Методическая разработка семинарского занятия

Тема занятия: «Системные васкулиты»

Продолжительность семинара: 2 часа.

Цель семинара: освоить эпидемиологию, этиологию, патогенез, классификацию, диагностику основных видов системных васкулитов, а также основные принципы их лечения.

Темы фиксированных сообщений (докладов):

1. Эпидемиология системных васкулитов.

2. Этиология системных васкулитов.

3. Патогенетические механизмы системных васкулитов.

4. Классификация системных васкулитов.

5. Классификационные критерии основных форм системных васкулитов.

6. Основные принципы лечения системных васкулитов.

В фиксированных сообщениях и в активных выступлениях должен быть рассмотрен следующий круг вопросов:

1. Системные васкулиты – гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а спектр клинических проявлений зависит от типа, размера и локализации пораженных сосудов и тяжести сопутствующих воспалительных нарушений.

Системные васкулиты чаще бывают у мужчин, чем у женщин, могут развиваться в любом возрасте, но в основном у лиц среднего возраста. Пик заболеваемости нередко приходится на зиму и весну. Системные васкулиты относят к редким заболеваниям, однако в последние годы зафиксирована тенденция к увеличению их встречаемости в популяции.

Основные эпидемиологические и демографические данные, касающиеся системных васкулитов, суммированы в таблице 1.

2. Предполагают, что многие факторы окружающей среды могут инициировать развитие воспаления сосудов различного калибра. Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна. Только некоторые формы системных васкулитов (и у отдельных больных) удается четко связать с определенными причинными (или «триггерными») факторами, такими, как лекарственная гиперчувствительность (васкулит гиперчувствительности), инфекция вирусом гепатита В (классический узелковый полиартериит), инфекция вирусом гепатита С (эссенциальный криоглобулинемический васкулит). Кроме того, установлено, что некоторые формы васкулитов причинно обусловлены ВИЧ-инфекций, парвовирусом В19, цитомегаловирусом и др., но для создания этиологической классификации системных васкулитов этих данных недостаточно.

3. Условно выделяют несколько основных патогенетических механизмов, которые могут определять клинические особенности той или иной формы системных васкулитов.

1. Поражение сосудов, связанное с иммунными комплексами:

· Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха);

· Криоглобулинемический васкулит;

· Васкулит при системных ревматических болезнях;

· Сывороточная болезнь;

· Васкулиты, связанные с инфекцией;

· Паранеопластический васкулит;

· Болезнь Бехчета.

2. Поражение сосудов, обусловленное антинейтрофильными цитоплазматическим антителами:

· Гранулематоз Вегенера;

· Микроскопический полиангиит;

· Синдром Черджа-Стросс;

· Некоторые лекарственные васкулиты.

3. Поражение сосудов, связанное с органоспецифическими антителами:

· Антитела к базальной мембране клубочков почки (синдром Гудпасчера);

· Антиэндотелиальные антитела (АЭКА) (болезнь Кавасаки; гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу).

4. Поражение сосудов, обусловленное нарушением клеточного иммунного ответа и образованием гранулем:

· Гигантоклеточный артериит;

· Артериит Такаясу;

· Гранулематоз Вегенера.

4. В 1990 г. Американский колледж ревматологов предложил критерии системных васкулитов, использование которых позволяет проводить эпидемиологические исследования, касающиеся распространенности системных васкулитов в популяции. Однако эти критерии не предназначены для ранней диагностики и дифференциальной диагностики системных васкулитов у конкретных больных. В 1994 г. на Международной согласительной конференции (Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic Vasculitis) разработаны критерии определения и номенклатура наиболее часто встречающихся форм системных васкулитов, которые представлены в таблице 2.

Наиболее оптимальной представляется классификация, основанная на разделении системных васкулитов на первичные и вторичные, по калибру пораженных артерий и по наличию гранулематозного поражения сосудов, которая может быть модифицирована за счет специального выделения группы системных некротизирующих васкулитов, связанных с синтезом АНЦА (таблица 3).

5. Классификационные критерии основных форм системных васкулитов представлены в таблицах 4-9.

6. В настоящее время для лечения системных васкулитов используют разнообразные лекарственные средства и методы лечения, которые можно подразделить на основные и вспомогательные.

