Влияние пробиотиков на иммунную систему.

Адгезия пробиотиков к кишечному эпителию обеспечивает их взаимодействие с иммунной системой кишечника [20]. Некоторые микробные паттерны идентифицируются ею, в частности, микробные липополисахариды, гликопептиды и формилпептиды, которые покрывают мембрану, могут улавливаться TLR [21]. Сигналы патогенных микробов и представителей индигенной флоры воспринимаются этими рецепторами по-разному. При реакции TLR на соответствующий структурный паттерн разрывается его комплекс с ингибитором (Tollip), и TLR передает стимулирующий импульс на белок NFkB, вследствие чего последний транспортируется в ядро клетки [22]. Активация NFkB приводит к переключению дифференцировки Th0-лимфоцитов на Thl-путь и стимуляции выработки провоспалительных цитокинов. Назначение пробиотиков ингибирует активацию NFkB за счет предупреждения его ингибитора lkВ-α [23]. По-разному воспринимается и микробная ДНК патогенов и комменсалов. Олигонуклеотиды, в которых содержатся немеблированные динуклеотиды, что свойственно патогенной и условно-патогенной микрофлоре, улавливаются TLR с последующей стимуляцией воспалительного ответа. Эукариоидная ДНК и метилированные динуклеотиды, свойственные индигенной флоре, не воспринимаются TLR и не активируют иммунный ответ. Очевидно, что разные штаммы пробиотиков способны по-разному восприниматься GALT-системой, более того восприятие каждого из препаратов может быть индивидуально. Тем не менее, большинство проведенных клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что пробиотические штаммы лактобактерий воспринимаются TLR и стимулируют воспалительный ответ, усиливая выработку Tх1 и ИЛ-1, IFN-α. Они стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов и выработку sIgА. В то же время, бифидобактерии оказывают стимулирующее воздействие на Th-reg и, соответственно, выработку TGF-β, IL-10, то есть, способствует формированию иммунологической толерантности [24]. Этот процесс сопровождается снижением синтеза IgE и усилением синтеза SIgA. Наиболее активно повышают уровень IL-10 В. longum, B. bifidum, B. infantis [12]. Пробиотики, в состав которых входят симбионтные штаммы бактерий, аэробы и анаэробы, вероятно, могут оказывать более многоплановое и мощное иммуномодулирующее действие, чем монокомпонентные препараты [25]. Иммунорегулирующее действие пробиотиков расширяет возможности их использования и раскрывает широкие перспективы для применения в разных клинических ситуациях:

В настоящее время накоплено большое количество информации об особенностях и связи нарушений иммунного реагирования на M. tuberculosis, лежащих в основе развития туберкулеза. Современные исследования особенностей экспрессии патоген-ассоциированных молекулярных структур показали роль толл-подобных рецепторов (TLR), костимулирующих молекул, рецепторов к цитокинам в формировании эффективного врожденного иммунного ответа, в том числе на возбудитель M. tuberculosis.

Несомненно прогнозирование формирования такого мультифакторального инфекционного заболевания как туберкулез должно включать анализ многих характеристик как микро- так и макроорганизма. В том числе изучение состояния показателей систем врожденного иммунитета является высокоинформативным методом при формировании представления о типе функционирования иммунной системы при контакте с M. tuberculosis.

Врожденные дефекты или нарушение врожденных факторов защиты повышает чувствительность к различным патогенам.

Пробиотики - живые микроорганизмы, которые при введении в адекватном количестве, оказывают положительный эффект на здоровье человека. Пробиотики могут быть включены в состав различных типов пищевых продуктов, включая лекарственные препараты и пищевые добавки. Наиболее часто используются пробиотики штаммов лактобактерий и бифидобактерий. Они принимают участие в синтезе витаминов группы В, витамина К, фолиевой и никотиновой кислот и др., участвуют в ферментации белков и углеводов, а также в формировании иммунологической реактивности организма: активация образования В и Т-лимфоцитов и макрофагов, синтез иммуноглобулинов, повышение активности лизоцима.

