Глава 312. Порфирии

Урс А. Мейер (Urs А. Меуег)

Порфирии представляют собой патологию, связанную с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников — d-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.

Рис. 312-1. Экскреция порфиринов и их предшественников с мочой при печеночных порфириях в связи с дефицитом ферментов биосинтеза гема. Интермедиаты этого пути, экскретируемые в избыточных количествах в острой фазе при любой печеночной порфирии, объединены фигурными скобками. АЛК — d-аминолевули­новая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО'ГЕН — уропорфириноген, КОПРО'ГЕН — копропорфириноген, ПРОТО'ГЕН — протопорфириноген, ПРОТО — протопорфирин, ИОП—интермиттирующая острая порфирия, ХКП—хроническая кожная порфирия, НКП — наследственная копропорфирия, ПП — пестрая порфирия.

Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопле­ния и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза (табл. 312-1, рис. 312-1).

Основные клинические проявления заключаются в перемежающихся приступах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких пре­паратов, как барбитураты, и заключается в болях в животе, периферической нейро­патии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфири­нов — АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений неясен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления не­одинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием пор­фиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с после­дующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или фер­ментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В 'других слу­чаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормо­нами или повреждением печени.

Классификация. Порфирии подразделяют обычно на две основные группы (эритропоэтическая и печеночная; см. табл. 312-1) в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Единст­венная чисто эритропоэтическая форма порфирии — врожденная эритро­поэтическая (ВЭП) — встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследствен­ной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП, обусловливают воз­действие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема (см. гл. 172). Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

Таблица 312-1. Характеристики порфирий

Показатель	Порфирия
эритропоэти­ческая врожденная	Печеночные	эритропече-ночная
интермитти­рующая острая	наследственная копропорфирия	пестрая порфирия	хроническая кожная
Недостаточность фер­мента	Порфобилино-гендезаминаза и/или уропорфи-риноген-Ш-ко-синтаза (?)	Порфобилино-гендезаминаза	Копропорфири-ногеноксидаза	Протопорфири-ногеноксидаза	Уропорфирино-гендекарбокси-лаза	Феррохелатаза
Наследование	Аутосомное ре­цессивное	Аутосомное до­минантное	Аутосомное до­минантное	Аутосомное до­минантное	Аутосомное до­минантное	Аутосомное до­минантное
Метаболическая экспрессия	Эритроидные клетки	Печень	Печень	Печень	Печень	Эритроидные клетки и печень
Признаки и симптомы
Светочувствительность	Да	Нет	Редко	Да	Да	Да
кожи
Приступы болей в жи­воте, нейропсихиче-ский синдром	Нет	Да	Да	»	Нет	Нет
Лабораторные данные
Эритроциты
Уропорфирин	+++	В пределах нормы	В пределах нормы	В пределах нормы	В пределах нормы	В пределах нормы
Копропорфирин	++	То же	То же	То же	То же	+
Протопорфирин	(+)	»»	»»	»»	»»	-1-4-4-
Моча
d-Аминолевулиновая кислота	В пределах нормы	(+++)	(+4-4-)	(+++)	»»	В пределах
Порфобилиноген	То же	(+++)	(+++)	(+++)	»»	То же
Уропорфирин	+++	++	+	+	+++	»»
Копропорфирин	++	В пределах	++	++	+	(+)
Кал		нормы
Копропорфирин	+	То же	+++	+	(+)	(4-)
Протопорфирин	+	»»	+	+++	В пределах	4-+
					нормы

Примечание. +—экскреция усилена, ++—умеренно повышена, +++—резко повышена, (+)—усилена у некоторых

Рис. 312-2. Схема биосинтеза гема.

АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО`ГЕН — уропорфири­ноген, А — уксусная кислота, Р — пропионовая кислота, М — метил, V — винил.

Биохимические аспекты. Последовательность реакций синтеза гема из суб­стратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными фермен­тами (рис. 312-2). В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют раз­личия.

В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути — гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирораство­римых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат суб­стратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов P₄₅₀ — конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция моду­лируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружа­ющей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограни­чивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроид­ного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии' и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копро­порфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.

Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.

Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилино­геном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины — это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, назы­ваемые желчными пигментами.

Дата добавления: 2015-07-25