Транспорт и метаболизм гормонов

Транспорт гормонов. В крови Т4 и Т3 почти полностью связаны с белками плазмы. В порядке уменьшения интенсивности связывания Т4 эти белки располагаются следующим образом: альфа-глобулин, называемый тироксин- или тиронин-связывающмм глобулином (ТСГ), Т4-связывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин. Из-за своего высокого сродст­ва к Т4 СТГ в норме является главной детерминантой общей связывающей активности плаз­мы. Взаимодействие между Т4 и его связывающими белками формирует обратимое равно­весное состояние, при котором большая часть гормона оказывается связанной, а очень малая его доля (в норме около 0,03%) — свободной. Т3 связывается с ТСПА в незначитель­ной степени, а с ТСГ— менее прочно, чем Т4. Вследствие этого доля свободного Т3 в норме (примерно 0,3%) в 8—10 раз превышает таковую свободного Т4. Ткани используют только свободный, или несвязанный, гормон. Поэтому метаболический статус теснее коррелиру­ет с концентрацией именно свободного гормона, чем с общей его концентрацией в плазме, а гомеостатическая регуляция тиреоидной функции тоже направлена на поддержание нор­мальной концентрации свободного, а не общего гормона. Кроме того, относительно сла­бое связывание Т3 обусловливает незначительность его вклада в общую концентрацию белково-связанного гормонального йода в крови и, возможно, более быстрое начало и окончание его действия. Нарушения взаимодействия между тиреоидными гормонами и белками плазмы бывают двух общих типов (табл. 324-1). В первом случае ось щитовидная железа — гипофиз не нарушена, и гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гор-

Таблица 324-1. Классификация различных нарушений взаимодействия тиреоидных гор­монов с белками плазмы

Тип нарушения	Уровень Т4 и Т3 в сыворотке крови	Процент СТ4 и СТ3 или ПТ3С	СТ4 и СТ3 или ИСТ4 и СТ3
I. Первичное изменение ТСГ
Повышенная концентрация	­	¯	Н
Сниженная концентрация	¯	­	Н
II. Первичное нарушение функции щитовидной железы
Гипотиреоз	¯
Гипертиреоз	­	­	­

Обозначения: СТ4 — свободный Т4; СТ3— свободный Т3; ИСТ4— индекс свобод­ного Т4; ИСТ3—индекс свободного Т3; ПТ3С—поглощение Т3 смолой; ТСГ—тироксин­связывающий глобулин.

Таблица 324-2. Условия, сопровождающиеся изменениями концентрации ТСГ

Повышенный уровень ТСГ	Сниженный уровень ТСГ
Беременность Неонатальный период Пероральные контрацептивы и другие ис­точники эстрогенов Тамоксифен Инфекционный и хронический активный гепатит Билиарный цирроз Острая интермиттирующая порфирия Перфеназин Генетические причины	Андрогенные и анаболические стероиды Большие дозы глюкокортикоидов Хронические заболевания печени Активная акромегалия Некроз Генетические причины Аспарагиназа

монов сохраняется. В таких условиях нарушение взаимодействия обусловливается измене­нием связывания тиреоидных гормонов. Например, увеличение уровня ТСГ вначале сни­жает концентрацию свободного гормона и тем самым уменьшает его доступность для тка­ней. Затем общая концентрация гормона в сыворотке возрастает до тех пор, пока концен­трация свободного гормона не восстановится до нормы. При этом доли свободных Т4 и Т3 снижаются. Увеличение общей концентрации гормона уравновешивает снижение доли свободной его формы и в результате абсолютная концентрация свободного гормона оста­ется нормальной, что определяет и нормальный метаболический статус. При снижении концентрации ТСГ происходят противоположные изменения. Состояния, сопровождаю­щиеся первичными сдвигами в концентрации ТСГ, перечислены в табл. 324-2. Первичные нарушения связывания тиреотропных гормонов происходят при увеличении содержания в плазме и других связывающих белков, а также при появлении патологических связыва­ющих белков. Эти вопросы обсуждаются ниже.

Во втором случае нарушение связывания тиреоидных гормонов обусловлено первич­ными изменениями их концентрации в крови, как это характерно для гипотиреоза или тиреотоксикоза. При этом нормальная гомеостатическая регуляция секреции тиреоидных гормонов теряется либо из-за нарушения самих регуляторных механизмов, либо потому, что интактные регуляторные механизмы оказываются неспособными преодолеть эффекты какой-либо патологии вне гомеостатической системы. В таких условиях концентрация ТСГ почти не меняется, а концентрация свободного гормона оказывается прямо пропорцио­нальной его общей концентрации. Поскольку гомеостатические механизмы не могут вос­становить нормальную концентрацию свободного гормона, первичные нарушения функ­ции щитовидной железы сопровождаются постоянными изменениями концентрации об­щего и свободного гормона и, следовательно, изменениями метаболического статуса. При таких нарушениях доля свободного гормона меняется в том же направлении, что и поступ­ление гормона в кровь.