Несмотря на то, что в последние годы появились работы, указывающие о возможности применения пробиотиков в укреплении противоинфекционной защиты, проблема целесообразности применения их для модуляции иммунной системы продолжает оставаться широко обсуждаемым.

Такими распространенными вирус­ными заболеваниями, как грипп и простуда (ОРВИ), болеют многие, особенно в период эпидемического подъема, но особенно час­то - люди со сниженным иммунитетом. Причин снижения активности иммунной системы достаточно много - стрессы, нера­циональное питание, наличие хронических заболеваний в любой сфере и так далее.

Многочисленными клиническими испытаниями было показано, что лактобак­терии стимулируют иммунную систему. Причем пробиотики нормализуют разные уровни иммунной системы - как местный иммунитет слизистых, так и гуморальный или общий иммунитет.

Важным фактором воздействием флоры верхних отделов ЖКТ на иммунную функцию служит большое количество организованных лимфоидных структур в слизистой оболочке тонкой кишки (Пейеровы бляшки). Их эпителий специализирован для захвата и отбора антигенов. Они содержат в себе зачаточные лимфоидные центры для возбуждения адаптивного иммунного ответа.

Кишечник – это самый важный для иммунной функции орган человеческого тела: приблизительно 60% иммунных клеток организма находятся в его слизистой оболочке. Иммунная система контролирует ответы на:

Белки, получаемые с пищей

- Профилактика пищевой аллергии

Патогенные микроорганизмы

- Вирусы (ротавирус, полиовирус)

- Бактерии (Salmonella, Listeria, Clostridium и т.д.)

- Паразиты (Toxoplasma)

Продемонстрирована важная роль кишечных бактерий–комменсалов в реализации иммунного ответа против вируса гриппа, в частности в созревании вирус–специфических CD4+ и СВ8+ Т–клеток. В экспериментах in vivo истощение микробиоты вследствие перорального приема антибиотиков существенно снижало устойчивость к интраназальному заражению вирусом гриппа А и увеличивало летальность инфицированных животных. Это было связано со снижением Т– и В–клеточных иммунных реакций, а также подавлением функции и миграции дендритных клеток в респираторном тракте [7]. Последние данные согласуются с клиническими наблюдениями, говорящими об утяжелении течения гриппа и других респираторных вирусных инфекций при приеме антибактериальных средств, что приводило к подавлению микробиоты.

Раскрыты ключевые молекулярные механизмы, за счет которых кишечные бактерии усиливают противовирусный ответ. Во–первых, это стимуляция образраспознающих Toll–подобных рецепторов (TLR). TLR–2 распознают липотейхоевые кислоты и липопротеины бактериальных клеточных стенок. TLR–4/MD–2 являются сенсорами липополисахаридов грамотрицательных бактерий. TLR–9 распознают неметилированные СpG–последовательности бактериальной ДНК. Ректальное введение лигандов TLR мышам восстанавливало подавленный антибиотиками противовирусный иммунный ответ и устойчивость к интраназальному заражению вирусом гриппа А [7]. Это подтверждает тезис о том, что стимулирующие противоинфекционную защиту сигналы, полученные в нижних отделах ЖКТ, передаются в слизистые других биотопов, в частности в респираторный тракт. Во–вторых, установлена роль NOD–подобных рецепторов (NLR) и включающих их инфламмасом как сенсоров бактериальных компонентов, активирующих противовирусный ответ [8]. Продукты деградации клеточных стенок бактерий–комменсалов, в частности мурамилпептиды, являясь лигандами этих рецепторов [9], существенно усиливают противовирусную защиту организма, в частности от возбудителей гриппа [10].

Пробиотики как иммуномодуляторы –

миф или реальность?

Сегодня с уверенностью можно констатировать, что вопрос о возможности использования пробиотиков в качестве средств модуляции иммунного ответа окончательно трансформировался из дискуссионного в риторический. Однозначность положительного ответа на этот вопрос базируется на убедительных доказательствах, во–первых, эволюционно закрепленной роли микробиоты ЖКТ в регуляции иммунного гомеостаза (см. выше), во–вторых, возможности количественно и качественно корригировать микробиологические и иммунные показатели при введении симбионтных бактерий per os.

