Хромосомные болезни -это большая груп­па врожденных наследственных болезней, кли­нически характеризующихся множественными врожденными пороками развития.

Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных болезней на протяже­нии 35-40 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет теперь большое зна­чение в современной медицине. Данное направ­ление медицины включает в себя не только хро­мосомные болезни, но и патологию внутриутроб­ного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лу­чевая болезнь). Число описанных типов хромо­сомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя последние в животном и растительном мире многообразны, у человека же обнаружены толь­ко три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. При этом из всех ва­риантов анеуплоидий встречаются только три-сомии по аутосомам, полисомии по половым хро­мосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моно-сомий встречается только моносомия -X.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транс­локации) обнаружены у человека. С клинико-цитогенетической точки зрения целеция в од­ной из гомологичных хромосом означает не­хватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.

Если транслокация является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбаланси­рованной. Она, как и инверсия, не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании га­мет у носителей сбалансированных транслока­ций и инверсий могут образовываться несбалан­сированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, либо с частичной нуллисомией, либо с той и другой аномалиями из разных участков (в норме каждая гамета моносомна).

Транслокация между двумя акроцентричес-кими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Та­кие транслокации называются робертсоновски-ми. Формально носители их имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хро­мосом. Однако они являются здоровыми, пото­му что потеря коротких плеч двух акроцентри­ческих хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромо­сомах. Клиническая картина простых и транс­локационных форм трисомий по акроцентричес-ким хромосомам одинакова.

В случае концевых делеции в обоих плечах

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

хромосомы возникает кольцевая хромосома. У

индивида, унаследовавшего кольцевую хромосо­му от одного из родителей, будет частичная мо-носомия по двум концевым участкам хромосо­мы.

Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Разъединенные плечи после репли­кации имеют каждая по две хроматиды, соеди­ненные оставшейся частью центромеры. Хрома­тиды одного и того же плеча становятся плеча­ми одной хромосомы (рис. 27). Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицировать­ся и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые плечи по набору генов. Каков бы ни был механизм обра­зования изохромосом (он еще не полностью вы­яснен), но наличие их у индивида вызывает хро­мосомную патологию, потому что это одновре­менно и частичная моносомия (по отсутствую­щему плечу) и частичная трисомия (по присут­ствующему плечу).

Совсем недавно у человека обнаружены однородительские дисомии. У таких индивидов нормальное число хромосом по всем парам. Од­нако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Происходит это сле­дующим образом. Возникшая в процессе гаме-тогенеза дисомия в гамете по определенной хро­мосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. Однако по неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дроб­ления. Если этой хромосомой будет хромосома из нормальной гаметы, то у зародыша останутся две хромосомы одного родителя. Они могут быть идентичными (нерасхождение было во 2-м деле­нии мейоза) или неидентичными. Если дисомия представлена идентичными однородительскими хромосомами, то говорят об изодисомии, а если неидентичными - о гетеродисомии.

В основе классификации хромосомной па­тологии лежат три принципа. Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромо­сомной патологии у обследуемого индивида и ее варианты.

Первый принцип - это характеристика хро­мосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосо-

мы. Его можно назвать этиологическим прин­ципом.

Формы хромосомной патологии определяют­ся типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальным колиморфиз-мом хромосом - с другой. Нозологическое под­разделение хромосомной патологии основывает­ся, таким образом, на этиологическом и патоге­нетическом принципах: для каждой формы хро­мосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена (хромосома и ее сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недоста­ток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на ос­новании клинической картины не имеет суще-ственного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общ­ность нарушений развития.

Второй принцип - это определение типа кле­ток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к пол­ным формам хромосомных болезней. У таких ин­дивидов все клетки несут унаследованную с га­метой хромосомную аномалию.

Если хромосомная аномалия возникает в зи­готе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими в отличие от гаметических), то развивается организм с клет­ками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.

Третий принцип - это выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла ли му­тация заново в гаметах здоровых родителей (спо­радические случаи) или родители уже имели та­кую аномалию (наследуемые или семейные фор­мы).