Основные:

· Глюкокортикоиды короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон);

· Цитостатики (циклофосфамид > метотрексат >азатиоприн).

Вспомогательные:

· Пентоксифиллин;

· Плазмаферез;

· Триметоприм / сульфаметоксазол;

· Пенициллин;

· Циклоспорин А;

· Внутривенный иммуноглобулин;

· Антималярийные препараты (плаквенил);

· Антиагреганты: ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы аспирина), тиклид;

· Вазодилататоры: синтетические ПГ;

· Прямые антикоагулянты;

· Ингибиторы АПФ.

Монотерапия глюкокортикоидами – основной метод лечения гигантоклеточного артериита и артериита Такаясу, а также системных некротизирующих васкулитов с ограниченным поражением сосудов, почек и при отсутствии признаков прогрессирования (например, синдром Черджа-Стросс) и эссенциального криоглобулинемического васкулита. Очень быстрый ответ на глюкокортикоиды может рассматриваться как диагностический признак гигантоклеточного артериита и ревматической полимиалгии.

У больных гигантоклеточным артериитом без нарушения зрения или признаков поражения крупных сосудов адекватная начальная доза глюкокортикоидов составляет 20 мг/сут. Только при очень тяжелом течении дозу глюкокортиикоидов следует увеличить до 60-80 мг/сут или провести пульс-терапию (внутривенное введение 1 г метилпреднизолона в течение 3 дней с последующим переходом на поддерживающую дозу в пределах 20-30 мг/сут). При отсутствии эффекта в течение 2-3 недель первоначальную дозу глюкокортикоидов постепенно увеличивают. Начальная доза сохраняется в течение 1 мес, затем постепенно снижается. Темп снижения определяют динамикой клинических проявлений. Обычно доза глюкокортикоидов снижается на 5 мг/нед, а при достижении суточной дозы 15-20 мг – по 2,2-1,25 мг/нед. Длительность терапии оценивают индивидуально у каждого боьного. Если в течение 6 мес на фоне приема преднизолона в дозе 2,5 мг/сут клинические проявления заболевания отсутствуют, лечение может быть прекращено.

При артериите Такаясу в начале болезни назначают глюкокортикоиды в дозе 1 мг/(кг.сут) в течение 1 мес, а затем дозу постепенно снижают до поддерживающей. Длительность глюкокортикоидной терапии и доза препарата зависят от динамики основных клинических проявлений и СОЭ. Как правило, длительность терапии составляет не менее 2-5 лет. Поддерживающая доза глюкокортикоидов не должна превышать 10 мг/сут. На фоне лечения преднизолоном у 2/3 больных удается достигнуть ремиссии, позволяющей отменить преднизолон, однако у 50% больных после отмены преднизолона наступает обострение, требующее назначения цитостатических препаратов. Имеются данные об эффективности ежемесячных курсов пульс-терапии метилпреднизолоном (10 мг/кг) в сочетании с циклофосфамидом. Следует подчеркнуть, что как монотерапия преднизолоном, так и курсы пульс-терапии не предотвращают развития клапанного аппарата сердца. В последнее время для лечения больных артериитом Такаясу, у которых не удается добиться стабилизации процесса, назначают метотрексат в дозе 0,3 мг/(кг.сут) (начальная доза не превышает 15 мг/нед, а максимальная 25 мг/нед) в сочетании с небольшими дозами глюкокортикоидов. Эффективность терапии существенно повышается при раннем назначении лечения, т.е. на стадии гранулематозного сосудистого воспаления до развития гиперплазии интимы сосудов.

При синдроме Черджа-Стросс глюкокортикоид используют в дозе 40-60 мг/сут (в зависимости от тяжести) в течение нескольких недель с постепенным снижением (контролировать поражение почек и сердца, СОЭ и уровень эозинофилов). Несмотря на относительную доброкачественность процесса, для достижения эффекта часто необходим длительный прием высоких доз глюкокортикоидов, а отмена возможна не ранее, чем через год после лечения.

У больных геморрагическим васкулитом при наличии признаков инфекции показана антибактериальная терапия. Поражение кожи и суставов обычно контролируется НПВП. Развитие тяжелых проявлений заболевания (абдоминальный синдром, кровохарканье и др.) диктует необходимость глюкокортикоидной терапии. Лечение преднизолоном в дозе 1 мг/(кг.сут) в течение 2 нед позволяет предотвратить последующее поражение почек.

