Химиотерапевтические средства, используемые для системного лечения рака

Цитотоксические препараты. Облучение и хирургические методы лечения применяются для уменьшения массы опухоли при ее локализации в доступных для лучевого воздействия и иссечения областях человеческого организма. Ни тот, ни другой метод не пригоден для воздействия на широко рассеянные или циркулирующие опухолевые клетки, которые так характерны для большинства злокачественных новообразований. Толчком к развитию системного противо­опухолевого лечения послужили открытия антибиотиков, используемых, для лече­ния бактериальных инфекций, и антипротозойных противомалярийных средств. Развитие лекарственной терапии рака началось со случайного обнаружения цитотоксического действия на лимфоциты горчичных газов, применявшихся во время I и II мировых войн. Противоопухолевое вещество—азотистый иприт (производное горчичного газа иприта) использовалось для лечения лимфом в 40-х годах. Так как у лиц, страдающих болезнью Ходжкина и лимфоцитарными лимфомами и, -казалось бы, с успехом леченных азотистым ипритом, впослед­ствии наблюдали рецидивы заболевания., возникли разочарование и скептицизм в отношении эффективности медикаментозной терапии опухолей. Вновь появив­шиеся надежды на химиотерапию связаны с эффективным применением анти­метаболита метотрексата при лечении лейкозов у детей, а затем и хорошие 'ре­зультаты лечения хорионкарциномы. Ремиссии, достигнутые с использованием метотрексата, имели стойкий характер. В 50-х' годах была осознана необходи­мость стандартизации в развитии и производстве противоопухолевых средств. С. тех пор было открыто множество синтетических, ферментных и растительных веществ, обладающих противоопухолевым эффектом при новообразованиях у гры­зунов. Эти соединения были получены как целенаправленным синтезом, так и случайным путем. В настоящее время существует шесть основных классов про­тивоопухолевых веществ: алкилирующие вещества, антиметаболиты, раститель­ные алкалоиды, противоопухолевые, антибиотики, гормоны, биологически актив­ные вещества, а также смешанные формы. Все эти средства или уже используют­ся в качестве коммерческих препаратов, или проходят фазу клинических испы­таний. Перечень этих препаратов с описанием возможных острых и хронических токсических эффектов приведен в табл. 79-1 и 79-2. Детальное обсуждение меха­низмов их фармакологического действия дано в ссылках на литературные источ­ники.

Развитие лекарственной устойчивости. Пределы возможностей хирургическо­го метода лечения злокачественных опухолей определяются объемом нормальной ткани, который можно удалить без ущерба для функции органа. Устойчивость к лучевому воздействию зависит от радиационной толерантности прилежащих к опухоли нормальных тканей, в то время как применению противоопухолевых препаратов в очень больших дозах препятствует не только их токсическое воз­действие на нормальные ткани, но и то обстоятельство, что сами опухолевые клетки обладают резистентностью (временной или постоянной) к воздействию противоопухолевых средств. Временная резистентность может быть связана с тем, что клетки опухоли находятся в разных фазах клеточного цикла деления, в зонах, недоступных для действия, лекарственных средств (например, централь­ная нервная система или яичко), или в центре слабоваскуляризованных ново­образований, т. е. участках, недосягаемых для активной дозы препарата. Стой­кая резистентность объясняется особенностями механизмов транспортировки лекарственных веществ в организме человека, их дезактивации и восстановле­ния ущерба, нанесенного действием химиопрепаратов. Способы преодоления вре­менной резистентности были успешно разработаны и включают в себя: начало лечения опухолевого заболевания на ранних этапах его развития, преодоление фармакологического барьера с помощью введения лекарственных веществ не­посредственно в пораженный орган (например, внутриоболочечное введение мето­трексата при лейкозе) и, наконец, в уменьшении массы опухолевых клеток путем применения лучевой терапии или хирургического вмешательства. Последний путь преодоления лекарственной устойчивости применяется при раке яичника и вклю­чает в себя удаление большого сальника. По-видимому, уменьшение массы опухоли повышает чувствительность раковых клеток к последующему терапевти­ческому воздействию. Попытки объяснить обратную зависимость между излечимостью процесса и количеством опухолевых клеток особенностями клеточной кинетики при инвазивных образованиях успеха не имели, так как в этих случаях резистентность развивается при увеличении числа опухолевых клеток с 10³ до 10⁸. В этом интервале кинетика клеточного цикла остается постоянной. В даль­нейших исследованиях влияния химиотерапии на течение опухолевого процесса у человека было показано, что польза этого вида воздействия на ранних стадиях развития рака несколько больше, чем при применении тех же препаратов у больных с развернутой клинической картиной заболевания вне зависимости от благоприятной кинетики в микрометастазах.