(норма) 1 i(xq) i(xp) '

Рис. 27. Изохромосомы X по длинному [i(Xq)] и короткому [i(Xp)] плечу

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

О наследуемых хромосомных болезнях го­ворят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у ин­дивидов с синдромами Дауна, трипло-Х проис­ходит образование двух типов гамет - нормаль­ных и дисомных. Такое происхождение дисом-ных гамет является следствием вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у трисомного организма. Большая же часть насле­дуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновс-ких транслокаций, сбалансированных реципрок-ных транслокаций между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями. Клинически значи­мые хромосомные аномалии в этих случаях об­разованы в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, крос-синговер).

Таким образом, для точной диагностики хро­мосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную хромосому; 3) полная это или мозаичная форма; 4) спорадический это случай или наследуемая форма. Такая диагнос­тика возможна только при цитогенетическом исследовании пациента, а иногда его родителей, и сибсов.

Эффекты хромосомных аномалий в онто­генезе. Хромосомные аномалии - это наруше­ние общего генетического баланса, той скоор-динированности в работе генов и системности регуляции, которая сложилась в процессе эво­люции каждого вида. Поэтому неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и ге­номных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование, особенно у мужчин.

Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой ва­риантах: летальности и врожденных пороках развития. Имеются убедительные свидетельства тому, что патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Летальный эффект их является одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.

В полной мере выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бласто-цист (первые 2 нед после оплодотворения) труд­но, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни гормонально еще не диагности-

руется. Однако некоторые прямые исследования бластоцист и экстраполяции позволяют предпо­ложить, что из оплодотворенных яйцеклеток 30-40% погибает на стадии зиготы-бластоцисты, т.е. до имплантации и, следовательно, до гормональ­но или клинически диагностированной беремен­ности. В этих случаях речь идет о резком нару­шении ранних морфогенетических процессов (до гаструляции и формирования зародышевых ли­стков). Такие случаи ранней остановки разви­тия можно объяснить тем, что нарушение геном­ного баланса вследствие какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дис-координации включения и выключения генов в соответствующей стадии развития (временной фактор) или соответствующем месте бластоцис-ты (пространственный фактор). Это вполне по­нятно. Поскольку в процессах развития на ран­них стадиях участвует примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосом­ная аномалия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировку клеток и т.п.).

Многочисленные цитогенетические исследо­вания материала спонтанных абортов, выкиды­шей, мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индиви­дуального развития. Летальный, или дизморфо-генетический, эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутроб­ного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, ор­ганогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутроб­ную гибель (после имплантации) у человека со­ставляет 45%. При этом чем раньше наступает прерывание беременности, тем вероятнее, что в его основе лежат аномалии развития, обуслов­ленные хромосомным дисбалансом. У абортусов (эмбрион и его оболочки) первых 2-4 нед обна­руживают хромосомные аномалии в 60-70% слу­чаев. В 1-м триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У пло­дов-выкидышей 2-го триместра беременности хромосомные аномалии обнаруживаются в 25-30% случаев, а у погибших после 20 нед бере­менности - в 7% случаев.

Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хро­мосомного набора встречаются у ранних аборту­сов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1,5,6,11,19) встречаются крайне ред­ко даже у элиминированных эмбрионов и пло­дов, что свидетельствует о высокой морфогене-тической значимости генов, локализованных в этих аутосомах. Такие аномалии прерывают раз­витие в доимплантационном периоде или нару­шают гаметогенез.

Это правило (высокая морфогенетическая зна­чимость аутосом) еще более отчетливо выраже­но при полных аутосомных моносомиях. Они редко обнаруживаются даже в материале ран­них спонтанных абортов из-за жестко-летально­го эффекта такого дисбаланса.

Среди перинатально погибших плодов часто­та хромосомных аномалий составляет 6%. В этих случаях летальные эффекты сочетаются с врож­денными пороками развития, а точнее - реали­зуются через них. Практически все хромосом­ные аномалии (кроме сбалансированных) ведут к врожденным порокам развития. Более тяже­лые их формы (а это зависит от типа хромосом­ной аномалии) вызывают более раннее прерыва­ние беременности.

