Применение факторов роста в медицине

За последние несколько десятилетий факторы роста все чаще стали использовать при лечении онкологических, сердечно-сосудистых и гематологических заболеваний, среди которых:

· Лейкозы

· Нейтропения

· Пересадка костного мозга

· МДС

· Апластическая анемия

· Антионегенез заболеваний сосудов и сердца и др.

Также успешно применяются в процессе культивирования клеток. Благодаря культивированию клеток возможности исследования и диагностики расширяются почти беспредельно, так как имеется возможность оценки не только морфологических и биохимических изменений, но и изменений в поведении клеток, их реакции на различные агенты, в том числе и на лекарственные воздействия. Поскольку клетки в культуре легко доступны для различных биохимических манипуляций, то при работе с ними радиоактивные предшественники, яды, гормоны и другие агенты могут быть введены в заданной концентрации и в течение заданного периода.

Лекарства - факторы роста:

Эритропоэтин, или ЭПО (препараты Epogen®, Procrit®), и дарбепоэтин (препарат Aranesp®).

Для лечения симптомов, связанных с анемией, используется «рекомбинантная» форма этого естественного фактора роста; она оказывает стимулирующее действие на костный мозг, способствуя образованию эритроцитов.

Препараты Филграстим (Neupogen®) и Сарграмостим (Leukine®).

Больному с низким количеством лейкоцитов, у которого возникла хотя бы одна инфекция, могут назначаться факторы роста лейкоцитов. Имеется два фактора роста лейкоцитов—гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ). Оба препарата вводятся путем инъекции под кожу от одного до семи раз в неделю. У большинства (около 75%) больных, которым назначается Г-КСФ (препарат филграстим или Neupogen®) или ГМ-КСФ (препарат сарграмостим или Leukine®), наблюдается повышенное производство лейкоцитов, что может способствовать снижению вероятности возникновения новой инфекции. Препараты филграстим и сарграмостим не вызывают серьезных побочных эффектов, лишь иногда больные сообщают о высыпаниях на коже и (или) болях в костях.

Препарат Опрелвекин (Neumega®).

Препарат Опрелвекин — рекомбинантный фактор роста тромбоцитов. Одобрен для лечения пациентов с тяжелой формой тромбоцитопении. Препарат О прелвекин увеличивает производство тромбоцитов, стимулируя рост незрелых тромбоцитов в костном мозге.

Участие факторов роста в заживлении ран

Острые раны содержат различные факторы роста, которые играют решающую роль в исходных фазах раневого заживления. PDGF, например, высвобождаются из тромбоцитов вскоре после тромбоза сосудов и достижения гемостаза. Процессы в начале раневого заживления отражают точный баланс между протеолитической активностью и синтезом матрикса, что приводит к неосложненному и быстрому раневому заживлению. В хронических ранах этот баланс нарушается. Понимание нарушения равновесия факторов роста в хронических ранах позволяет проводить их правильное лечение.

Раневое заживление происходит при контролируемой репликации специализированных клеток. Жидкость, собранная из острых ран, стимулирует синтез ДНК, увеличивая ее содержание в три раза по сравнению с фибробластами, растущими в культуре без сыворотки. И наоборот, жидкость, собранная из хронических ран, уменьшает синтез ДНК в культуре фибробластов. Количественно продемонстрировано, что в хронических ранах снижен уровень PDGF, FGF, βEGF и TGF-β в сравнении с острыми ранами. По мнению некоторых авторов, снижение концентрации факторов роста не может полностью объяснить уменьшение скорости раневого заживления. Например, в язвах на почве венозной недостаточности и сахарного диабета факторы роста присутствуют, однако они могут быть блокированы в фибриновой муфте, окружающей капилляры, вследствие чего теряют свою активность. Даже если факторы роста содержатся в хронической ране, раневые протеиназы могут нейтрализовать их эффект. Для того чтобы факторы роста оказывали положительное влияние на раневое заживление, необходимо присутствие минимальной критической концентрации физиологически активного гормона в ране. Если факторы роста продуцируются недостаточно или быстро метаболизируются, раневое заживление будет нарушаться.