При системных некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит), а также тяжелых формах геморрагического васкулита и синдрома Черджа-Стросс (тяжелое, быстропрогрессирующее поражение сосудов и почек), даже несмотря на хороший начальный клинический ответ на глюкокортикоиды, необходима комбинированная терапия глюкокортикоидами и циклофосфамидом. Кроме того, цитотоксические препараты назначают больным, у которых не удается снизить глюкокортикоиды до поддерживающей дозы из-за обострения заболевания. Общая схема лечения больных тяжелыми формами системных некротизирующих васкулитов представлена в таблице 10.

В начале заболевания глюкокортикоиды обычно назначают в несколько приемов в дозе 1-2 мг/кг, а затем (через 7-10 дней) при положительной динамике клинических и лабораторных показателей переходят на однократный прием в утренние часы. После достижения эффекта их дозу снижают по 5 мг в течение 2 нед с постепенным замедлением скорости снижения. Лечение циклофосфамидом обычно начинают с дозы 1-2 мг/(кг.сут) (перорально) в течение 10-14 дней, с последующим титрованием в зависимости от содержания лейкоцитов в периферической крови. При очень быстром прогрессировании васкулита циклофосфамид назначают в дозе 4 мг/(кг.сут) в течение 3 дней, затем – 2 мг/(кг.сут) в течение 7 дней. Общая длительность лечения циклофосфамидом составляет не менее 12 мес после достижения полной ремиссии. Затем дозу постепенно снижают в течение 2-3 мес по 25-50 мг. Особое значение имеет титрование дозы циклофосфамида, на фоне лечения которым концентрация лейкоцитов не должна быть ниже 3000-3500/мм³, а нейтрофилов – ниже 1000-1500/мм³. В начале лечения целесообразно мониторировать концентрацию лейкоцитов через день, а после стабилизации количества лейкоцитов – не реже 1 раза в 2 нед. У больных с почечной недостаточностью (сывороточный креатинин > 2 мг%) доза циклофосфамида должна быть снижена на 25-50%. У больных, рефрактерных к стандартной терапии, используют пульс-терапию метилпреднизолоном (0,5-1 г внутривенно в течение 3 дней). Имеются данные об эффективности интермиттирующей терапии высокими дозами циклофосфамида (500-700 мг/м²) ежемесячно в течение 6 мес. Азатиоприн менее эффективен, чем цклофосфамид, в отношении индукции ремиссии, но может быть использован для поддерживающей терапии. Имеются данные об эффективности низких доз метотрексата (0,15-0,3 мг/(кг.сут), особенно у больных с кожной формой узелкового полиартериита и гранулематозом Вегенера без угрожающих жизни осложнений в сочетании с высокими дозами преднизолона (1 мг/(кг.сут).

При носительстве ГВпАг ведение больных узелковым полиартериитом не отличается от такового при лечении больных без признаков вирусной инфекции. Обнаружение маркеров активной репликации вируса гепатита В является показанием для назначения противовирусных препаратов (ИФ-α и видарабин) в сочетании с ГК и процедурами плазмафереза.

Поскольку развитие системного сосудистого иммунного воспаления, как правило, сопровождается гиперкоагуляцией и вазоконстрикцией, важное значение в комплексном лечении больных системными васкулитами имеет сосудистая терапия (антиагреганты, антикоагулянты, вазодилататоры, ангиопротекторы и др.). Антимикробные (ко-тримоксазол) и антивирусные препараты (интерферон- α) могут иметь особое значение для профилактики и лечения инфекций, вызывающих обострение системных васкулитов.

Трудной, до конца не решенной проблемой остается поддерживающее лечение больных системными некротизирующими васкулитами. Агрессивная терапия, проводимая в течение не менее 1 года после достижения ремиссии, не позволяет полностью исключить возможность обострений. Вместе с тем использование агрессивных схем для лечения гранулематоза Вегенера ассоциируется с высоким уровнем побочных эффектов (в первую очередь легочных инфекционных осложнений), определяющих высокую инвалидизацию и смертность больных.