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается только влиянием их на разви­тие патологических процессов в ранних перио­дах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эф­фекты проявляются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в со­матических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остать­ся нейтральными для клетки, вызвать ее гибель, активировать деление клетки, изменить функ­цию. Хромосомные аномалии постоянно возни­кают в соматических клетках с невысокой час­тотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транс­локациях, делециях) хромосомные аномалии являются причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает хронический миелолейкоз. Облу­чение и химические мутагены индуцируют хро­мосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что способствует, наряду с другими факторами, раз­витию лучевой болезни, аплазии костного моз­га. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрация­ми в процессе старения.

Патогенез хромосомных болезней, несмот­ря на хорошую изученность клиники и цитоге-нетики, даже в общих чертах остается откры­тым. Не разработана общая схема развития слож­ных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к сложнейшим фенотипам хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болез­ни ни при одной форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что им может являться «несбалансированность генотипа», или «наруше­ние общего генного баланса». Однако такое оп­ределение ничего конструктивного не дает. Не­сбалансированность генотипа - это условие, а не звено патогенеза. Она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип болезни.

Систематизация данных о механизмах нару­шения при хромосомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и частичных моносо­миях можно выделить три типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть свя­заны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии число их увеличивается, при моносомии - уменьшает­ся). Многочисленные попытки найти специфи­ческие биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или про­дуктов. При трисомии 21 обнаружено 50%-ное повышение активности фермента супероксиддис-мутазы (ген локализован в хромосоме 21). По­добный «эффект дозы гена» обнаружен для не­скольких десятков генов при трисомиях по раз­ным хромосомам. Однако биохимическое изуче­ние фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза, возника­ющих вследствие хромосомных аномалий врож­денных нарушений морфогенеза в широком смысле слова. Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно увязать с фенотипичес-кими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональ­ное изменение продукции соответствующего бел­ка. При хромосомной болезни существенно ме­няется активность других ферментов или коли­чество белков, гены которых локализованы не на вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

Полуспецифические эффекты при хромо­сомных болезнях могут быть обусловлены из­менением числа генов, представленных и в нор­ме в виде многочисленных копий. К таким ге­нам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сокра­тительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метабо­лизма клетки, процессов ее деления, межкле­точных взаимодействий. Каковы стенотипичес­кие эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с измененным содержани­ем гетерохроматина в клетке. Важная роль гете-рохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вы­зывает сомнений.

Таким образом, изучение неспецифических и частично полуспецифических эффектов способ­ствует пониманию механизмов их реализации на клеточном уровне, безусловно, играющих важ­нейшую роль в патогенезе врожденных пороков развития.

Большой фактический материал позволяет провести сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фено-кариотипические корреляции).

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это че-репно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического раз­вития, нарушения функций нервной, эндокрин­ной и иммунной систем. При каждой форме хро­мосомных болезней наблюдается от 30 до 80 раз­личных отклонений от нормы. Ряд хромосом­ных болезней характеризуется лишь определен­ным сочетанием отклонений в развитии, а не специфическими пороками, что и используется в клинической и патологоанатомической диагностике.

Хромосомные болезни возникают в раннем внутриутробном и продолжаются в постнаталь-ном периоде. Множественные врожденные по­роки развития как главное фенотипическое про­явление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду пост-натальной жизни все основные пороки развития

уже имеются (кроме нарушений развития по­ловых органов). Раннее и множественное пора­жение систем организма объясняет некоторое сходство клинической картины разных хромо­сомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической кар­тины синдрома, зависит от следующих главных факторов: 1) индивидуальности вовлеченной в аномалию хромосомы или ее участка (специфи­ческий набор генов); 2) типа аномалии (трисо-мия, моносомия; полная, частичная); 3) размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала; 4) степе­ни мозаичности организма по аберрантным клет­кам; 5) генотипа организма; 6) зависимости от условий среды (внутриутробной или постнаталь-ной).

Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количественной ха­рактеристики унаследованной хромосомной ано­малии. На клиническом материале у человека полностью подтверждается доказанный у других видов факт относительно малой биологической ценности гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорожденных наблюдают­ся только по тем аутосомам, которые богаты ге-терохроматином (8,9,13,18,21). Также объясня­ется полисомия (до пеитасомии) по половым хро­мосомам, в которой У-хромосома имеет мало ге­нов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизированы.

Клиническое сопоставление полных и моза­ичных форм показывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче, что, по-видимому, объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисба­ланс. В индивидуальном прогнозе тяжести тече­ния заболевания прямой связи между соотноше­нием аномальных и нормальных клонов не обнаруживается.

По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных «протяженностях» хро­мосомной мутации выясняется, что наиболее специфические для того или иного синдрома про­явления зависят от отклонений в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объему хромосом­ного материала делает клиническую картину более неспецифической. Так, специфические клинические симптомы болезни Дауна имеют

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

место при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 21q22.1. Для развития синдрома «крик кошки» при делециях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важным является средняя часть сегмента 5р15. Характерные черты син­дрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18qll.

Для каждой хромосомной болезни характе­рен клинический полиморфизм, обусловленный генотипом организма и условиями среды. Вари­ации в проявлениях могут быть очень широки­ми: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Так, 2/3 случаев трисо­мии 21 заканчивается гибелью во внутриутроб­ном периоде, а 1/3 - это дети с болезнью Дауна с широко варьирующими клиническими проявле­ниями. Моносомии по Х-хромосоме среди ново­рожденных (синдром Шерешевского - Тернера) -это 1/10 часть всех моносомных по Х-хромосоме зародышей (остальные погибают), а если считать еще доимплантационную гибель зигот ХО, то живорожденные дети с синдромом Шерешевс­кого - Тернера составляют только 1/100 их часть.

Несмотря на недостаточное понимание зако­номерностей патогенеза хромосомных болезней в целом, некоторые звенья общей цепи событий в развитии отдельных форм уже известны и коли­чество их постоянно увеличивается.

4.1.9. Генетические факторы патогенеза мультифакториальных заболеваний

Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или средой (травмы, ожоги и др.), есть многообразная группа болезней, раз­витие которых определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочета­ний аллелей) и факторов среды. Эту группу бо­лезней называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакто-риальными заболеваниями (МФЗ).

Схематически представление о роли генети­ческих факторов и факторов среды, участвую­щих в возникновении и развитии МФЗ, показа­но на рис.28. В этой схеме Г. Харриса описана следующая ситуация: область, ограниченная внешней окружностью, - это популяция в це­лом; площадь внутреннего круга - те индивиды данной популяции, которые наследственно пред-

расположены к МФЗ определенного рода. Об­ласть, заключенная между двумя радиусами большей окружности, соответствует той части по­пуляции, которая подвергается воздействию фак­торов среды, провоцирующих конкретное забо­левание (в данном случае это меньшая группа); все остальные - та часть популяции (в этом слу­чае большая), которая не подвергается воздей­ствию этих факторов. Заболевание в действитель­ности развивается у небольшой части популя­ции, т.е. у тех индивидов, у которых наслед­ственное предрасположение сочетается с воздей­ствием неблагоприятных условий среды.

В основе наследственной предрасположенно­сти к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм популяций че­ловека по ферментам, структурным и транспор­тным белкам, антигенам. Не менее 25-30% ге­нетических локусов (из 80 тыс. генов) пред­ставлено в популяциях человека двумя и более аллелями. Эти гены не относятся к редким, их мутации широко распространены в популяциях человека и рассматриваются как обычные вари­анты аллельного полиморфизма. Индивидуаль­ные комбинации аллелей («генетические ансам­бли») невероятно многообразны. Они обеспечи­вают генетическую уникальность каждого чело-