В 1979г. Goldie и Goldman предположили, что механизм развития стойкой резистентности к противоопухолевым препаратам имеет много общего с развитием резистентности бактерий к бактериофагу и является спонтанным генетическим эффектом. В этой модели есть несколько существенных моментов. Во-первых, существует теснейшая связь между вероятностью уменьшения излечимости и скоростью увеличения массы опухоли, необходимой для 6-кратного удвоения или 2-х log увеличения количества опухолевых клеток. Если скорость мутации будет равна 10^–6 или выше, то почти несомненным будет образование одной или двух клеточных линий, резистентных к химиопрепаратам при размере опухоли 10⁹, размере, при котором злокачественное новообразование становится клинически выявляемым. Этот факт позволяет предположить, что неэффективность противо­опухолевых средств зависит от существования множества резистентных опухо­левых клеточных линий. Если уровень мутаций ниже 10^–6 абсолютное число резистентных клеточных линий в опухоли будет достаточно низким для получения хорошего эффекта хотя бы на первых этапах химиотерапии. В принципе были бы возможны и полные ремиссии, но резистентные клеточные линии могут уве­личиваться в объеме и вызывать рецидивы заболевания при продолжающемся воздействии химиотерапии (рис. 79-2). Это вполне согласуется с клиническими наблюдениями опухолей, поддающихся лечению на начальных этапах химио­терапии и вновь восстанавливающихся при продолжающемся ее воздействии. Уровень мутаций у бактерий — случайное явление, что, вероятно, справед­ливо и для генетически нестабильных опухолевых клеток. У опухолей одного и того же типа и одной стадии процесса уровень мутаций может быть различ­ным, от чего, вероятно, в немалой степени и зависит эффект проводимого лечения и различная выживаемость у однородной группы больных (с одинаковой ста­дией заболевания и опухолями одного и того же гистологического типа).

Рис. 79-2. Популяционный состав и взаимоотношения между популяциями в гипотетической опухоли.

Многолетней загадкой является резистентность к химиотерапии новообразова­ний внутренних органов у взрослых по сравнению с опухолями у детей или новооб­разованиями кроветворной системы. Причем при многих опухолях внутренних органов вообще не наблюдается эффекта от химиотерапии. И хотя на первый взгляд это вовсе не согласуется с гипотезой Goldie—Goldman, существует несколько объяс­нений этому явлению. Во-первых, опухолевые клетки могут иметь врожденную устойчивость к химиопрепаратам, свойственную нормальным тканям, послужив­шим источником развития опухоли. Они могут сохранять механизмы детоксикации природных токсинов, из которых были получены многие противоопухолевые средства. Во-вторых, уровень мутаций развившихся из этих тканей опухолей может быть достаточно высоким в результате воздействия потенциальных кан­церогенов, таких как курение и др. В-третьих, впечатление о том, что опухоль диаметром 1 см прошла 30 удвоений для того, чтобы достигнуть 10⁹ клеток (рис. 79-3), основывается на предположении об экспоненциальном характере роста, довольно редком явлении в опухолях человека и животных. Так как во многих хорошо изученных опухолях внутренних органов человека потеря клеток составляет 90%, то требуется ни много ни мало 1200 удвоений, чтобы опухоль достигла размера, равного 10⁹ клеток. Если резистентность действительно свя­зана с мутацией и определяется числом клеточных делений, то такие опухоли к моменту постановки клинического диагноза будут состоять из большого количе­ства клеточных линий, резистентных ко множеству химиотерапевтических аген­тов. Эти факты согласуются с клиническими данными о времени удвоения таких высокорезистентных опухолей человека, как рак толстой кишки, для которой время удвоения составляет около двух лет. Клинические подтверждения теории Goldie—Goldman достаточно основательны. Во-первых, это единственное прием­лемое объяснение эффективности комбинированной химиотерапии и неизменен­ной обратной связи между числом опухолевых клеток и выживаемостью. Во-вторых, она подчеркивает, необходимость лекарственной терапии на самых ран­них этапах развития заболевания. В-третьих, можно с уверенностью полагать, что промедление в лечении даже на короткий срок от нескольких недель до одного месяца может значительно изменить чувствительность опухоли к препара­там. Это предположение и было подтверждено клиническими наблюдениями за течением опухолевого процесса при раке молочной железы, когда отсрочка в лечении на месяц отрицательно повлияла на исход адъювантной химиотерапии. Эта теория объясняет также и неудачу химиотерапии там, где ожидали поло­жительных результатов. Причина этого заключается в том, что, вероятно, общая масса микрометастазов превышает 10⁹ клеток.