Данные по клинически и экспериментально доказанным механизмам иммунотропного действия пробиотиков суммированы в таблице 1 [11]. С иммуномодулирующим действием связаны следующие доказанные эффекты пробиотиков на организм человека [12]:

• предотвращение и/или снижение выраженности инфекций респираторного тракта и других, в том числе мочеполовых, инфекционных заболеваний;

• предотвращение и/или снижение выраженности аллергических заболеваний у детей;

• снижение концентрации канцерогенных энзимов и/или гнилостных (бактериальных) метаболитов в кишечнике;

• предотвращение и/или снижение выраженности и продолжительности ротавирусной и антибиотик–ассоциированной диареи, а также снижение проявлений непереносимости лактозы;

• предотвращение микробных аббераций, воспалительных и других проявлений, связанных с воспалительными желудочно–кишечными заболеваниями, избыточным ростом бактерий, а также инфекцией, вызванной Helicobacter pylori;

• профилактика послеоперационных инфекционных осложнений у больных колоректальным [13,14] и билиарным раком [15–18].

Кроме того, получены предварительные положительные данные по применению пробиотиков при аутоиммунных заболеваниях (в частности, при артритах). Однако эти данные требуют дополнительных клинических подтверждений.

Основные феномены, характеризующие

пробиотики как иммуномодуляторы

Рассматривая современные пробиотики как иммунотропные средства, следует выделить ряд феноменов, которые характеризуют эту группу препаратов и отличают их от других иммуностимулирующих и иммуномодулирующих средств.

Во–первых, это стойкость иммунотропного действия, обусловленная собственно пробиотическим эффектом. Нормализация и стабилизация количественных и качественных показателей микробиоты ЖКТ, достигнутые в результате курсового применения пробиотиков, являются фундаментом их длительного влияния на иммунный гомеостаз. Другие иммунотропные препараты, например, рекомендуемые для лечения и профилактики респираторных инфекций синтетические иммуномодуляторы, оставляют лишь кратковременный след после завершения их применения.

Во–вторых, входящие в состав пробиотиков симбионтные бактерии передают не только сигналы, активирующие противоинфекционную защиту, но и сигналы толерантности к собственным и чужеродным антигенам. За счет этого пробиотические препараты снижают вероятность развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Благодаря толерогенным свойствам пробиотиков при их применении минимизирован риск гиперстимуляции иммунитета.

В подтверждение этого тезиса можно привести несколько фактов. Известно, что нерациональное применение антибактериальных средств и отсутствие/недостаточность грудного вскармливания в младенчестве увеличивают вероятность развития пищевой аллергии и атопического дерматита [19]. Напротив, применение в раннем возрасте пробиотических препаратов, в частности содержащих лактобациллы и бифидобактерии, снижает вероятность развития аллергических заболеваний [20]. Также обнаружены существенные дисбиотические изменения, ассоциированные с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и другими аутоиммунными заболеваниями [21]. Ярким примером толерогенной активности симбионтных бактерий является болезнь Крона, когда генетический дефект передачи противовоспалительных сигналов от компонентов бактериальных клеточных стенок – мурамилпептидов – через NOD2–рецепторы приводит к развитию тяжелого воспалительного заболевания кишечника [9].

В–третьих, следует отметить эволюционно закрепленный механизм передачи сигналов стимуляции противоинфекционной защиты и толерантности к собственным и чужеродным антигенам из ЖКТ в другие биотопы организма, в частности в слизистые респираторного тракта и мочеполовой системы. Этот феномен получил название «иммунной солидарности слизистых» [22]. Применяя пробиотические препараты, мы имитируем естественный путь регуляции системных иммунных реакций, который обусловлен циркуляцией бактериальных компонентов и продуктов, а также иммунных медиаторов и клеток из ЖКТ в другие органы и ткани нашего организма. Важно то, что основные молекулярные механизмы этого феномена, в частности лиганд–рецепторные взаимодействия, обусловливающие миграцию иммунокомпетентных клеток и дистанционную передачу сигналов, раскрыты.

Все ли пробиотические бактерии обладают

иммунотропной активностью?

