Возраста в патологии

Глава 4

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И

ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

4.1. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

4.1.1. Изменчивость наследственных признаков как основа патологии

Наследственность как способность организ­мов передавать разнообразные (морфологичес­кие, функциональные, биохимические) призна­ки своим потомкам определяется стабильностью функционирования или консерватизмом гене­тического аппарата. Но это лишь одна сторона явления наследственности. Другой ее стороной является изменчивость (наследственная измен­чивость). Лишь в своей совокупности наслед­ственность и изменчивость обеспечили и сохра­нение жизни на Земле, и непрерывную биоло­гическую эволюцию. Наследственная изменчи­вость организма обеспечивает необходимую ему приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в це­лом.

Наследственное разнообразие человека - это результат длительной эволюции живой материи. При этом надо иметь в виду особенности эволю­ции человека как биологического и социально­го существа. У человека как социального суще­ства естественный отбор протекал со временем все в более и более специфических формах, что, безусловно, расширяло наследственное раз­нообразие популяций. Сохранялось то, что мог­ло отметаться у животных или, напротив, теря­лось то, что нужно животным. Например, более полноценное обеспечение себя пищей и возмож­ность восполнять потребность в витамине С «по­зволили» человеку в процессе эволюции «уте­рять» ген фермента L-гулонолактоноксидазы, ка­тализирующей у животных синтез аскорбино­вой кислоты. Наличие этого гена у животных гарантирует их от развития цинги, а человек

из-за такой «всеобщей врожденной ошибки ме­таболизма» подвержен авитаминозу С. В процессе эволюции человек и «приобретал» нежелатель­ные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Большинство видов животных невос­приимчиво к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита, потому что у них отсутствуют компоненты мембраны клеток, обеспечивающие восприятие того или другого патогенного факто­ра. У человека эти компоненты есть. Гены, их детерминирующие, уже идентифицированы. Для восприятия дифтерийного токсина, например, он локализован в 5-й хромосоме, для вируса поли­омиелита - в 19-й.

Ни у одного биологического вида, в том чис­ле и у человека, нет резкой границы между на­следственной изменчивостью, ведущей к нор­мальным вариациям признаков, и наследствен­ной изменчивостью, определяющей патологичес­кие вариации (наследственные болезни). Боль­шинство мутаций увеличивает полиморфизм че­ловеческих популяций (группы крови, цвет во­лос, рост, разрез глаз и т.д.), но в ряде случаев мутации затрагивают жизненно важные функ­ции, а это уже приводит к болезни. Таким обра­зом, наследственная патология - это часть на­следственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека. Человек, став био­логическим видом homo sapiens (человек разум­ный), как бы заплатил за «сапиентацию» своего вида накоплением патологических мутаций. На основе этих положений формулируется одна из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических му­таций в человеческих популяциях. Подтверж­дением этой концепции являются патологичес­кие мутации у животных, по своим проявлени­ям сходные с наследственными болезнями у че­ловека (ахондроплазии, гемофилии, мышечные дистрофии и многие другие у коров, свиней, овец, кошек, собак, грызунов), а также наличие нас­ледственных болезней у людей, живших несколь­ко тысячелетий назад, о чем можно судить по раскопкам и произведениям искусства.

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Основным источником многообразия наслед­ственных признаков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная изменчивость. Способность ДНК мутировать сложилась в эво­люции и закрепилась отбором, по-видимому, так же, как и способность противостоять мутацион­ным изменениям, т.е. репарировать их. Следо­вательно, в организации ДНК заложены как ве­роятность ошибок ее репликации, так и возмож­ность изменения ее первичной структуры. Вероятность «сбоя» в точности репликации мо­лекулы ДНК невелика. Она составляет одно со­бытие на 10"⁵-10'⁷ нуклеотидов. Однако, прини­мая во внимание исключительно большое число нуклеотидов в геноме (3,3 млрд нуклеотидов на гаплоидный набор), следует признать, что в сум­ме на геном клетки на одно ее поколение прихо­дится несколько мутаций в структурных генах. Считается, что каждый индивид наследует 2-3 новых вредных мутации, которые могут вызы­вать летальный эффект.