Многие механизмы стойкой специфической резистентности к доступным химиопрепаратам уже определены, и большинство из них базируется на генетической основе, что было продемонстрировано в экспериментах по переносу генов. Это положение проиллюстрировано в табл. 79-3. Внесем два необходимых уточнения. Политропная резистентность (резистентность ко множеству различ­ных классов химиопрепаратов без предшествующего воздействия) была описана при раке грызунов и человека. Политропная резистентность порождает пере­крестную резистентность к-большинству лучших и наиболее часто применяемых противоопухолевых средств, представляющих собой огромный арсенал веществ растительного происхождения и производных микроорганизмов. Нередко такая резистентность связана с появлением поверхностного гликопротеина с мол. мас­сой 170000, причем его количество и определяет степень резистентности. Обна­ружение этого гликопротеина может оказаться эффективным для выявления резистентных клеточных линий до начала химиотерапии. Представляется, что политропная резистентность может быть также вызвана недостаточным накопле­нием лекарственных веществ в связи с их быстрым выведением из организма. Известно, что многие препараты сами по себе не обладают противоопухолевой активностью, но при исследовании в экспериментальных системах потенцируют цитотоксический эффект некоторых химиотерапевтических средств (табл. 79-4). Антагонисты кальция, ингибиторы кальмодулина, полнённые антибиотики, ана­логи трипаронала (Triparonal) и противоаритмические агенты обладают общим свойством хотя бы частично увеличивать локальное накопление противоопухоле­вых препаратов в резистентных опухолевых клетках. Поскольку политропная лекарственная резистентность во многом связана с уменьшением накопления противоопухолевых средств, вещества, увеличивающие уровень их содержания в клетках, привлекают внимание как потенциальные средства борьбы с первич­ной и политропной резистентностью, особенно у больных с рецидивом заболе­вания.

Рис. 79-3. Схематическое изображение жизненного цикла опухоли человека. Количество опухолевых клеток, имеющихся в организме, показано на оси ординат, коли­чество удвоенной массы опухоли — на оси абсцисс. Клинические феномены, имеющие отношение к ожидаемому размеру массы опухоли,—на линии графика. К моменту постановки диагноза (1 см массы) большинство опухолей проходят по крайней мере 2/3 периода своего роста (32 удвоения).