В ряде исследований оценивался эффект влияния экзогенно внесенных факторов роста на заживление хронических ран. В этих работах применяли аутологичную смесь, полученную из тромбоцитов, содержащую PDGF, TGF-β, PDAF, PF4 и производный из тромбоцитов эпидермальный фактор роста (PDEGF). В результате было показано ускорение раневого заживления по сравнению с контрольной группой. При применении для лечения пролежней PDGF-BB и βFGF получены обнадеживающие результаты, а при использовании IL-1β положительного эффекта не было. Считается, что интерлейкины активируют макрофаги, гранулоциты и моноциты, а также стимулируют секрецию других факторов роста. Однако клиническое изучение IL-1 не показало какого-либо ускорения раневого заживления по сравнению с контрольной группой пациентов. Имеется сообщение о применении EGF и TGF-β для лечения язв на почве венозной недостаточности. PDGF с успехом используется для лечения диабетических язв стопы.

В исследованиях по эпителизации донорских мест после взятия расщепленного лоскута кожи получены обнадеживающие результаты. Эти раны более однородны, что позволило стандартизировать исследования. Было продемонстрировано ускорение заживления донорских мест в первые сутки при местном использовании EGF. Однако это различие клинически не имело большого значения. Гормоны роста применяли у детей с ожогами, у которых забирали кожные трансплантаты. При этом наблюдалось ускорение заживления ран и уменьшение длительности госпитализации пациентов. Факторы роста являются своеобразными локальными стимуляторами процесса раневого заживления, способствующими преодолению ингибирующего влияния различных неблагоприятных воздействий.

Несмотря на возрастающее число клинических исследований, демонстрирующих положительный эффект от местного применения факторов роста, сами по себе они не способствуют заживлению хронических ран, если не учитывается патология, на фоне которой развивается раневой процесс. В этих случаях для достижения эффекта необходимы усилия по лечению общих и локальных факторов, повлиявших на развитие хронической раны, таких как артериальная или венозная недостаточность, сахарный диабет, инфекция и др. Однако даже при коррекции основной патологии не все хронические раны можно лечить факторами роста. Кроме того, следует иметь в виду, что гетерогенность хронических ран делает проведение контролируемых проспективных рандомизированных исследований очень сложными, если вообще возможными, а полученные результаты часто трудны для сравнения.

Изучение раневого заживления фетальных тканей помогает объяснить результаты некоторых наблюдений за хроническими ранами. Фетальные раны имеют малую тенденцию к рубцеобразованию, и в них не образуется заметного количества грануляционной ткани. Интересно, что поврежденные фетальные ткани у детей не содержат заметного количества TGF-β1, тогда как в ранах взрослых данная изоформа находится в изобилии. Считается, что факторы роста семейства TGF в первую очередь ответственны за гипертрофическое рубцеобразование, особенно изоформы β1 и β2. Изоформа TGF-β3 недавно описана и может оказывать ингибирующее действие на образование рубца, являясь природным антагонистом TGF-β1 и TGF-β2 изоформ.

Исследовано влияние на раневое заживление ингибирования TGF-β1 и TGF-β2 с антителами против этих двух изоформ. Установлено уменьшение образования рубцовой ткани. Добавление TGF-β3 снижает продукцию TGF-β1 и TGF-β2. Цитокины, а именно интерферон-γ (INF-γ), INF-β и INF-2β, могут также способствовать уменьшению рубцеобразования. Эти цитокины уменьшают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и фибронектина, снижая продукцию mРНК, необходимую для образования коллагена типа I и III. Содержание коллагенового гидроксипролина также уменьшается.

На модели ран у грызунов установлено, что добавление антител к воспалительным цитокинам TNFα и IL-I способствует уменьшению образования послеожоговых рубцовых контрактур. Целью этих исследований была разработка методов лечения, влияющих на нормальное раневое заживление путем использования раневых факторов роста, одновременно ингибируя чрезмерное формирование рубцовой ткани.

Дата добавления: 2015-07-21