Изменение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК может отразиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регу­ляции его синтеза. Так, большой опыт изучения молекулярной природы мутаций гемоглобина показывает, что значительная часть таких му­таций не изменяет функции гемоглобина. Такие мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие мутации приводят к функциональным отклонениям в молекуле белка. Эти отклонения в каких-то условиях жизни организма могут оказаться полезными, т.е. иметь адаптивное зна­чение, поэтому сохраняются и размножаются в последующих поколениях. Именно таким путем возникали и сохранялись в популяциях разно­образные варианты структурных, транспортных и ферментных белков организма. Свойственный организму широкий белковый полиморфизм, благодаря которому каждый индивид биохими­чески неповторим, обусловлен мутационной из­менчивостью и отбором адаптивных белковых вариантов. Если структурные отклонения несов­местимы с выполнением белком его функции, а функции жизненно важны для клетки, для орга­низма, мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организ­мом), либо сохраняется, обусловливая наслед­ственную болезнь. В отдельных случаях гетерозиготные носители патологической мута-

ции подвергаются положительному отбору. При­мером этого служит ген серповидноклеточной анемии, который широко распространился в по­пуляциях, проживающих в эндемичных по ма­лярии районах, вследствие устойчивости гете­розиготных носителей «аномального» гена (му-тантного аллеля) к малярийному плазмодию.

Различные признаки организма по-разному устойчивы к мутационным изменениям, что свя­зано, по-видимому, со значением признака и его эволюционным «возрастом». Такие признаки, как гистоновые белки, входящие в состав хро­мосом, или сократительные белки актин и тубу-лин, или ферментные белки репликации и транс­крипции, весьма консервативны и одинаковы не только у разных представителей человечества, но и у биологических видов значительной фило­генетической отдаленности. По-видимому, мута­ции в соответствующих генах летальны. Боль­шинство же белков организма, особенно фермент­ных, существуют в нескольких изоформах и под­вержены таким мутационным изменениям, ко­торые ведут к патологии.

Патологические мутации различны по способ­ности сохраняться и распространяться в попу­ляциях. Одни из них, позволяющие их носите­лю сохранять плодовитость и не вызывающие серьезных неблагоприятных сдвигов в феноти­пе, могут передаваться из поколения в поколе­ние длительное время. Такие признаки сегреги­руют (распределяются) в поколениях согласно законам Менделя, и обусловленный ими генети­ческий груз в популяциях может долго сохра­няться. Некоторые комбинации условно патоло­гических рецессивных аллелей могут давать се­лективное преимущество индивидам (выживае­мость, плодовитость). Частота таких аллелей в популяции будет повышаться до определенного уровня в ряду поколений, пока не наступит рав­новесие между мутационным процессом и отбо­ром. Частота разных мутантных аллелей этого рода может быть неодинаковой в различных по­пуляциях, что определяется популяционными закономерностями (эффект родоначальника, ча­стота кровнородственных браков, миграция и экологические условия). Если вновь возникшая мутация имеет доминантное патологическое про­явление и ведет к летальному генетическому исходу (индивид не оставляет потомства), то та­кой мутационный груз не передается следующе­му поколению. Это обычно доминантные формы

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

тяжелых болезней, а также большая часть хро­мосомных болезней.

В целом эффекты генетического «груза» у че­ловека выражены в эволюционно-генетических явлениях балансированного полиморфизма, ле­тальности и сниженной фертильности.

На основе постоянно протекающих процессов изменения наследственности (мутаций) и отбо­ра генотипов в процессе длительной эволюции человека в популяциях сформировался балан­сированный полиморфизм. Под этим названи­ем понимают такое явление, когда в популяции представлены две или более формы аллелей одного гена, причем частота редкого аллеля со­ставляет не менее 1 %. Поскольку возникнове­ние мутаций - это редкое событие (1 • 10 ⁷), то, следовательно, частоту мутантного аллеля в по­пуляции более 1% можно объяснить селектив­ным преимуществом этого аллеля для организ­ма и постепенным накоплением в ряду поколе­ний после его появления. Примерами ба­лансированного полиморфизма являются груп­пы крови ABO, Rh, гены муковисцидоза, фенил-кетонурии, первичного гемохроматоза. Генети­ческое многообразие человека основано на ба­лансированном полиморфизме, фор­мировавшемся в течение десятков и сотен тыся­челетий. Такое многообразие является основой развития человека как биологического вида. Вероятность возникновения и фиксации в попу­ляциях какой-либо мутации с положительным эффектом в эволюционно «отлаженном» челове­ческом организме существует и в настоящее вре­мя, но она крайне мала. Практически новые мутации всегда обладают отрицательным эффек­том.