Таблица 79-3. Механизмы резистентности к цитотоксическим препаратам

Основной механизм	Препарат	Специфические нарушения
Несовершенный тран­спорт	Метотрексат Мелфалан Эмбихин Цитарабин	Снижение промежуточного ус­воения Снижение мембранных нуклео-зидных связывающих зон
Нарушенный метабо­лизм активных форм	Цитарабин 5-Азацитидин 5-Фторурацил 6-Меркаптопурин \ 6-Тиогуанин) Метотрексат Адриамицин	Снижение деоксицитидинкиназ-ной активности Снижение уридинцитидинкиназ-ной активности Снижение уридинкиназной ак­тивности, снижение уровней кислой фосфорибозилтрансфе-разы и уридинфосфорилазы Снижение HGPRT-активности Дефект полиглютамации Снижение Р450 или флавинре-дуктазы
Увеличение лекарст­венной инактивации	6-Меркаптопурин 6-Тиогуанин Цитарабин Алкилирующие веще­ства	Возрастание мембранной щелоч­ной фосфотазы Возрастание цитидиндеаминаз-ной активности Возрастание внутриклеточного глутатиона или металлотионеина
Нарушение репарации ДНК	Алкилирующие вещества Цисплатин Адриамицин	Возрастание эффективности уда­ления поврежденных основа­ний и/или связывание удален­ных сегментов
Амплификация генов с увеличением со­держания белка-ми­шени	Кадмий N-фосфоацетиласпа-рагиновая кислота Метотрексат 5-Фторурацил Пентостатин	Увеличение количества копий гена металлотионеина Увеличение количества копий ге­на аспарагинотранскарбами-лазы Увеличение количества гена DHFR? Увеличение количества копий гена тимидинситетазы? Увеличение количества копий гена аденозиндеаминазы
Повреждение мишеней	Метотрексат Винкристин 5-Фторурацил Гидроксимочевина Стероиды	Повреждение DHFP ^/Повреждение тубулина Повреждение тимидинсинтетазы Повреждение рибонуклеотидре-дуктазы Повреждение стероидного ре­цептора Повреждение стероидного рецеп-торного комплекса, блокирую­щего ДНК
Повреждение нуклео-тидных пулов Восстановление путей	Цитарабин 5-Фтораурацил) Метотрексат 5-Фторурацил	Увеличение внутриклеточных пу­лов СТР и dCTP Увеличение сохранности пурино-вых оснований Возрастание тимидинкиназной активности Л1\С
Основной механизм	Препарат	Специфические нарушения
Политропная лекарст­венная устойчивость	Адриамицин Винка-алкалоиды Дактиномицин Другие натуральные продукты	Несовершенная аккумуляция препарата, ведущая к возрас­танию энергозависимой утечки ? Специфические мембранные гликопротеиновые маркеры

Таблица 79-4. Модуляция лекарственной устойчивости

Препараты	Воздействую­щие противо­опухолевые препараты	Предположительный механизм воз­растающей цитотоксичности
Антагонисты ионов кальция
Верапамил	VCR, DNP,	Возрастающая аккумуляция за
Нифедипин	ADR	счет блока выведения
Нитрендипин (Nitrendipine)
Кароверин (Caroverine)
Ингибиторы кальмодулина		То же
Дифрил	VCR, DNP
Трифтазин	ADR
Кломипрамил (Clomipramine)
Амфотерицин В	ADR, ACT-D BCNU	Нарушения в липидных комплек­сах плазматической мембра­ны, приводящие к возраста­нию аккумуляции
Твин-80	ADR
Пергексилин малеат (Perhexi-line maleate)	ADR
Аналоги трипаранола
Тамоксифен	ADR	Возрастание лекарственной ак­кумуляции
Антигипертензивные препараты	ADR	Возрастание лекарственной ак­кумуляции
Резерпин
Антиаритмические препараты Хинидин	ADR, VCR	Возрастание лекарственной ак­
		Кумуляции
Истощающие тиол
Бутионин сульфоксимип (Ви-thionine sulfoximine)	L-PAM, PLAT ADR	Инактивация препаратов, мета­болизм свободных радикалов, защита/восстановление ДНК
^1 VCR — винкристин, DNP — даунорубицин, ADR — адриамицин, L-PAM — мелфалан,
PLAT—цисплатин, BCNU— 1,3бис(2-хлорэтил) 1-нитрозомочевина, ACT-D—актино-
мицин D.