Рис. 28. Схема, иллюстрирующая роль генетическо­го предрасположения и неблагоприятных факторов среды в возникновении заболевания. Площадь большого круга - популяция, площадь внутреннего круга - индивидуумы данной популя­ции, генетически предрасположенные к определен­ному типу заболевания. Сектор, ограниченный двумя радиусами, - часть популяции, находящаяся в некоторых определенных условиях среды, прово­цирующих развитие данного заболевания. Закра­шенная часть сектора - индивидуумы, которые действительно заболевают

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

Таблица 14 Примеры экогенетических патологических реакций на факторы окружающей среды

Фактор окружа­ющей среды	Провоцирующий фактор	Генетически детерми­нированные системы	Патологическая реакция
Природно-климатические условия	Холодовое воздействие	е^-ингибитор протеаз	Повышенный риск простудных заболеваний
Солнечная радиация	Ферменты репарации ДНК	Изъязвления кожи, рак
Производ­ственная среда	Запыленность	а,-ингибитор протеаз	Обструктивная болезнь легких
Гипоксия, нитрофураны	Глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназа	Гемолиз эритроцитов
Красители бензидинового ряда	Ацетилтрансфераза	Рак мочевого пузыря
Фотоактивные вещества	Трансферрин	Фотодерматоз
Бытовые вредности	Курение	а,-ингибитор протеаз	Обструктивная болезнь легких
Алкоголь	Альдегиддегидрогеназа	Патологическая чувстви­тельность к алкоголю
Пищевые продукты	Молоко	Лактоза	Лактаза	Непереносимость молока, диспепсия
Галактоза	Галактозо-1 -фосфату-ридилтрансфераза	Галактоземия
Недостаточность витамина С	L-гулонолактоноксидаза	Цинга
Конские бобы	Глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназа	Фавизм
Фруктоза, сахароза	Альдолаза печени	Наследственная непере­носимость фруктозы

века. Уникальность эта выражается не только в психофизиологических особенностях, но и в ре­акциях организма на патогенные факторы сре­ды. Генетическая компонента наследственной предрасположенности к болезни может иметь моногенную или полигенную основу. В зависи­мости от этого выделяют два класса болезней с наследственным предрасположением: моно- и полигенные.

Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены мутациями отдельных генов. Эти болезни, как правило, наследуются по рецессивному типу. Причины сохранения этих форм наследственной патоло­гии в популяциях человека, несмотря на пони­женную адаптивность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до кон­ца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концентраций таких мута­ций заключается в признании сохранения пол­ной приспособленности (в генетическом смысле) у гетерозиготных носителей. Наряду с этим у носителей таких генов должно быть селектив-

ное преимущество по сравнению с нормальны­ми гомозиготами.

Патологическое действие «молчащих» генов проявляется под влиянием факторов окружаю­щей среды. К настоящему времени известно бо­лее 40 локусов, мутации в которых могут вызы­вать болезни при дополнительном условии - дей­ствии «проявляющего» фактора, конкретного для этого гена. Некоторые примеры экопатологичес-ких реакций на факторы окружающей среды приведены в табл.14.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением являются результатом взаимодействия генетических и средовых фак­торов, причем и те и другие - многочисленны. Последнее отличает этот класс болезней от мо­ногенных болезней с наследственным предрас­положением, для которых как генетическая, так и средовая компонента представлены однофак-торно - индивидуальный ген и специфический средовой фактор.

Взаимодействие наследственных и внешнесре-довых факторов при полигенных болезнях с на-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Таблица 15 Коэффициент наследуемости (Н) болезней и признаков

Болезни/признаки	Н,%
Ишемическая болезнь сердца Ревматизм Диабет Язвенная болезнь сердца Шизофрения Показатель умственного развития Рост Артериальное давление крови (диастолическое) Концентрация мочевой кислоты (в сыворотке крови)	62 75 80 76 91 67 77 64 34

следственным предрасположением представлено на рис.29, где подчеркнута потенциальная роль одного или нескольких «главных» генов в струк­туре наследственной предрасположенности к МФЗ. Предполагается, что достаточно малое число главных генов может определять основ­ной вклад в генетическую этиологию МФЗ. Со­вокупность всех других генов образует «генети­ческий фон», который может изменять экспрес­сию главных генов. Важная роль в модифика­ции всех генов полигенной системы принадле­жит случайным (стохастическим) и средовым (систематическим) факторам.