К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется на уровне гибели гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Наибо­лее интенсивно летальные эффекты выражены в человеческих популяциях на уровне зигот. Примерно 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременнос­ти. Исходы всех клинически зарегистрирован­ных беременностей распределяются следующим образом: спонтанные аборты - 15%, мер-творождения - 1% и живорождения - (84%). Из 1000 новорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до года по причине наследственной патологии, не совместимой с жизнью. Таков объем летального груза мутационной изменчи-

вости в популяциях человека с медицинской точки зрения.

Для большинства наследственных болезней характерна сниженная фертильность, обуслов­ленная нарушением репродуктивной функции. Это ведет к уменьшенному воспроизводству по­томства (и больного, и здорового) в семьях с на­следственной патологией.

Медицинские и социальные последствия му­тационного процесса - это социальная дезадап­тация больных, повышенная потребность в ме­дицинской помощи и сниженная продолжитель­ность жизни.

Социальная дезадаптация больных связана с их инвалидностью, чаще всего - с детского воз­раста. В течение многих лет наследственные боль­ные относятся к категории инвалидов, которые не могут себя обслуживать. В среднем такие дети в интернатах живут до 10 лет. Из 1 млн ново­рожденных примерно 5000 рождаются «канди­датами» на многолетнюю тяжелую инвалидность с детства. Медицинскую помощь лицам с наслед­ственными болезнями в поликлинических усло­виях оказывают в 5-6 раз чаще. Среди контин­гента детских больниц общего профиля от 10 до 20 % - это дети с наследственной патологией, что в 5-10 раз выше, чем частота таких больных в популяции. Продолжительность жизни у боль­ных с наследственной патологией зависит от формы болезни и уровня медицинской помощи. Хотя точные расчеты еще не сделаны, но для стран с хорошо развитой системой здравоохра­нения можно с большой уверенностью полагать, что не менее 50% всех пациентов с наследствен­ными болезнями умирают в детском возрасте. В Канаде проведена комплексная оценка ожидае­мой продолжительности жизни для всех боль­ных с наследственной патологией (с разным воз­растом начала болезней и тяжести течения). Она оказалась на 20 лет меньше средней по стране (50 лет вместо 70).

4.1.2. Роль наследственности и среды в развитии патологии

Любые проявления жизнедеятельности орга­низма являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодейс­твия внешних повреждающих и внутренних фак­торов. Если сами внутренние факторы наслед-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

ственно изменены, то возникает патологический процесс. Факторы внутренней среды - это в ко­нечном счете результат взаимодействия генети­ческих и средовых факторов в онтогенезе, пото­му что уровень гормонов в организме, особенно­сти обмена веществ, иммунологические реакции - все это исходно определяется функционирова­нием соответствующих генов.

Наследственные факторы, определяющие ос­нову внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредствен­ное участие в формировании патологических про­цессов, выступая в роли либо этиологического, либо патогенетического фактора заболевания. Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных условиях во многом определя­ются генетической конституцией организма. Более того, генетические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании об­стоятельного близнецового исследования. Кон-кордантность близнецов по смертности в возрас­те 20 - 60 лет от всех болезней составила у моно­зиготных пар 30,1%, а у дизиготных - 17,4%. Даже по смертности от травм конкордантность у монозиготных близнецов выше (6,9%), чем у дизиготных (3,9%).

Все существующие болезни человека (более 30 тыс.) в зависимости от роли наследственных (G) и средовых (Е) факторов в их развитии мо­гут быть расположены на линии в данных (G-genome, геном; E-environment, среда) коорди­натах (рис. 18).