Выявлены существенные межродовые, межвидовые и межштаммовые различия в иммуномодулирующей активности симбионтных бактерий. Причем эти различия касаются не только выраженности, но и характера иммунотропных эффектов.

Ярким примером является исследование иммуномодулирующей активности 21 штамма четырех видов бифидобактерий [23]. Часть из них в культуре мононуклеарных клеток человека in vitro индуцировала продукцию цитокинов Th1–профиля: интерферона–γ (ИФН–γ) и фактора некроза опухоли (ФНО). Вторая группа штаммов главным образом вызывала выработку интерлейкина–17 (ИЛ–17) при относительно низкой продукции ИФН–γ и ФНО (Th17–профиль). Третья группа преимущественно стимулировала выработку ИЛ–10 при низком уровне продукции Th1– и Th17–цитокинов (Treg–профиль). То есть различные штаммы бифидобактерий индуцировали либо провоспалительные медиаторы, либо противовоспалительные цитокины. Более того, обработка различными бактериальными штаммами дендритных клеток по–разному изменяла их способность поляризовать дифференцировку незрелых T–клеток, определяя баланс субпопуляций CD4+ Т–клеток: Th1/Th17/Treg.

Напомним, что Th1–клетки необходимы для иммунного ответа против вирусов и бактерий с внутриклеточным паразитированием (микоплазмы, хламидии, уреаплазмы и др.), Th17 – против экстрацеллюлярных бактерий и грибов, тогда как Treg обеспечивают иммунную толерантность, то есть предотвращают избыточные иммунные реакции в отношении собственных и чужеродных субстанций.

В другом исследовании продемонстрированы различия иммуномодулирующих эффектов 4 штаммов лактобацилл и 2 штаммов бифидобактерий (Bifidobacterium longum SP 07/3 и Bifidobacterium bifidum MF 20/5) [24]. Все бактерии увеличивали экспрессию активационных маркеров на Т–клетках и естественных киллерах (NK), а также усиливали цитотоксическую активность последних. При этом лактобациллы стимулировали преимущественно продукцию цитокинов Th1–профиля, а указанные штаммы бифидобактерий – противовоспалительных медиаторов. Примечательна способность Bifidobacterium longum SP 07/3 и Bifidobacterium bifidum MF 20/5 одновременно усиливать активность основных клеточных звеньев иммунной системы, участвующих в противовирусном ответе, и индуцировать толерогенные сигналы.

Для использования в качестве иммуномодуляторов можно рекомендовать лишь те пробиотики, которые включают штаммы с экспериментально и клинически доказанной иммунотропной активностью. Подчеркнем, что иммуномодулирующая активность многих клинически используемых пробиотических штаммов исследована недостаточно либо не изучена вообще.

В случае использования симбиотиков, то есть комплексов пробиотических штаммов, необходимо учитывать возможность синергизма в реализации одних биологических эффектов и антагонизма – других, что требует дополнительных специальных исследований.

Примером эффективного сочетания пробиотических штаммов является комбинация Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 и Bifidobacterium longum SP 07/3, которая при курсовом применении не только корригирует показатели клеточного иммунитета, но и предотвращает развитие и снижает выраженность респираторных инфекций в зимне–весенний период [25,26].

Выбор пробиотика для укрепления

противоинфекционной защиты

Безусловно, пробиотические препараты существенно различаются по способности влиять как на микробиоту ЖКТ, так и на мукозальный и системный иммунитет.

Эти различия определяются, в первую очередь, двумя важнейшими факторами:

1) используемым видом и штаммом (или комбинацией видов и штаммов) бактерий;

2) степенью защиты бактерий от агрессивного действия соляной кислоты, желчных кислот и пищеварительных ферментов при прохождении желудка и 12–перстной кишки.

Известно нескольких поколений пробиотических препаратов. Если первой генерацией являются монокомпонентные про– и пребиотики, то последнее поколение – это комплексные препараты, которые в своем составе одновременно содержат несколько симбионтных штаммов и пребиотические компоненты. Очевидно, что для достижения выраженного пробиотического и иммунотропного действия предпочтительнее комплексные препараты последнего поколения.