Для объяснения природы болезней с наслед­ственным предрасположением используется кон­цепция подверженности, согласно которой под­верженность имеет нормальное распределение в популяции и среди родственников первой степени родства. Кроме того, постулируется наличие «физиологического порога признака (бо­лезни), вызываемого многими факторами», раз­деляющего индивидов на больных и здоровых (рис.30). В рамках этой концепции разработан ряд моделей, которые позволяют оценить насле-

дуемость как самой болезни, так и многообраз­ных количественных признаков (биохимических, иммунологических, психофизиологических, со­матических), имеющих патогенетическое значе­ние для конкретной болезни.

Под наследуемостью признака нормального или патологического понимают долю общей изменчивости его в популяции, которая может быть отнесена за счет генетических различий. Рассчитываемый коэффициент наследуемости (Н) позволяет оценить вклад генотипических фак­торов в детерминацию различий между больны­ми и здоровыми. Основным материалом, анализ которого позволяет провести данные расчеты, служат сведения о распределении болезни (при­знака) в популяции (эпидемиологическое иссле­дование) в семьях и среди близнецовых пар, при­надлежащих данной популяции. Следовательно, генетико-эпидемиологический подход является ведущим в оценке соотносительной роли гене­тических и средовых факторов в развитии МФЗ. В табл.15 приведены коэффициенты наследуе­мости для некоторых болезней и признаков.

Генетико-эпидемиологический подход в изу-

Мультифакториальное наследование

Совокупность генетических факторов

Средовые факторы

Случайные факторы

Главные гены

Полигены ("генетический фон")

Популяция

Порог

Родственники

Рис. 29. Основные компоненты подверженности при

мультифакториальных заболеваниях

(по Ф. Фогелю и А. Мотульски)

Подверженность

Рис. 30. Гипотетическое распределение порогового

признака в популяции и среди родственников

первой степени родства

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

Гены подверженности к эссенциальной гипертензии

Таблица 16

Название признака	Символ гена	Хромосомная локализация
Субъединица эпителиального Na канала (1 бета)	SCNN1B	16р13-р12
Субъединица эпителиального Na канала (1 гамма)	SCNN1G	16р13-р12
Na'/H" антипортер	APNH	1р36/1-р35
Ренин	REN	1q25-q32
Ангиотензин-1	AGT	1q42-q43
Ангиотензин-I конвертирующий фермент	АСЕ	17q22-q24
Панкреатическая фосфолипаза А2	PLA2	12q23-q24/1
Гипертензия, обусловленная геном, экспрессирующимся в почке	SAH	16p13/11
Эндотелиальная синтаза окиси азота	NOS3	7q35-q36
Таблица 17 Гены подверженности к бронхиальной астме и атопии
Название признака	Символ гена	Хромосомная локализация
Гиперреактивность бронхиального дерева	BHR1	5q
Бета-2 адренергический рецептор	ADRB2R	5q32-q34
Интерлейкин-4	JL4 (IL36-4,-5,-9,-13, GM-CSF)	5q31-5q33
Альфа-фактор некроза опухоли	TNFA	6p21.3-p21.1
HLA комплекс	HLA-DR	6p
Уровень общего иммуноглобулина Е	IGEL	11q12-q13
Бета-иммуноглобулиновый рецептор тучных клеток	FCERIb	11q12-q12
Гамма-интерферон	IGIF	12q15-q24.1
Невральная синтаза окиси азота	NOS1	12q24.2-q24.3
Эстераза D	ESD	13q14.2-q14.3
Альфа-цепь антигенного рецептора Т-клеток	TCRA	14q11-14q12

чении МФЗ в настоящее время успешно допол­нен молекулярно-генетическими исследования­ми. Это стало возможным благодаря развитию технологий картирования генов, построению подробной генетической карты хромосом чело­века, разработке экспериментальных моделей болезней человека у животных. Результаты ге­номных исследований позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для мно­гих МФЗ. Таким образом, появилась возможность подойти к детальному описанию структуры ге­нетической компоненты подверженности для этой широко распространенной группы болезней. В табл.16, 17 приведен перечень генов предрас­положенности к двум болезням мультифактори-альной природы - артериальной гипертензии и

бронхиальной астме.