Первая группа - это наследственные болезни, при которых проявление патологического дей­ствия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.), а также врожденные аномалии развития полигенной природы. Болезнь может проявлять­ся не обязательно в детском, но и в любом воз­расте, в соответствии с временными закономер­ностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам).

Во второй группе болезней наследственность

Рис. 18. Соотносительная роль генетических (G) и средовых (Е) факторов в развитии болезней человека:

1 - «строго» наследственные болезни;

2 - болезни с наследственной предрасположенностью;

3 - «ненаследственные» болезни

может являться этиологическим или патогене­тическим фактором, но для пенетрантности му-тантных генов необходимы соответствующие факторы окружающей среды. К таким заболева­ниям относятся, например, некоторые формы подагры, диабета, а также фармако- и экогене-тические реакции. Подобные заболевания и па­тологические реакции обычно проявляются нео­жиданно в разном возрасте при первом контак­те с проявляющим внешним фактором, специфи­ческим для каждого мутантного гена. Чаще для этой группы болезней этиологическими факто­рами являются многочисленные средовые влия­ния, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственного предрасположения (как в ин­дивидуальном варианте, так и в групповом). К заболеваниям этой группы относятся атероск­лероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, эк­зема, псориаз, язвенная болезнь и др., т.е. это болезни с наследственным предрасположением, или мультифакториальные заболевания.

В происхождении болезней третьей группы наследственность не играет этиологической роли (ненаследственные болезни). Сюда относится большинство травм, инфекционных заболеваний, ожогов и т.д. Однако генетические факторы мо­гут влиять на течение патологических и восста­новительных процессов.

4.1.3. Мутации как этиологический фактор наследственной патологии

Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

генные мутации. Заболевания, связанные с ге­номными (изменение числа хромосом) и хромо­сомными (изменения структуры хромосом) му­тациями, носят название хромосомных болезней. Как правило, при хромосомных болезнях нару­шаются сбалансированный набор генов и стро­гая детерминированность нормального развития организма, что приводит к внутриутробной ги­бели эмбрионов и плодов, к врожденным поро­кам развития и других элементов клинической картины хромосомных болезней.

Большинство форм наследственных заболева­ний обусловлено генными мутациями, т.е. мо­лекулярными изменениями на уровне ДНК (му-ковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна и т.д.). Мутации транскрибируемых участков (опреде­ляющих аминокислотную последовательность синтезируемого белка) приводят к синтезу ано­мального продукта, в то время как мутации не-транскрибируемых областей могут приводить к снижению скорости синтеза белка. Феноти-пически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.

Число генных болезней можно определить только ориентировочно (около 4,5 тыс.), потому что нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точ­ки зрения. Например, с клинической точки зре­ния миопатии Дюшенна - Беккера являются раз­ными формами, а с генетической точки зрения -это результат мутации в одном и том же локусе.

Генные нарушения наследуются в строгом соответствии с законами Менделя на основе прин­ципа конвариантной редупликации. Но унасле­дование патологического гена (а в случае рецес­сивных мутаций - двух аллелей) не всегда сопровождается развернутой клинической кар­тиной. Выше уже говорилось о возможном вли­янии факторов внешней среды на проявление генов. Однако и другие гены, формирующие ге­нотип особи, т.е. генетическую конституцию индивида, могут модифицировать проявление патологического гена. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности. Поскольку генетическая сре­да для патологического гена всегда индивиду­альна, возникают широкие возможности для разного проявления этого гена у различных ин­дивидов.

Многие генные мутации обусловливают воз­никновение таких молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодейст­вии со специфическими факторами внешней сре­ды. Это так называемые экогенетические вари-ции. Например, у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) при лечении сульфаниламидными препаратами на­блюдается гемолиз эритроцитов, у лиц с аномаль­ной холинэстеразой введение дитилина приво­дит к длительной остановке дыхания.