Лечение больных эссенциальной смешанной криоглобулинемией имеет некоторые особенности. Поскольку основным симптомом этого заболевания является ортостатическая пурпура, усиливающаяся на холоде, больные должны избегать переохлаждения и пребывания в течение длительного времени в одной позе. Имеются данные о высокой эффективности специальной диеты с низким содержанием белка в отношении кожных проявлений, нефропатии и конституциональных симптомов. НПВП позволяют контролировать суставные симптомы. Однако, учитывая, что у больных эссенциальным криоглобулинемическим васкулитом поражение печени часто хроническое, прогрессирующее, а НПВП обладают гепатотоксической активностью, их следует принимать с осторожностью. Основным средством лечения являются глюкокортикоиды. Низкие дозы обычно хорошо контролируют такие проявления, как кожная пурпура, артрит, слабость, высокие (иногда в сочетании с цитостатиками) используют для лечения более тяжелых проявлений заболевания (поражения почек, периферическая нейропатия, серозит). У некоторых больных особенно эффективна пульс-терапия глюкокортикоидами. Широко используют экстракорпоральные методы очищения крови, включающие плазмаферез, двойную фильтрацию и криоферез, которые особенно показаны больным с быстропрогрессирующим нефритом и тяжелыми проявлениями синдрома повышенной вязкости. На фоне экстракорпоральных процедур наблюдают очень быструю положительную динамику клинических проявлений, но после прекращения лечения в течение 7-10 дней развивается синдром «рикошета». В связи с этим процедуры плазмафереза обязательно следует сочетать с активной иммуносупрессивной терапией. Изучается возможность использования рекомбинантного генно-инженерного ИФ-α, который зарекомендовал себя как эффективный метод лечения гепатита, ассоциирующегося с вирусом гепатита В и С. Полагают, что эффективность ИФ-α может быть связана с его антипролиферативным, противовирусным и иммуномодулирующим эффектами. Необходимо иметь в виду, что лечение ИФ-α в ряде случаев вызывает обострение васкулита или способствует развитию системных проявлений, напоминающих таковые при аутоиммунных заболеваниях.

При гигантоклеточном васкулите прогноз для жизни больных благоприятен. Смертность при этом заболевании не отличается от таковой в общей популяции. Однако существует серьезная опасность развития различных осложнений, в первую очередь поражения артерий глаза с частичной или полной потерей зрения. Благодаря внедрению в клиническую практику глюкокортикоидной и цитостатической терапии (в первую очередь циклофосфамидом) прогноз при системных некротизирующих васкулитах существенно улучшился. В 50-х годах, когда для лечения узелкового полиартериита начали использовать глюкокортикоиды, 5-летняя выживаемость больных возросла с 10% у нелеченных больных до 55% у больных, леченных глюкокортикоидами. На фоне лечения азатиоприном и циклофосфамидом 5-летняя выживаемость возросла до 80% и более. Небольшое количество летальных исходов приходится на 1-й год от начала заболевания. В большинстве случаев непосредственной причиной смерти являются сердечно-сосудистые катастрофы. К неблагоприятным прогностическим факторам также относят поражение почек, желудочно-кишечного тракта, ЦНС, развитие кардиомиопатии, возраст начала заболевания более 50 лет. В отсутствие лечения средняя продолжительность жизни больных гранулематозом Вегенера составляет 5 мес, а смертность в течение 1-го года достигает 80%. Наиболее частые причины смерти больных гранулематозом Вегенера – дыхательная и почечная недостаточность, а также интеркуррентные инфекции. Рано начатое лечение циклофосфамидом и глюкокортикоидами позволяет существенно улучшить прогноз. На фоне сочетанной терапии циклофосфамидом и преднизолоном ремиссия продолжительностью около 4 лет была зафиксирована у 93% больных гранулематозом Вегенера. Тем не менее смертность больных гранулематозом Вегенера продолжает оставаться в 5 раз выше ожидаемой. Одной из основных причин смерти больных в течение 1-го года лечения является интеркуррентная инфекция. При геморрагическом васкулите, несмотря на достаточно частое рецидивирование заболевания (в 40% случаев), главным образом в виде петехиальных высыпаний на коже, в целом прогноз благоприятный. Пятилетняя выживаемость составляет почти 100%. Основным фактором, определяющим неблагоприятный прогноз, является прогрессирующее поражение почек, которое наблюдают у 2-5% больных.

Таблица1.

---

Дата добавления: 2015-07-20