Итак, явление амплификации генов связано с лекарственной резистентно­стью. По-видимому, такая пластичность генома человека есть результат про­цесса редупликации и транскрипции при его замедлении или остановке, который может быть вызван веществами, угнетающими синтез ДНК, например, такими как алкилирующие агенты или облучение.

Таким образом, сильнодействующие противоопухолевые препараты и/или ионизирующее излучение могут вызвать развитие лекарственной устойчивости к таким препаратам, как метотрексат, еще до начала его применения, что следует учитывать при составлении программы лечения этими веществами.

Итак, стойкая специфическая лекарственная устойчивость носит спонтанный характер. Это явление следует изучать и ему можно противодействовать раз­личными методами, такими как ранняя химиотерапия, иногда.до оперативного вмешательства (например, в случае возникновения рака в области головы и шеи, молочной железы), определение врожденной резистентности, применение более коротких и интенсивных курсов адъювантной химиотерапии для получения макси­мального эффекта с минимальным временем воздействия на выжившие клетки, так как длительный контакт таких клеток с противоопухолевым агентом может повысить уровень их мутации.

Средства, влияющие на дифференцировку клеток. Возрастает число заслу­живающих внимания сообщений о том, что при некоторых злокачественных про­цессах, таких как лейкозы, происходит задержка дифференцировки клеток. Неко­торые препараты, например, производные гексаметилбисацетамида, ретиноиды и биологические средства (интерферон) могут влиять на процессы дифференциров­ки лейкозных клеток in vitro, вызывая их созревание. В единичных сообщениях показана способность ретиноида 13-цис-ретиноевой кислоты вызывать некоторое усиление дифференцировки при остром миелолейкозе у человека.

Создано два лекарственных средства—диметилформамид (Dimethylformamide) и гексаметилбисацетамид (Hexamethylbisacetamide), обладающие более выраженным свойством повышать уровень дифференцировки опухолевых клеток, нежели цитотоксическим эффектом. Эти средства проходят клинические испы­тания.

Эндокринная терапия. Чувствительностью к гормональному воздействию обладают опухоли предстательной железы, эндометрия или лимфоидной ткани. Механизмы взаимодействия гормонов и их рецепторов тщательно изучены. Гор­моны связываются рецепторами цитоплазмы и ядра, меняя пространственную конфигурацию самого рецепторного белка, взаимодействующего с ДНК и отве­чающего за активацию специфической транспортной РНК и синтез белка. Вслед­ствие этого взаимодействия содержание рецепторов в цитоплазме восстанав­ливается и цикл может повторяться. Кортикостероиды надпочечников уникальны по сравнению с другими стероидными гормонами, так как оказывают небольшой противоопухолевый эффект на ткани, в норме не принадлежащие к эндокрин­ным органам, например на клеточные элементы при остром лейкозе. В цито­плазме лейкозных клеток были найдены рецепторы к кортикостероидам, что само по себе (вне связи с другими неспецифическими эффектами кортикосте­роидов) может объяснять их противоопухолевое действие. Кроме того, в этих же клетках обнаружены, рецепторы к прогестеронам и андрогенам.

Наиболее хорошо изучена корреляция между количеством гормонсвязывающих белков цитоплазмы опухолевых клеток и ответом на гормональную терапию при раке молочной железы, хотя и при раке предстательной железы и тела матки в цитоплазме опухолевых клеток также обнаружены белки, связывающие соот­ветствующие гормоны. Несмотря на то что гормоны эффективны сами по себе, они все более и более используются совместно с другими лечебными средствами как для синхронизации клеточного цикла, так и для повышения уязвимости.опу­холевых клеток к цитотоксическим препаратам (в случае рака молочной железы) или в качестве нетоксичного компонента при проведении комбинированной ле­карственной терапии (лейкозы, лимфомы, рак молочной и предстательной же­лезы).