4.1.4. Феноменология проявления генов

Знание феноменологии проявления генов по­зволяет сформулировать представления о спосо­бах взаимосвязи между генами и признаками, которые составляют содержание «генетической физиологии развития». Об этом впервые было заявлено в 30-е годы отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминант­ность и рецессивность, гетерогенные гены (гено-копии), полифенные (плейотропные) гены и фе­номены вариабельности проявления генов (пе-нетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформу­лировал так называемые «принципы клиничес­кой генетики», к которым, наряду с явлениями доминантности и рецессивности, отнес три глав­ных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основ­ных момента. Во-первых, они определяют свой­ства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вто­рых, представляют собой условные (эмпиричес­кие) термины, не предполагающие фундамен­тальных различий в генетических механизмах. Наконец, доминантность и рецессивность опре­деляются чувствительностью методов, использу­емых для исследования фенотипа, а по мере при­ближения к первичному эффекту гена вообще теряют свою значимость. Примером последнего могут служить генетические компаунды, извес­тные для некоторых наследственных болезней (гемоглобинемии, муковисцидоз, мукополисаха-ридоз Гурлера - Шейе). Суть этого явления зак-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

лючается в следующем: при использовании тон­ких методов биохимического анализа в таких случаях обнаруживается, что аллели одного гена нередко различаются, т.е. больные рецессивны­ми заболеваниями являются не гомозиготами, а гетерозиготами, «состоящими» из двух мутаций одного и того же гена (составные гетерозиготы, или компаунды).

Под плейотропностью («плейотропизм») по­нимают влияние одного гена на развитие двух и более стенотипических признаков, т.е. одна му­тация, приводящая к изменению активности фермента или структуры белка, важных для функционирования многих тканей разных орга­нов индивида, определяет множественные эффек­ты. Иллюстрацией плейотропного действия му­таций может служить мутация гена фосфофрук-токиназы (PFK). Данная мутация определяет недостаточность фермента PFK, что приводит к умеренной несфероцитарнои гемолитической анемии средней тяжести, желтухе, увеличению селезенки. Эти фенотипические изменения объяс­няются сокращением времени жизни эритроци­тов. Проявление этого дефекта ограничено толь­ко эритроцитами, так как у таких больных со­храняется нормальной активность фермента PFK в лейкоцитах, тромбоцитах и скелетных мыш­цах. Другой пример - мутация в гене фибрилли-на, локализованном в 15q21.1 (синдром Марфа-на), определяет чрезвычайно яркий многосимп-гомный фенотип: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрустали­ка, аневризма аорты (рис. 19, вклейка).

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у чле­нов одной семьи, в которой разные больные име­ют идентичный по происхождению патологичес­кий ген. Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз, особенно­сти инактивации и дозовая компенсация Х-хро-мосомы, цитоплазматический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие ин­дивида. Рис.20 иллюстрирует влияние назван-

ных двух групп факторов (генетических и внеш-несредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обо­значенных координат занимает срединное поло­жение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея - Сакса влияние этих факторов менее выражено, а в клиничес­ких проявлениях недостаточности Г6ФДГ пре­обладающим модифицирующим фактором явля­ется внешняя среда.

С.Н. Давиденков (1925) был одним из пер­вых, обративших внимание на важность явле­ния генетической гетерогенности наследствен­ных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комби­нациями». К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое прояв­ление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетероген­ность может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множе­ственным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, меж­локусная гетерогенность известна для наслед­ственных форм эпилепсии - около 20 генов, в

G

Рис. 20. Потенциальное влияние генотипических

(G) и негенетических (Е) факторов на фенотип

некоторых моногенных болезней

(гео Ч. Скрайверу и Уотерсу)

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

Гены эпилепсии человека (по Г.Эллену с соавт.)

Таблица 12

Наименование болезни	Локализация в хромосоме	Ген
Идиопатические генерализованные эпилепсии
Ювенильная миоклональная эпилепсия	6р	?
Семейные неопасные конвульсии (BFNC1)	20q	?
Семейные неопасные конвульсии (BFNC1)	8q	?
Идеопатическая генерализованная эпилепсия (IGE)	8q	?
Идиопатические парциональные эпилепсии
Парциальная эпилепсия со слуховыми симптомами (ЕРТ)	10q	?
Ночная эпилепсия фронтальной доли	20q
Моногенные нарушения с симптоматикой эпилепсии в качестве основного признака
Болезнь Унферрихта-Лундборга (ЕРМТ)	21q22.3	Цистанин В
Миоклонус-эпилепсия, рваные красные мышечные волокна (MERRF)	Митохон. геном	TPHK(Lys)
Синдром северной эпилепсии (EPMR)	8q	?
Цероидный липофусциноз, ювенильный тип (CLN3)	16q	CLN3
Миоклональная эпилепсия Лафора (MELF)	6q23	?
Околожелудочковая гетеротипия (РН)	Xq28	?

