни без участия инфекции H.pylori. Не вызывает сомнения, что язвенная болезнь (не НПВП–гастропатия и не симтоматические язвы, например, при эндокринных расстройствах, а именно язвенная болезнь!) без H.pylori возможна, вероятно, за счет реализации генетических особенностей, которые приводят к геперсекреции и ослаблению защитных свойств гастродуоденальной слизистой оболочки. Главный вопрос этой дискуссии – как часто встречается "негеликобактерная" язвенная болезнь. Ряд авторов приводят низкие цифры выявления H.pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и особенно при язвенной болезни желудка. Однако представляется, что, скорее всего, речь идет о проблемах диагностики микроорганизма, которая часто может быть затруднена. Использование нескольких методов выявления H.pylori, тщательное их выполнение (например, исследование 4–6 биоптатов из разных отделов желудка, а не одного–двух) повышают надежность определения инфекции. Скорее всего, не более 5–10% больных язвенной болезнью имеют особенности, которые определяют рецидивирование язвы без H.pylori. Необходимо помнить о том, что в нашей стране инфекция H.pylori распространена очень широко и более 80% взрослого населения H.pylori–позитивны. Таким образом, эрадикационная терапия инфекции H.pylori является терапией выбора при язвенной болезни и показана всем больным. В редких случаях, возможно, именно успешная эрадикационная терапия позволит выделить формы язвенной болезни, не зависимые от H.pylori. Тогда терапевтическая тактика будет определяться спектром препаратов, снижающих кислотность желудочного сока – антацидами, блокаторами Н2–рецепторов гистамина, ингибиторами протонной помпы.
Рекомендуется также проводить диагностику инфекции H.pylori у больных язвенной болезнью, получающих поддерживающую или курсовую терапию антисекреторными средствами, с назначением антибактериального лечения. Проведение эрадикации у этих больных дает существенный экономический эффект в связи с прекращением длительного приема антисекреторных препаратов.
Предпринимаются попытки разработать какие–то новые лекарственные препараты, которые бы позволили облегчить и модифицировать антигеликобактерную терапию. Наибольшего внимания из этих новаторских исследований заслуживают разработки вакцин, некоторые из которых уже прошли исследования на людях. В таблице 2 представлены некоторые работы, которые представляют новые направления в области лечения инфекции H.pylori. Так, например, тройная терапия с рифабутином в качестве терапии второй линии оказалась успешной у больных со штаммами H.pylori, резистентными и к макролидам, и к нитроимидазолам. Следует отметить, что приведенные данные, хотя и могут оказаться перспективными, в настоящее время не отвечают требованиям медицины, основанной на доказательствах.

Есть ли какие–то новые тенденции в лечении язвенной болезни, помимо антигеликобактерной терапии? Сейчас в гастроэнтерологии очень активно развивается цитокиновая терапия, попытки использовать цитокины предприняты и при модели язвенной болезни. Интересны лабораторные исследования (быстрое заживление язвенного дефекта у крыс) с трансформирующим фактором роста и трефоилевыми пептидами.
Таким образом, эрадикационная терапия инфекции H.pylori на ближайшие годы определяет терапию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Варианты первой линии антихеликобактерной терапии язвенной болезни, ассоциированной с НР

Первый вариант
Один из PPI (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) в стандартной дозировке и кларитромицин по 500 мг в сочетании с амоксициллином по 1000 мг или с метронидазолом по 400–500 мг соответственно. Все препараты назначаются больным два раза в день в течение не менее 7 дней (при отсутствии заживления язвы – до 10 дней с последующей трёхнедельной терапией PPI).

Второй вариант терапии первой линии
Висмута трикалия дицитрат (де-нол) по 240 мг в сочетании с амоксициллином по 1000 мг и кларитромицином по 250 мг соответственно, все препараты применяются два раза в день в течение 10 дней.
При отсутствии заживления язвы, по результатам контрольной ЭГДС на 11–12-й день, – продолжение лечения больных еще в течение 2,5 недель де-нолом по 240 мг два раза в день. При наличии (до лечения) у больных выраженных болей в эпигастральной и/или пилородуоденальной области целесообразно в эту терапию на первые 10 дней добавить ранитидин или фамотидин соответственно по 300 мг или 40 мг на ночь. При больших по размерам язвах желудка и двенадцатиперстной кишки (1,5–2 см и более) вышеуказанная антихеликобактерная терапия (в одном из вариантов в качестве базисного препарата предложен один из PPI, в другом – висмута трикалия дицитрат в сочетании с двумя антибиотиками) проводится в течение 10 дней, с последующей терапией одним из базисных препаратов в течение трёх недель. После этого целесообразно поведение первой контрольной ЭГДС; при отсутствии заживления язвы лечение больных следует продолжить базисным препаратом еще в течение 4 недель.
Третий вариант терапии первой линии
Один из РРI в стандартной дозе в сочетании с амоксициллином по 1000 мг висмута трикалия дицитрата по 240 мг соответственно два раза в день в течение 10 дней.
При отсутствии заживления язвы, по данным ЭГДС, лечение продолжить одним из РРI или висмута трикалием дицитратом еще в течение трёх недель.

Четвертый вариант терапии первой линии

При лечении больных с большими язвами (2 см и более), а также с так называемыми длительно незаживающими язвами и/или с пенетрирующими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки (независимо от размеров), ассоциируемыми с НР (при отказе больных от хирургического лечения или в связи с наличием противопоказаний), целесообразно сразу же использовать «квадротерапию» (см. ниже) в течение 10 дней с последующим лечением еще в течение трёх недель висмутом трикалия дицитратом по 240 мг два раза в день и ранитидином или фамотидином (соответственно по 300 мг или 40 мг на ночь); при отсутствии заживления язвы, по данным ЭГДС, лечение продолжить еще в течение 4 недель.

Антихеликобактерная терапия второй линии (квадротерапия)
Терапия проводится при отсутствии эрадикации НР после лечения одним из представленных выше вариантов тройной терапии первой линии, а также в качестве терапии первой линии при лечении больных с «длительно незаживающими» язвами и/или с пенетрирующими язвами (см. выше). Схема квадротерапии – один из РРI в стандартной дозе два раза в день, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метронидазол по 400–500 мг три раза в день, тетрациклин по 50 мг 4 раза в день в течение 7 дней.

Антихеликобактерная терапия третьей линии
Терапия проводится при отсутствии эрадикации НР после проведения терапии второй линии по следующей схеме: один из РРI в стандартной дозе, висмута трикалия дицитрат по 240 мг, фуразолидон по 200 мг (соответственно все препараты принимаются два раза в день в течение 7 дней).
При выборе изложенного выше порядка использования медикаментозных схем лечения больных язвенной болезнью, ассоциируемой с НР, исходили из следующего:

ñ у большей части пациентов тройная антихеликобактерная терапия дает возможность добиться эрадикации НР (следовательно, уменьшить количество препаратов, что позволяет снизить вероятность появления осложнений и побочных действий у большего числа больных, а также уменьшить финансовую составляющую лечения);

ñ фуразолидон дает больше побочных эффектов и осложнений, чем метронидазол (Маастрихтские соглашения подтвердили эффективность и целесообразность применения метронидазола в эрадикационной НР-терапии язвенной болезни).

Дата добавления: 2015-08-20