Ведущие производители не просто выбирают известные по литературным данным виды и штаммы бактерий и создают их умозрительные комбинации, но и проводят экстенсивные и интенсивные работы по поиску наиболее безопасных и действенных штаммов, обладающих высокой антагонистической активностью по отношению к основным патогенам ЖКТ, устойчивостью к действию кислоты и основных антибактериальных средств.

Не менее важной задачей является подбор оптимальных комбинаций бактерий для максимального синергизма их биологического действия. Отбираемые бактерии должны быть симбионтами по отношению не только к макроорганизму, но и друг к другу, а также к тем комменсалам, которые уже населяют наш организм. Выбирая источник симбионтных бактерий, следует отдавать предпочтение донорским (человеческим) штаммам в сравнении с таковыми молочнокислого происхождения.

Одним из условий реализации эффективного иммунного ответа в отношении различных патогенов является поступление в организм достаточного количества жизненно важных витаминов и минералов. Поэтому включение в состав пробиотических препаратов витаминов (А, С, Е и др.) и минералов (цинк, селен, железо и др.) обеспечивает необходимый фундамент для адекватной противоинфекционной защиты, в том числе для реализации иммунотропных эффектов симбионтных бактерий. С другой стороны, нормализация количественных и качественных показателей микробиоты увеличивает биодоступность минералов и витаминов.

Помимо рационального подбора составляющих для пробиотически–мультивитаминного препарата необходимо обеспечить максимальную биодоступность его компонентов и защиту симбионтных бактерий для их доставки живыми в необходимые отделы ЖКТ. Вопрос жизнеспособности пробиотических штаммов затрагивает не только аспекты их защиты при прохождении желудка и верхних отделов тонкой кишки, но и аспекты, связанные с особенностями производства и хранения готовых лекарственных форм [27].

Примером успешной работы по созданию комплексного пробиотика с иммунотропной активностью, в которой учтены все вышеперечисленные аспекты, может служить разработка компанией Merck KGaA (Германия) комплекс Бион® 3.

Бион® 3 включает в себя эксклюзивную комбинацию (Tribion Harmonis™) трех тщательно подобранных штаммов симбионтных бактерий: Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium bifidum MF 20/5 и Bifidobacterium longum SP 07/3. В его состав, кроме того, входят пребиотик инулин, 12 витаминов и 12 микроэлементов, необходимых для полноценного функционирования иммунной системы.

Помимо комбинации 3 скрупулезно селекционированных симбионтных штаммов и комплексного состава, важным слагаемым эффективности Бион® 3 является запатентованная технология таблетирования: оригинальная трехслойная таблетка, покрытая защитной оболочкой, гарантирует доставку пробиотических культур в нижние отделы ЖКТ живыми и высокую биодоступность других компонентов, входящих в его состав.

Благодаря указанным свойствам Бион® 3 хорошо зарекомендовал себя не только как средство для поддержания здорового баланса микробиоты ЖКТ, но и как иммуномодулятор с клинически и лабораторно доказанной эффективностью.

Влияние Бион® 3 на иммунологические

показатели крови, микробиоценоз кишечника,

частоту и выраженность острых респираторных инфекций

В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, проведенном в Германии на 477 здоровых добровольцах, показано, что у испытуемых, принимавших ежедневно по 1 таблетке Бион® 3 в зимний или зимне–весенний период, в сравнении с лицами, получавшими плацебо, существенно снижалось число случаев простудных заболеваний, общее количество дней с лихорадкой, снижалась тяжесть простудных заболеваний, в том числе уменьшалось число проявлений миалгии, головной боли, проявлений конъюнктивита и случаев потери аппетита. Кроме того, обнаружена выраженная тенденция к сокращению продолжительности простудных заболеваний, уменьшению количества случаев гриппа и числа назальных, фарингеальных и бронхиальных симптомов [26].