том числе митохондриальные (табл.12), для врожденных хондродисплазий - более 10 разных генов.

Примером внутрилокусной генетической ге­терогенности могут быть разные мутации в гене дистрофина: одни из них ведут к миопатии Дю-шенна, другие - к миопатии Беккера, являющим­ся, как известно, разными клиническими фор­мами в ряду нервно-мышечных заболеваний.

4.1.5. Генетические основы гомеостаза

Гомеостаз как способность организма сохра­нять равновесие своей внутренней среды в усло­виях постоянно изменяющейся окружающей среды всегда основан на норме реакции, под которой понимают размах колебаний ответных реакций организма на внешние воздействия без патологических отклонений. Эти реакции обус­ловлены врожденными характеристиками орга­низма, которые обеспечивают ему возможность вариаций любых признаков или параметров (функциональных, морфологических, биохими­ческих, иммунологических) в доступных для организма пределах без неблагоприятных послед­ствий. Не вызывает сомнений изначальная на­следственная обусловленность как индивидуаль­ных, так и видовых признаков организма.

Наследственная информация, реализующая­ся в индивидуальном развитии организма через биосинтез РНК и белков, обеспечивает форми­рование признаков и свойств организма не как стабильных, а как способных к определенной вариабельности. Размах этой вариабельности, или его нижние и верхние границы, строго ин­дивидуальны. Таким образом, норма реакции генетически обусловлена и формируется в про­цессе онтогенеза как один из элементов феноти­па в целом. В эволюционном формировании как самой нормы реакции, так и ее генотипической обусловленности естественный отбор закрепил гибкие и варьирующие реакции организма на внешние воздействия или, другими словами, закрепил норму реакции. Следовательно, с по­зиции генетики гомеостаз является генетичес­ки обусловленным компонентом фенотипа.

На рис. 21 представлено взаимодействие фак­торов среды и генетически детерминированных норм реакций в обеспечении здоровья или раз­вития болезни. Здоровье поддерживается за счет гомеостаза всех компонентов внутренней среды организма на основе нормы реакции. Наруше­ние гомеостаза (дисгомеостаз) проявляется в виде болезни. Причинами дисгомеостаза могут быть: 1) усиленные воздействия факторов среды; 2) ограниченные возможности врожденной нормы реакции организма.

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Основу надежности генотипа составляют

следующие характеристики строения и функци­онирования генома человека: 1) дублирован-ность его структурных элементов; 2) матрич­ный принцип биосинтеза; 3) способность к ре­парации; 4) регуляция генной активности.

Дублированностью генетических элементов не исчерпываются компоненты стабильности гено­типа. Гомеостаз самого генотипа заложен в мат­ричном принципе биосинтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция). Этот принцип обеспечи­вается двумя замечательными особенностями молекулы ДНК: двухспиральностью молекуляр­ной структуры и способностью каждой из полинуклеотидных нитей-спиралей служить мат­рицей для синтеза новой нуклеотидной нити, которая комплементарна исходной нити и по­этому полностью соответствует ей. В процессе репликации самой ДНК обеспечивается точное воспроизведение генетической информации в ряду последовательных актов синтеза ДНК и последующих клеточных делений. В процессе транскрипции матричный синтез гарантирует точную, неискаженную трансформацию закоди­рованной в ДНК генетической информации че­рез нуклеотидные последовательности РНК в

Рис. 21. Здоровье как гомеостаз (по Ч. Скрайверу, модифицировано): А - здоровье поддерживается на основе генетически детерминированной нормы реакции, обеспечивающей гомеостаз при умеренном воздействии факторов среды; Б - болезнь, обусловленная усиленным действием факторов среды, которые выходят за пределы возмож­ной нормы реакции (дисгомеостаз); В - болезнь, обусловленная генетически уменьшенной нормой реакции, при которой дисгомеостаз возникает при умеренных воздействиях факторов среды

первичную аминокислотную последовательность специфических белков.