Метаболизм гормонов. После своего проникновения в клетку Т4 и Т3 вступают в раз­личные реакции, которые в конце концов приводят к их экскреции или инактивации. Ме­таболизм тиреоидных гормонов сводится главным образом к последовательному удале­нию каждого атома йода (монодейодирование) с образованием в конечном счете полностью лишенного йода тиронинового ядра. Дейодированню подвергаются примерно 70% Т4 и Т3. В случае Т4 наибольшую важность имеет 5'-монодейодирование, которое приводит к образованию Т3 (Т3-неогенез). Поскольку около 30% Т4 превращается в Т3 и поскольку Т3 обладает примерно втрое большей метаболической активностью, чем Т4, практически весь метаболический эффект Т4 может быть отнесен на счет образующегося из него Т3. В нор­мальных условиях Т3-неогенез определяет примерно 80% присутствующего в крови Т3 и его общей продукции; остальное количество непосредственно секретируется щитовидной железой. Поэтому патологические состояния и фармакологические средства, которые на­рушают Т3-неогенез, понижают концентрацию Т3 в сыворотке (табл. 324-3). Когда боль­ные с гипофункцией щитовидной железы получают такие дозы синтетического Т4 (левотироксина), которые поддерживают его концентрацию в сыворотке на нормальном или слег­ка повышенном уровне, в крови создается нормальная или почти нормальная концентра

Таблица 324-3. Состояния, сопровождающиеся снижением периферической конверсии Т4 в Т3

I. Физиологические

Эмбриональный и ранний неонатальный период? Старческий возраст

II. Патологические Голодание

Нарушение питания Системные заболевания Физическая травма Послеоперационный период

Фармакологические средства (пропилтиоурацил, дексаметазон, пропранолол, ами­одарон) Рентгеноконтрастные средства (ораграфин, телепак)

ция Т3. Положение о том, что щитовидная железа секретирует сравнительно небольшие количества Т3, неприменимо к состояниям, при которых имеет место автономная гипер­функция щитовидной железы, избыточная ее стимуляция ТТГ или сниженное содержание йода в ней. В таких условиях отношение Т3/Т4 в продуктах секреции щитовидной железы и в крови увеличивается. Кроме того, при сниженной продукции Т4, как это наблюдается на ранних стадиях тиреоидной недостаточности или при дефиците йода, отношение концен­траций Т3/Т4 в крови возрастает еще больше в результате срабатывания ауторегуляторного механизма, повышающего эффективность Т3-неогенеза.

Примерно 40% Т4 подвергается монодейодированию в положении 5 внутреннего кольца с образованием 3,3', 5'-трийод-L-тиронина (реверсивный Т3, рТ3). Этот процесс определяет почти всю продукцию рТ3 в организме. Реверсивный Т3 практически не обладает метабо­лической активностью. Поэтому соотношение между процессами монодейодирования на­ружного и внутреннего колец детерминирует количество доступного для тканей метаболи­чески активного гормона. Факторы, нарушающие Т3-неогенез, почти всегда увеличивают концентрацию рТ3 в сыворотке. Это увеличение связано не с повышенной продукцией рТ3 из Т4, а с торможением 5'-монодейодирования рТ3, в результате которого образуется 3,3'-дийодтиронин (3,3'-Т3). Иными словами, как снижение конверсии Т4 в Т3, так и снижение деградации рТ3 обусловлено избирательным нарушением 5'-монодейодирования.

Второй главный путь метаболизма Т4, Т3 и их метаболитов заключается в их конъюгировании в основном с глюкуронатом и сульфатом в печени. Эти конъюгаты либо подвер­гаются дейодированию на месте, либо выделяются в желчь, но размеры энтерогепатичес­кого кругооборота у человека неизвестны. Даже в лучшем случае происходит неполная реабсорбция и на долю экскреции Т4, Т3 и их йодсодержащих метаболитов с калом прихо­дится примерно 20% общей элиминации Т4. Небольшая доля Т4 и Т3 (около 20%) подверга­ется окислительному дезаминированию и декарбоксилированию по боковой цепи алани­на с образованием уксуснокислых аналогов — тетрайод- и трийодтироуксусных кислот (тетрак и триак соответственно).

В некоторых условиях изменения скоростей метаболического клиренса Т4 и Т3 опреде­ляются в основном сдвигами в накоплении и метаболизме гормонов. Фенобарбитал и фенитоин ускоряют метаболический клиренс тиреоидных гормонов, не увеличивая долю сво­бодных гормонов в крови. Больше того, что касается фенитоина, то он снижает концентра­цию общего и свободного Т4. Тем не менее нормальный метаболический статус поддержи­вается, вероятно, за счет повышения Т3-неогенеза.