Однако необходимо иметь в виду, что в пато­генезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецес­сивно передающиеся моногенные дефекты, ни­какого отношения к соответствующей болезни не имеющие. Такие сочетания отмечены у гете­розиготных носителей генов, вызывающих «бо­лезни репарации» ДНК: анемию Фанкони, син­дром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и неко­торые другие. У гетерозигот по этим генам су­щественно повышена частота возникновения рака. В этом случае такие гены играют роль ге­нетически предрасполагающих факторов, по-ви­димому, через ослабление иммунологической си­стемы элиминации соматических мутаций. Ши-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

рокое распространение гетерозиготного но-сительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположения.

Хотя в полной мере трудно количественно оценить значение наследственного предраспо­ложения в патологии человека (заболеваемость, смертность, социальная дезадаптация), все же можно с уверенностью утверждать, что оно дос­таточно большое. Об этом говорят факты высо­кой частоты, длительности и тяжести течения широко распространенных болезней (гипертония, атеросклероз, аллергия, шизофрения, сахарный диабет, язвенная болезнь, псориаз, врожденные пороки развития). Безусловно, с возрастом уве­личивается вклад наследственного предрасполо­жения в развитие патологии, но и в детском воз­расте он немалый. Речь идет не только о врож­денных пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым продук­там. В детском возрасте наследственное предрас­положение составляет, по-видимому, не менее 10%, в среднем - существенно повышается, а в пожилом определяет до 25-50% болезненных со­стояний.

При разработке мер профилактики болезней с наследственным предрасположением и оценке их роли в патологии человека необходимо при­нимать во внимание, что закономерности их рас­пространения достаточно сложные. Распростра­ненность этой группы болезней варьирует в раз­ных популяциях значительно. Причины вариа­ций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов в популяциях человека (отбор, дрейф генов, миграция) гены «предрасположения» мо­гут накапливаться или элиминироваться. Даже при равных условиях среды это может привести к разной заболеваемости. В то же время при оди­наковой частоте предрасполагающих аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственным предрасположением может быть разной, если условия среды отличаются.

Прогресс в изучении болезней с наследствен­ным предрасположением достигнут в значитель­ной степени осуществлением проекта «Геном человека». На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их па­тологического проявления могут разрабатываться профилактические мероприятия, включая сво-

евременную диспансеризацию предрасположен­ных лиц.

4.1.10. Генетические болезни соматических клеток

К этой группе болезней относятся злокаче­ственные новообразования, некоторые аутоаллер-гические заболевания и врожденные пороки раз­вития. Показано значение соматических мута­ций в механизмах старения.

Злокачественные новообразования были первой группой болезней, при которых постули­ровались многостадийность и необходимость ряда мутационных событий для возникновения зло­качественной клетки. Классическим примером может служить ретинобластома - злокачествен­ное офтальмологическое заболевание, развиваю­щееся у детей. Двухсторонние случаи ретиноб-ластомы часто прослеживаются в родословных как доминантный признак. Большинство же од­носторонних опухолей - это спорадические слу­чаи.

Длительное время такую закономерность труд­но было объяснить с точки зрения классических менделевских правил наследования. Поэтому была предложена двухударная гипотеза возник­новения ретинобластомы, которая и подтверди­лась. Процесс развития опухоли представляется сейчас следующим образом. Заболевание обус­ловлено мутацией в гене ретинобластомы (13-я хромосома), который относится к группе генов -супрессоров опухолевого роста. Эти гены обла­дают доминантным свойством, следовательно, для развития опухоли необходимо иметь мута­ции этого локуса в обеих гомологичных хромо­сомах.