Эволюция обеспечила клетки разносторонни­ми механизмами восстановления (или репара­ции) повреждений генетических структур (ДНК и хромосом). Абсолютно стабильного в организ­ме ничего не может быть, в том числе не может быть абсолютно устойчивым генетический аппа­рат клеток. Первичная структура ДНК, хотя и с малой частотой, может изменяться при реплика­ции ДНК. Эти события известны как «ошибки репликации». В гораздо большей степени ДНК повреждается от воздействия мутагенов.

К настоящему времени открыто несколько механизмов, с помощью которых устраняются те или иные повреждения ДНК. В их основе ле­жат ферментативные процессы.

Гомеостаз внутренней среды организма дол­жен обеспечиваться, помимо выше изложенных фундаментальных механизмов, надежностью ге­нетического контроля генной активности. Ме­ханизмы такого контроля на молекулярном и надмолекулярном уровнях пока не раскрыты.

Хотя еще не полностью выявлено, какими механизмами генетическая детерминация гоме-остаза обеспечивает постоянство внутренней сре­ды организма (фенотипический уровень), все же можно предположить, что речь при этом идет о молекулярно-генетических и биохимических цепочках событий от гена до признака. В ряде примеров можно расчленить физиологические механизмы гомеостатической реакции на состав­ляющие ее компоненты.

В общей форме можно говорить о двух ви­дах генетической детерминации гомеостаза. Один из них - контроль элементарных прояв­лений гомеостаза организма (выделение гормо­на, синтез фермента и т.д.). Другая группа про­явлений гомеостаза - системные проявления. Разумеется, границы между элементарными и системными проявлениями гомеостаза условны. Чем больше расшифровывается цепочек генети­ческой детерминации элементарных проявлений гомеостаза и чем глубже познаются звенья каж­дой из них, тем полнее и предметнее становятся наши представления о генетике и физиологии гомеостаза в целом. В качестве примеров гене­тической обусловленности элементарной гомео­статической реакции можно привести генетичес­кий контроль свертываемости крови.

Генетический анализ системных проявлений

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

гомеостаза представляет трудную задачу. Эти проявления интегральны, их невозможно свес­ти к простой сумме элементарных реакций, за которыми стоят конкретные цепочки: ген -» пер­вичный его продукт -> метаболические превра­щения продукта. На более высоком, системно-органном уровне вступают в действие физиологи­ческие механизмы регуляции функций. Однако и в этом случае глубинную основу таких регуля­ций составляют унаследованные нормы реакций.

4.1.6. Классификация наследственной патологии

Существуют наследственные, врожденные, семейные и спорадические заболевания.

Термин «наследственные болезни» не тож­дествен термину «врожденные болезни». Под врожденными болезнями понимают такие состо­яния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обус­ловлены наследственными и ненаследственны­ми факторами. К последним относятся все врож­денные пороки, возникающие за счет тератоген­ного действия внешних факторов, врожденные инфекции (сифилис, краснуха и др.). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными. Некоторые заболевания проявля­ются в детском (миопатия Дюшенна, муковис-цидоз), другие в зрелом (миотоническая дистро­фия, хорея Гентингтона) и даже в пожилом (бо­лезнь Альцгеймера) возрасте.

Термин «семейные болезни» также не явля­ется синонимом термина «наследственные болез­ни». Семейные болезни могут быть наследствен­ными и ненаследственными. Этот термин не го­ворит ни о чем, кроме того, что заболевание встре­чается среди членов одной семьи, да и само по­нятие семьи включает родственников от двух до нескольких поколений. Болезнь может быть обус­ловлена влиянием одинакового вредного факто­ра, который действует в семье: неправильное питание, плохая освещенность, сырая кварти­ра, одна и та же вредная профессия в семье (шах­теры, ткачи и др.).