Пожалуй, не менее важными для подтверждения иммунотропной активности являются продемонстрированные в этой работе лабораторные иммунологические сдвиги, вызванные Бион® 3. В крови добровольцев, получавших Бион® 3, в отличие от лиц, принимавших плацебо, через 2 нед. увеличивалось число всех лейкоцитов, гранулоцитов, моноцитов, лимфоцитов, в основном за счет Т–клеток (CD3+), в том числе цитотоксических Т–лимфоцитов (CD8+) и Т–хелперов/регуляторов (CD4+) [26]. Эти изменения можно трактовать как одновременную системную активацию врожденного и адаптивного, в первую очередь клеточного, звеньев иммунитета.

В другом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, выполненном в Германии на 479 здоровых добровольцах, подтверждена способность Бион® 3 при использовании в зимне–весенний период более эффективно корригировать иммунологические показатели, укорачивать на 2 дня длительность эпизодов простудных заболеваний и снижать тяжесть их симптомов в сравнении с контрольной группой, в которой испытуемые принимали аналогичный мультивитаминно–мультиминеральный комплекс, но без пробиотических бактерий [25]. Данное исследование доказывает, что ведущую роль в достижении желаемого действия на иммунитет при приеме Бион® 3 играют входящие в его состав пробиотические штаммы, а значение микронутриентов в этом отношении заключается, главным образом, в создании благоприятных условий для реализации иммунотропных эффектов симбионтных бактерий.

Суммируя данные этих работ, можно выделить ряд доказанных клинических эффектов применения Бион® 3 (табл. 2).

Таким образом, в двух крупных рандомизированных двойных слепых исследованиях убедительно доказана эффективность Бион® 3 как надежного средства для профилактики респираторных инфекций у здоровых лиц.

Влияние Бион® 3 на развитие

послеоперационных инфекционных

осложнений, иммунологические показатели крови и микробиоценоз кишечника у больных

колоректальным раком

Предстояло ответить на вопрос, как Бион® 3 влияет на развитие инфекционного процесса и иммунологические показатели у пациентов с иммунодефицитным состоянием. Примером такого состояния является недостаточность противоинфекционной защиты в послеоперационном периоде у онкологических больных, которая связана как с основным заболеванием, так и с проводимым лечением. Интраоперационная антибиотикопрофилактика и постхирургическая противомикробная терапия инфекционных осложнений у этих больных подавляют индигенную микробиоту и усугубляют иммунные нарушения, замыкая порочный круг.

Учитывая вышесказанное, а также роль расстройств микробиоты в развитии и прогрессировании колоректального рака [28], мы изучили влияние Бион® 3 на развитие инфекционных осложнений, иммунологические показатели крови и микробиоценоз кишечника у больных, оперированных по поводу рака толстой и прямой кишки. Исследование проведено на базе Московской городской онкологической больницы № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы у 50 больных (T3–4N0–2M0–1; стадии IIA–IV) в возрасте от 49 до 75 лет. Подготовка больных к операции, хирургические вмешательства и ведение пациентов в послеоперационном периоде осуществлялись в соответствии с существующими стандартами. Всем больным с профилактической целью внутривенно вводили 2,0 г цефазолина за 40 мин. до операции и через 4 ч после нее.

Больные рандомизированы на 2 группы по 25 человек: контрольную, в которой пациенты получали стандартное лечение, и тест–группу, в которой больные, кроме того, получали Бион® 3 по 1 таблетке в течение 5 сут. до операции и 30 сут. после нее, начиная с 5–го дня после операции.

Образцы крови для иммунологических исследований отбирали при поступлении (5–10–е сут. до операции), затем на 3–5–е и 30–35–е сут. после хирургического вмешательства. Образцы фекалий для микробиологических исследований отбирали на 5–10–е сут. до операции, затем на 6–8–е и 30–35–е сут. после нее.

У пациентов контрольной группы частота развития инфекционных осложнений составляла 36% (9 случаев), при этом их преобладающими видами были раневая инфекция и пневмония (табл. 3). Среди больных, принимавших Бион® 3, инфекционные осложнения выявлены у 20% оперированных больных (5 случаев). При этом пневмония наблюдалась в 2 раза реже, чем у пациентов контрольной группы.

Показатели клеточного иммунитета у онкологических больных являются важными критериями прогноза не только развития инфекционных осложнений, но и течения основного заболевания в послеоперационном периоде [29,30].