Агонисты гипоталамических нейропептидов нашли применение в качестве регуляторов, воздействующих на рецепторы гормонально-зависимых тканей. Этот новый подход к гормональной блокаде иногда комбинируется с применением антагонистов гормонов. Последнее позволило получить клинически выраженный быстрый эффект при лечении рака предстательной железы и избежать кардиоваскулярной токсичности от применения эстрогенов.

Биологические средства и терапия рака. С момента открытия роли иммунной системы в контроле над развитием злокачественных процессов иммунологические подходы к лечению опухолей находились вне зоны исследований более двух деся­тилетий. Обработка уникальной комплексной информации о функции иммунной системы внушает определенные надежды относительно развития направления по использованию иммунных процессов как специфической интегральной части в систематизированных разработках терапии рака. С развитием гибридомной тех­ники с 1975 г. получено большое количество моноклональных антител к опухолеассоциированным антигенам при раке толстой кишки, легких, поджелудочной железы, меланоме, лейкозах и лимфомах. Необходимы дальнейшие клинические испытания для выяснения роли этих антител в качестве самостоятельных лечеб­ных агентов или связанных с токсинами (например, с токсином Pseudomonas) или с радиоизотопами, особенно с a-излучением.

Более ранние клинические исследования показали, что моноклональные ан­титела могут вызывать временные регрессии лейкозов и лимфом. С развитием техники по созданию рекомбинантных ДНК стало возможным клонирование ге­нов, ответственных за выработку высокоактивных лимфокинов, и получение вы­сокоочищенных биологически активных веществ в количествах, достаточных для клинических испытаний, в то время как ранее они были доступны лишь в мини­мальных количествах. Это фактор роста Т-лимфоцитов (интерлейкин-2), опухоль-некротизирующий фактор и интерферон. В экспериментальных системах биоло­гические факторы наиболее эффективны при небольших объемах опухолевых клеток, и поэтому их применение после хирургического вмешательства, облучения или во время ремиссии, вызванной химиопрепаратами, окажется важным направ­лением в дальнейших клинических исследованиях.

Противоопухолевые препараты являются иммунодепрессантами, и поэтому применение биологически активных веществ, вызывающих нормализацию иммун­ного статуса, в подобной ситуации было бы целесообразным. Очищенный интер­лейкин-2 (ИЛ-2) может использоваться в качестве средства, способного восста­навливать и увеличивать популяцию лимфоцитов, относящихся к лимфокинин-активированным клеткам (ЛАК-клетки), отличающихся от нормальных клеток-киллеров значительно более выраженной способностью к уничтожению аутологичных опухолевых клеток как у грызунов, так и у человека вне зависимости от их иммунной принадлежности. Совместное применение ИЛ-2 и ЛАК-клеток по­зволило получить положительный результат (выздоровление животных) в экспе­риментах на грызунах с метастазирующими опухолями.

В процессе изучения действия указанных средств у человека удалось полу­чить полную или частичную ремиссию при назначении больших доз препаратов больным с распространенными формами меланомы с метастазами, опухолями толстой кишки, легких и почек. Эти эксперименты позволяют надеяться на то, что ИЛ-2 и ЛАК-клетки явятся новыми формами биологических средств в тера­пии рака на ранних стадиях заболевания.

В ряде случаев положительный эффект оказывает местная неспецифическая иммунотерапия, в основе которой лежит феномен реакции гиперчувствительности замедленного типа в зоне расположения опухоли на коже. Инъекции вакцины Кальметта — Герена (БЦЖ) в зоны подкожных рецидивов при раке молочной железы или меланоме являются неплохим, хотя и редко используемым методом лечения местных рецидивов. Феномен замедленной гиперчувствительности может быть вызван и кожными аппликациями динитрохлорбензена (Dinitrochlorobenzene). При поверхностном плоскоклеточном раке и базалиоме кожи многократ­ные аппликации динитрохлорбензена дают такую же степень излеченности, как и местное применение 5-фторурацила.