Иногда подразделяют заболевания на семей­ные и спорадические. При этом подразумевает­ся: для «семейного» - наличие заболевания в семье, а для «спорадического» - его отсутствие. Таким образом, при подобном определении боль­шинство рецессивных заболеваний будет отно-

ситься к группе спорадических, поскольку в ро­дословных (особенно если родословная не очень большая) часто не наблюдается других случаев этого заболевания. Термин «спорадический» можно с известной долей условности применять в случаях доминантных и хромосомных болез­ней. Спорадические случаи противопоставляют­ся «унаследованным» от больного родителя, т.е. термин «спорадичность» подчеркивает первич­ное возникновение мутации.

Как известно, в зависимости от уровня орга­низации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в зависимости от типа клеток - гаметические и соматические.

Классификация наследственных болезней, в основу которой положены два варианта мутаций - в половых и соматических клетках, была пред­ложена В.А. Маккьюсиком (1988) и включает три формы наследственной патологии:

1. Болезни вследствие мутаций в половых клетках (собственно наследственные болезни). С учетом уровня организации наследственных структур среди них различают хромосомные (например, синдром Дауна), генные (мутации в отдельном гене, которые обобщаются в периоди­чески издающемся каталоге В.А. Маккьюсика «Менделевская наследственность у человека») и мультилокусные (полигенные, мультифактори-альные).

2. Болезни вследствие мутаций соматичес­ких клеток: опухоли, некоторые аутоиммунные болезни, некоторые пороки развития. Как и в первой группе болезней, среди них выделяют хромосомные, генные, мультифакториальные.

3. Болезни, представляющие комбинацию мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).

Наследственные болезни настолько разнооб­разны, что они встречаются в практике врача любой специальности. Следовательно, наследст­венная патология может быть классифицирова­на в соответствии с потребностями конкретных медицинских специальностей, она ничем не от­личается от классификаций болезней по орган­ному, системному принципу или по типу обме­на веществ. Поскольку наследственные болезни едины по этиологическому принципу (мутации), то основу их классификации составляет прежде всего системный и органный принцип: нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опор-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Рис. 22. Множественный нейрофибриоз (по К. Kawashima, 1911)

но-двигательного аппарата, кожи, зубо-челюст-ной системы, крови и др. Естественно, что та­кой подход не однозначен. Например, нейрофиб-роматоз (доминантная мутация) встречается и в нейрохирургических (у больных развиваются опухоли мозга), и в клиниках кожных болез­ней, поскольку у этих больных первоначально появляются светло-коричневые обширные пят­на и неирофиброматозные узелки на коже, и в клиниках нервных болезней в связи с глубоки­ми нейрофибромами (рис. 22). Больные с хореей Гентингтона являются пациентами и невропато­лога, и психиатра; больные с гепатолентикуляр-ной дегенерацией - и терапевта, и невропатоло­га. Можно найти очень немного наследственных болезней, при которых избирательно поражает­ся одна система. Даже моногенно детерминиру­емые болезни вследствие плейотропного действия гена и вторичных патогенетических факторов затрагивают разные органы и системы. Боль­шинство генных мутаций, а тем более хромо­сомные и геномные, вызывают генерализован­ное повреждение какой-либо ткани (например, болезни соединительной ткани) или захватыва­ют несколько органов. Вот почему многие на­следственные болезни проявляются в виде син­дромов или комплекса патологических призна­ков, на первый взгляд не связанных между со­бой.

В основе классификации наследственных бо­лезней, проявляющихся в нарушении обмена веществ, лежат типы повреждения первичного звена обмена. Такая биохимическая классифи­кация как бы объединяет генетический и пато­физиологический (клинический) подход. По та­кому принципу различают наследственные бо­лезни обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, пуринов и пиримидинов, биосинте­за гормонов и т.д.

Многочисленные клинические классифика­ции наследственных заболеваний различных ор­ганов, систем организма и видов нарушения об­мена веществ объединены главным общим свой­ством - они являются описательными, а потому часто изменяющимися как по структуре постро­ения, так и по содержанию (включения или ис­ключения тех или иных форм патологии). На­копленные наукой и медицинской практикой све­дения о генетических основах болезней челове­ка позволяют предложить рабочую классифи­кацию:

Дата добавления: 2015-07-16