Действие гормонов. Тиреоидные гормоны влияют на рост и созревание тканей, общие энергозатраты и кругооборот практически всех субстратов, витаминов и гормонов, вклю­чая и сами тиреоидные гормоны. Первичные механизмы возникновения этих эффектов остаются неясными, но, по-видимому, гормоны действуют координирование на уровне клеточного ядра (изменяя экспрессию генома), на уровне митохондрий (влияя на окисли­тельный обмен) и на уровне плазматической мембраны (регулируя поток субстратов и ка­тионов в клетку и из нее).

Регуляция функции щитовидной железы. Функция щитовидной железы регулируется двумя общими механизмами: супратиреоидным и местным интратиреоидным (см. рис. 324-2).

Конечным медиатором супратиреоидной регуляции является тиреотропин (тиреотропный гормон, ТТГ)— гликопротеид, секретируемый базофильными (тиреотрофными) клетками передней доли гипофиза. ТТГ стимулирует гипертрофию и гиперплазию тиреоидных кле­ток, ускоряет большинство реакций межуточного обмена в щитовидной железе, повышает синтез нуклеиновых кислот и белка (в том числе тиреоглобулина) и активирует все этапы синтеза и секреции тиреоидных гормонов. Эти эффекты ТТГ обусловливаются его связы­ванием специфическими рецепторами на поверхности фолликулярной клетки и последую­щей активацией фермента плазматической мембраны — аденилатциклазы. Возрастающая в результате концентрация циклического 3,5'-аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетке за­пускает большинство или все реакции, характерные для действия ТТГ.

Регуляция секреции ТТГ в свою очередь осуществляется двумя противоположными влияниями на тиреотрофную клетку. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ)—трипептнд гипоталамического происхождения — стимулирует секрецию и синтез ТТГ, тогда как ти­реоидные гормоны непосредственно ингибируют механизм секреции ТТГ и препятствуют действию ТРГ. Таким образом, гомеостатическая регуляция секреции ТТГ осуществляется тиреоидными гормонами по механизму отрицательной обратной связи, причем порог та­кого обратного ингибирования устанавливается, по-видимому, тиреотропин-рилизинг-гормоном. ТРГ синтезируется в вентромедиальном отделе гипоталамуса, поступает в гипофиз по системе воротного кровообращения этой железы и связывается со специфически­ми рецепторами на плазматической мембране тиреотрофной клетки. Секрецию ТТГ запус­кает либо активация аденилатциклазной системы, либо одновременная транслокация внек­леточного кальция в клетку. В какой степени на секрецию ТРГ влияют супрагипоталамические центры (и влияют ли вообще) — неизвестно. Действие тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи, по-видимому, целиком замыкается на уровне тиреотрофиой клетки. Тиреоидные гормоны прямо не влияют на гипоталамическую секре­цию ТРГ, но уменьшают число рецепторов ТРГ на тиреотрофной клетке и тем самым нару­шают ее реактивность по отношению к ТРГ. Этот эффект тиреоидных гормонов по меха­низму отрицательной обратной связи опосредуется, очевидно, ингибиторным белком, син­тез которого индуцируется связыванием гормонов со специфическими рецепторами в ядре тиреотрофной клетки. Основная роль в действии тиреоидных гормонов на гипофиз при­надлежит Т3, как образующемуся здесь же из внутригипофизарного Т4, так и поступающе­му из пула свободного Т3 плазмы. В какой степени сам Т4 эффективен внутри гипофиза, неясно, но другие факторы модифицируют секрецию ТТГ и ее реакцию на ТРГ. Сомато­статин и дофамин являются, по-видимому, физиологическими ингибиторами секреции ТТГ. Эстрогены повышают чувствительность к ТРГ, а глюкокортикоиды снижают эту чувстви­тельность.

Существенное значение имеет и интратиреоидная регуляция функции щитовидной железы. Изменения содержания органического йода в железе каким-то образом вызывают реципрокные сдвиги в активности механизма транспорта йодида в щитовидную железу, а также влияют на рост щитовидной железы, захват аминокислот, метаболизм глюкозы и синтез нуклеиновых кислот в ней. Эти влияния наблюдаются в отсутствие стимуляции ТТГ и поэтому могут быть названы ауторегуляторными, но наиболее важная их роль заключа­ется в модификации реакции на ТТГ (ингибирование при высоком содержании йода и уси­ление при низком его содержании) путем, вероятно, изменения степени накопления цикли­ческого АМФ в отпет на стимулирующее действие ТТГ.

Дата добавления: 2015-07-25