В случае двусторонней ретинобластомы мута­ция в одном локусе наследуется от родителя, т.е. она имеется во всех клетках. Эта мутация сама по себе не вызывает ретинобластомы, хотя гете­розиготными по данной мутации оказываются все ретинальные клетки. Пока идентичный уча­сток (локус) 13-й хромосомы, унаследованный от другого родителя, функционирует нормаль­но, опухоль не образуется. Как только в гомоло­гичном участке хромосомы одной из ретиналь-ных клеток происходит мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Это приво­дит к развитию ретинобластомы. Таким образом, в данном случае, когда наследуется одна мута-

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

ция, фенотипически она никак не проявляется в ретинальных клетках до появления мутации в гомологичной хромосоме. Вероятность возник­новения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весь­ма высока - до 90%, поэтому ретинобластома развивается в обоих глазах.

Следовательно, становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На пер­вом этапе передается мутация через половую клетку. На втором этапе клетка пополняется таким же изменением в гомологичной хромосо­ме в клетках сетчатки. Для возникновения спо­радических случаев ретинобластомы необходи­мы также две мутации. Обе они должны воз­никнуть в соматических (ретинальных) клетках. Поскольку совпадение двух мутационных собы­тий для одного и того же локуса - явление ред­кое, то мало вероятно, что это случится в сет­чатках обоих глаз. Вот почему спорадические случаи - это опухоли одного глаза.

Другая форма злокачественного новообразо­вания, в развитии которой доказана роль после­довательных генетических событий (мутаций, потери гетерозиготности) в соматических клет­ках, - колоректальный рак. Стадии превраще­ния нормальной клетки в злокачественную и мутационные события в клетках, сопровождаю­щие этот процесс развития колоректального рака, представлены на рис.31.

Известна роль приобретенных в ходе индиви­дуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унас­ледованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития. Подобная ситуация предполагает развитие па­тологии в два этапа: первично возникшая мута­ция в гаметических клетках предрасполагает к развитию болезни, но реализуется в болезнь при

возникновении мутации в другом локусе. Недав­но подобное явление было показано для ауто-сомно-доминантной поликистозной болезни по­чек (ген ее локализован в 16-й хромосоме). Эта болезнь характеризуется образованием кист в почках, увеличением их размера, артериальной гипертензией и развитием почечной недостаточ­ности. У некоторых больных развиваются кис­ты в других органах. У носителей унаследован­ной аутосомно-доминантной мутации гена PKD1 образуются изолированные очаговые кисты в почках. Но если дополнительно приобретается мутация в нормальном аллеле PKD1 (она тести­ровалась в кистозной ткани) или в рядом распо­ложенном (сцепленном) гене TSC2 (ген тубероз -ного склероза), то клиника кистозной болезни утяжеляется - множественные кисты формиру­ются в печени, развиваются церебральные анев­ризмы. Такие же закономерности описаны при других наследственных болезнях (костная фиб­розная дисплазия Олбрайта, синдром Клиппе- ля - Тренове - Вебера, синдром Штурге - Вебе- ра).

Старение, как об этом свидетельствуют мно­гочисленные исследования, сопряжено с накоп­лением мутаций в соматических клетках. В пос­леднее время, в связи с успешным изучением митохондриального генома, выдвинута гипотеза о том, что спонтанное возникновение и накопле­ние мутаций в митохондриях с последующим цитоплазматическим распределением мутантных генов приводит к появлению клеток с различ­ными биоэнергетическими свойствами и явля­ется звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Высказывается суждение и о том, что для аутоаллергических болезней в качестве одной из причин их возникновения могут быть сомати­ческие мутации. В целом следует признать, что,

Рис. 31. Предполагаемая последовательность генетических событий в генезе колоректального рака

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

по-видимому, роль соматических мутации в воз­никновении, а особенно в клиническом полимор­физме многих болезней более значима, чем ожи­далось.

Дата добавления: 2015-07-16