В контрольной группе в раннем постхирургическом периоде абсолютное число лимфоцитов в периферической крови падало до нижней границы нормы, а их относительное количество выходило за эту границу (табл. 4). У больных тест–группы, получавших Бион® 3, падение содержания лимфоцитов в этом периоде было менее выражено, а относительное число этих клеток было достоверно выше, чем в контрольной группе. Через 1 мес. после операции у всех больных отмечали увеличение количества лимфоцитов, однако в контрольной группе их относительное число было ниже такового при поступлении.

Сходные закономерности выявлены и при изучении динамики содержания CD3+ клеток (Т–лимфоцитов), их хелперной (CD3+CD4+) субпопуляции, а также естественных киллерных (CD3–CD16+CD56+) клеток (табл. 4). Бион® 3 в значительной степени минимизировал падение числа этих клеток в раннем послеоперационном периоде и способствовал более полной нормализации их количества через 1 мес. после хирургического вмешательсва. Также Бион® 3 способствовал полной нормализации числа CD3+CD8+ клеток в позднем послеоперационном периоде.

В совокупности вышеописанные иммунологические сдвиги, вызванные пробиотиком, можно расценить как положительный фактор прогноза течения основного заболевания [29–31].

Традиционно для оценки клеточного звена иммунитета определяют не только количественные показатели ключевых субпопуляций Т–лимфоцитов, но и их соотношение. Доказано, что отношение CD3+CD4+/CD3+CD8+ (иммунорегуляторный индекс) в предоперационном периоде может использоваться как прогностический критерий у больных колоректальным раком: при его высоком уровне показатели выживаемости были существенно выше [30]. В этой связи, факт увеличения иммунорегуляторного индекса в раннем послеоперационном периоде у пациентов, принимавших Бион® 3 (табл. 4), заслуживает внимания.

У всех больных через 3–5 сут. после операции отмечали выраженную тенденцию к снижению фагоцитарной активности нейтрофилов – важнейшего звена врожденного иммунитета. Через 1 мес. в контроле этот показатель оставался на нижней границе нормальных референсных значений. Под влиянием Бион® 3 происходила полная нормализация фагоцитарной активности в позднем послеоперационном периоде, при этом ее уровень превышал таковой до оперативного вмешательства.

При поступлении у большинства больных количество бифидобактерий и лактобацилл в фекалиях было снижено, а содержание клостридий и условно–патогенных энтеробактерий превышало норму. Выявлено незначительное количество (1,2–2,9 lg КОЕ/г фекалий) гемолитических бактерий. Эти изменения можно объяснить как возрастными особенностями обследованных лиц [32], так и наличием у них опухолевого заболевания [14]. Другие изученные микробиологические показатели укладывались в референсный диапазон нормы.

В контрольной группе содержание бифидобактерий и лактобацилл в фекалиях существенно не изменялось в послеоперационном периоде, хотя следует отметить тенденцию к снижению числа этих бактерий в ранний послеоперационный период и возвращение их количества к исходным показателям через 1 мес. после операции. На фоне применения Бион® 3 достоверно возрастало содержание бифидобактерий и лактобактерий, причем число первых увеличивалось уже в раннем послеоперационном периоде. В конечном итоге периоперационный курс приема пробиотически–мультивитаминного комплекса увеличивал количество бифидобактерий на 1,2 lg, а лактобактерий – на 0,8 lg.

Среднее число энтерококков на 1 г фекалий у пациентов, получавших только стандартное лечение, увеличивалось через 1 мес. после операции на 1,4 lg. Прием Бион® 3 не только препятствовал увеличению количества энтерококков, но и способствовал снижению (–0,3 lg) их содержания в позднем послеоперационном периоде, что заслуживает внимания с учетом потенциальной патогенности некоторых представителей этого рода бактерий.

В контрольной группе количество условно–патогенных энтеробактерий и грибов рода Candida в фекалиях существенно не изменялось после хирургического вмешательства. У больных, получавших Бион® 3, содержание этих микроорганизмов в позднем послеоперационном периоде существенно падало. Кроме того, прием пробиотика достоверно снижал количество гемолитических бактерий в фекалиях.