У грызунов важную роль сенсорных клеток в модуляции иммунного ответа на воздействие опухолевых антигенов играют макрофаги. Успехи в изучении способов активации системы макрофагов связывают с левамизином, препаратом для лечения протозойных инфекций. Он усиливает подавленную функцию лимфо­цитов за счет стимуляции макрофагов и, связанный с 5-фторурацилом, значи­тельно снижает частоту возникновения рецидивов и повышает выживаемость при адъювантной химиотерапии рака толстой кишки.

Влияние массы опухоли на излечимость заболевания и величину тест-дозы. Скорость роста опухоли и ее размер обычно измеряются в виде логарифми­ческой величины. Например, у человека может быть клинически выявлена опу­холь при ее размере около 1 см, к этому времени опухоль содержит примерно 1 биллион клеток. В то же время для некоторых форм злокачественных новооб­разований количество опухолевых клеток 10¹² может уже приводить больного к смерти (летальная масса). Масса опухоли — важнейшая переменная величина, учитываемая при всех модификациях противоопухолевой терапии.

Хирургическое лечение. Масса первичной опухоли находится в прямой зави­симости от степени местной инвазии, а степень инвазии является довольно жест­ким показателем вероятности наличия отдаленных метастазов при большинстве злокачественных новообразований, особенно при раке толстой кишки, молочной железы и меланоме. В пределах данной гистологической формы опухоли ее мас­са — важнейший фактор излечимости процесса при хирургическом методе ле­чения.

Тест-доза и лучевое лечение. Для клинических нужд лучевой терапии кривая дозовой чувствительности данной формы опухоли может быть построена как функция дозы; чем больше масса опухоли, тем меньше вероятность устранения ее без значительного повреждающего действия на окружающие ткани. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия представлена на рис. 79-4. Фрак­ция выживающих клеток находится на логарифмической шкале против дозы об­лучения. Наклон экспоненциальной части кривой — средняя летальная доза — обычно обозначается До и является стандартным ориентиром. До — условная доза, необходимая для того, чтобы вызвать начало гибели клеток любой биоло­гической системы. Чем выше радиочувствительность клетки, тем круче кривая. Из-за случайного распределения лучевой энергии часть ее будет расходоваться на уже разрушенные клетки, часть пропадет вовсе. Согласно правилу Poisson распределения лучевой энергии, вместо ожидаемого разрушения всех клеток До уничтожит только 63% из них. Доза, которую необходимо подвести к очагу Для того, чтобы дополнительно разрушить 37% оставшихся клеток, называется Д₃₇ и считается индексом радиочувствительности. Для большинства клеток значения индекса радиочувствительности лежат в диапазоне 0,80—2 Гр (80—200 рад). Фракция выживающих клеток после двух средних летальных доз составит 37% от исходных 37, т. е. 13,7%, а после трех — 5,1% и т. д. На практике логариф­мическая кривая не является строго прямой линией: прежде чем кривая станет экспоненциальной, ей предшествует линия подъема. Для строго экспоненциаль­ной линии Д₀=Д₃₇. Линия подъема отражает те дозы, при которых клетки могут восстанавливаться от лучевых повреждений. Доза, при которой кривая становится экспоненциальной, является пороговой (Д_q). Восстановление лучевых поврежде­ний возможно в течение 2 ч после облучения. Идентификация восстановительного периода для Д_q, Д₀ и Д₃₇ и механизмы репаративных процессов являются важ­нейшими клиническими аспектами для разработки методов фракционного облу­чения и комбинированного лучевого воздействия в сочетании с лекарственными средствами.

Дозовая чувствительность (тест-доза) и химиотерапия. Химиотерапия впер­вые была предложена как резервное средство для лечения распространенного опухолевого процесса, когда хирургическое вмешательство и облучение уже ис­черпали свои возможности. В большинстве случаев химиотерапия может умень­шить количество опухолевых клеток от 2 до 3 логарифмов и вызывает лишь не­большое паллиативное действие даже у больных с количеством опухолевых кле­ток 10 ^.Следует учитывать и тот факт, что почти все химиопрепараты действуют на клетки опухоли, находящиеся либо в фазе роста, либо деления, тогда как мно­гие клетки находятся вне этих состояний и поэтому не являются мишенями для воздействия большинства лекарственных средств. При распространенных мета­статических поражениях тщательного уничтожения опухолевых клеток добиться невозможно даже в случаях лекарственно-чувствительных злокачественных ново­образований.

Цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов подчинено стро­гому правилу: они разрушают не столько определенное число опухолевых клеток, сколько определенную фракцию. Курс химиотерапии, ведущий к уничтожению 10³ опухолевых клеток, уменьшит массу опухоли с 10¹⁰ до 10⁷ или с 10⁵ до 10². Большинство известных противоопухолевых препаратов (применяемых в каче­стве монотерапии) обладают ограниченной противоопухолевой активностью. Смысл фракционного цитотоксического действия заключается в том, чтобы эф­фективно уничтожить популяцию опухолевых клеток, чувствительных к химиопрепарату. Это необходимо учитывать при увеличении доз в случае низкой толе­рантности организма больного к действию препарата или при лечении новооб­разования с небольшим количеством чувствительных клеток в дозах, безвредных для нормальных органов и тканей. По сравнению с нормальными опухолевые клетки являются более чувствительными к цитотоксическому действию противо­опухолевых средств. Клинические исследования, дополняемые экспериментами, проводимыми на животных, показывают, что при достаточной степени различия цитотоксического действия лекарственных веществ на опухолевые и нормальные клетки можно избежать побочного воздействия препаратов на костный мозг, желудочно-кишечный тракт, нередко наблюдаемого даже у лиц с лекарственно-чувствительными формами новообразований.

Рис. 79-4. Кривая дозовой чувствительности лучевого воздействия (см. текст).

По реакции на химиопрепараты опухолевые клетки условно можно подразде­лить на три класса (см. рис. 79-2). Первый класс— это клетки с активным рос­том, они наиболее чувствительны к воздействию химиотерапии. Второй — попу­ляция клеток, в данный момент не делящаяся, но способная к делению, т. е. на­ходящаяся в фазе G₁ и G₀ клеточного цикла. Эта популяция менее чувствительна, чем первая, к противоопухолевым средствам, особенно к влияющим на клеточное размножение метаболитам. Вместе с тем следует помнить, что этот тип резистентности нередко носит временный характер. И, наконец, третий класс клеток, не­способных к делению, но являющихся неотъемлемой частью массы опухоли вплоть до своей гибели. Кривые тест-дозы токсичности и терапевтического эффекта при раке по форме являются крутыми. В ходе некоторых экспериментов на грызунах снижение дозы на 20% вело к уменьшению лечебного эффекта на 50%. Эти данные получены в результате изучения действия дозировки препарата при состав­лении эффективной комбинации лекарственных средств. В большинстве вариантов комбинаций эффективных химиопрепаратов, составленных с целью уменьшить токсическое воздействие каждого из них, наблюдается также и уменьшение ле­чебного воздействия. Дозовый эффект химиотерапии требует введения необхо­димого количества препарата в течение определенного отрезка времени. Так как большинство химиотерапевтических средств оказывает токсическое действие на делящиеся клетки, между курсами должны соблюдаться интервалы, достаточные для восстановления популяции клеток нормальных органов и тканей. Чаще всего это касается клеток костного мозга, для обновления которых у человека необхо­димо от 18 до 28 дней. Продолжительные перерывы между курсами химиотера­пии, даже если препараты вводятся в полной дозе, уменьшают дозовый эффект регрессии опухоли и могут вызвать развитие постоянной лекарственной устой­чивости. Это было доказано на экспериментальных моделях и в условиях клини­ческой практики в случаях острого миелолейкоза, болезни Ходжкина и мелко­клеточного рака легкого.

С тех пор как эффект воздействия большинства программ лекарственного лечения регистрируется на основе определенного уровня фиксированной дозы, желательно уменьшить ad hoc повреждения при использовании специфических режимов введения лекарственных средств в клинике с целью успешного приме­нения во всех типичных случаях эффективной лечебной программы.

Дата добавления: 2015-07-25