Вышеописанное исследование говорит о том, что Бион® 3 способен:

1) усилить противоинфекционную иммунную защиту и у пациентов с исходным иммунодефицитным состоянием;

2) нормализовать состояние микробиоты ЖКТ и увеличить эффективность механизмов колонизационной резистентности у больных, оперированных по поводу колоректального рака.

Заключение

Таким образом, коэволюция макроорганизма и колонизирующих его бактерий привела к формированию многогранных симбиотических взаимоотношений, одной из сторон которых является поддержание комменсалами иммунного гомеостаза хозяина. Раскрытие механизмов, за счет которых индигенные бактерии укрепляют противоинфекционную защиту и передают сигналы иммунной толерантности как в ЖКТ, так и за его пределами, создало фундамент для целенаправленной иммунокоррекции с помощью пробиотических препаратов. Сегодня можно констатировать, что применение пробиотиков, в частности современных пробиотически–мультивитаминных комплексов, – эффективный и безопасный подход к укреплению противоинфекционной защиты. Однако далеко не все пробиотические препараты обладают иммунокорригирующим действием. Бион® 3, являясь представителем последнего поколения комплексных пробиотиков с доказанными иммунотропной активностью и клинической эффективностью, а также изученными механизмами действия, представляет собой средство выбора для профилактики/коррекции вторичной иммунной недостаточности, в частности для предотвращения респираторных инфекций и послеоперационных инфекционных осложнений.

Становление иммунной системы (приобретен-

ного иммунитета) начинается с рождения и тесно

связано с колонизацией организма новорожден-

ного ребенка. КМ поддерживает адекватное со-

стояние врожденного иммунитета и способствует

развитию приобретенного иммунитета (Dimmitt R.

и соавт., 2010). На модели животных гнотобионтов

хорошо изучено действие микробиоты на от-

дельные звенья иммунного ответа. Доказано, что

здоровая КМ способствует продукции IgA, повы-

шает целостность кишечного барьера и увеличи-

вает пролиферацию клеток кишечного эпителия.

Контакты КМ с дендритными (и другими антиген-

презентирующими) клетками реализуют толеро-

генную направленность иммунного ответа и сни-

жают продукцию провоспалительных цитокинов.

Последние работы в этом направлении доказы-

вают, что здоровая КМ предотвращает избыточную

активацию ядерного фактора и снижает про-

дукцию провоспалительных цитокинов (Lakhadari

O. и соавт., 2011).

Формирование адекватного иммунного ответа

на собственную микрофлору – один из решающих

факторов развития пищевой толерантности.

Особую роль в развитии иммунитета младенца иг-

рают бифидобактерии. В отличие от патогенов

и других кишечных бактерий именно бифидобак-

терии наиболее активны в переключении поляри-

зации Тh (Т-хелперных) лимфоцитов из направ-

ления Th2, характерного для внутриутробного пе-

риода, в направление Th1. Еще раз отметим важную

роль в развитии толерантности первого контакта

бифидобактерий с основными антиген-презенти-

рующими клетками кишечника младенца – денд-

ритными клетками.

Нарушения нормальной колонизации кишеч-

ника у новорожденного и их последствия широко

обсуждаются в современной медицинской литера-

туре. Характер КМ новорожденного зависит от КМ

матери, характера родоразрешения, использования

антибиотиков, характера вскармливания.

Цель исследования: Изучить эффективность влияния пробиотического продукта на особенности функционирования врожденного иммунитета.

целью которого явилась оценка влияния молочного продукта, ферментированного йогуртовой культурой в сочетании с Lactobacillus casei DN-114001 (Actimel) на иммунную систему студентов во время сессии.

Задачи исследования:

1. Оценить параметры спонтанной продукции ИЛ-2 и ИФН-g до и после приема пробиотического продукта.

2. Изучить уровень содержания секреторного IgA в биологическом секрете (слюне) до и после приема пробиотика.

3. Оценить состояние метаболической активности фагоцитов в периферической крови.

Дата добавления: 2015-07-16