Глава 119. Туберкулез 3 страница

Основной проблемой, связанной в настоящее время с осуществлением лечеб­ных противотуберкулезных программ, является недисциплинированность больных. В любой противотуберкулезной клинике практически не удается достигнуть того, чтобы число недисциплинированных больных, не соблюдающих лечебный режим, было менее 15%, обычно этот процент составляет 40—60. К несчастью, этот показатель оказывается наивысшим в тех частях света, где высокая распростра­ненность туберкулеза сочетается с ограниченными ресурсами. Недисциплиниро­ванность ведет не только к неудачам лечения, но также и к развитию тяжелых форм заболевания и распространению лекарственно-устойчивых форм возбуди­теля. Эта ситуация обусловливает повышение роли краткосрочных лечебных режимов. Однако учитывая то обстоятельство, что большинство больных прояв­ляют недисциплинированность и самовольно прекращают лечение в течение пер­вых 6 мес лечения, то, вероятно, краткосрочная терапия имеет значение только в том случае, если с ее помощью удается достигнуть более тесного сотрудничества с больным. Полностью контролируемые режимы рекомендуются больным, плохо сотрудничающим с врачом. Однако широкое распространение таких режимов требует больших денежных затрат. Применение лекарственных препаратов 2 раза в неделю эффективно и облегчает контроль за больным.

Таблица 119-2. Эффективные лекарственные режимы для лечения больных туберкулезом

Режим (доза для взрослого)	Примечание
Изониазид (300 мг) и рифампицин (600 мг) ежедневно в течение 9— 12 мес	Обычный режим для первоначального лечения всех больных; при обнаружении лекарственной устойчивости возбудителя к этой схеме добавить этамбутол в дозе 15 мг/кг
Изониазид (300 мг) и этамбутол (15 мг/кг) ежедневно в течение 12— 18 мес	Наименее токсичный эффективный ре­жим. Рекомендуется для больных с ми­нимально выраженным процессом и бере­менных женщин.
Изониазид (300 мг) и тиоацетазон (150 мг) ежедневно в течение 12— 18 мес	Наиболее дешевый эффективный ре­жим. В целях повышения эффективности лечения в первые 8 нед эту схему можно дополнить ежедневным приемом стрепто­мицина (0,75—1 г), однако это вдвое повысит стоимость и токсичность терапии
Изониазид (300 мг), рифампицин (600 мг), пиразинамид (2 г) и стреп­томицин (1 г) или этамбутол (15 мг/кг) ежедневно в течение 2 мес с последующим применением одного из следующих режимов:	Начальная интенсивная фаза кратко­временных режимов. Было продемонстри­ровано, что кратковременные режимы эффективны только при условии строгого контроля за больным
а. Изониазид (300 мг) и рифампи­цин (600 мг) ежедневно в тече­ние 4 мес
б. Изониазид (300 мг) и тиоацета­зон (150 мг) ежедневно в тече­ние 6 мес	Недорогостоящий режим лечения
в. Изониазид (300 мг), рифампи­цин (600 мг) и стрептомицин (1 г) 2 раза в неделю в течение 6 мес	Подходящий режим для полностью контролируемой терапии
Изониазид (300 мг) и рифампицин (600 мг) ежедневно в течение 1 мес, затем изониазид (900 мг) и рифампи­цин (600 мг) 2 раза в неделю в тече­ние 8 мес	Эффективность этого режима проде­монстрирована в программах амбулатор­ного лечения больных в штате Арканзас. В клинических исследованиях сравнения с другими режимами не проводили

Наилучшими считаются программы краткосрочного лечения, состоящие из двух фаз. Начальная интенсивная фаза лечения в течение 2 мес должна вклю­чать ежедневное применение изониазида, рифампицина, пиразинамида и либо стрептомицина, либо этамбутола. Закрепляющая фаза ежедневного лечения изониазидом и каким-либо другим препаратом должна продолжаться по крайней мере в течение 4 мес, хотя возможно, что курс длительностью 6 мес более эффек­тивен. В США хорошие результаты были получены при применении 300 мг изо­ниазида и 600 мг рифампицина ежедневно в течение 1 мес с последующим при­менением 900 мг изониазида и 600 мг рифампицина 2 раза в неделю в течение 8 мес.

Рецидивы после успешного лечения не должны превышать 1%. Так как эти немногочисленные рецидивы выявляются обычно по обращениям в связи с появ­лением симптомов заболевания и почти никогда, не обнаруживаются при повсе­дневном рентгенологическом обследовании, по завершении лечения больных сле­дует выписывать и прекращать наблюдение за ними. Более часто рецидивы на­блюдаются после проведения краткосрочного лечения. Обычно они развиваются в течение первого года после окончания лечения, поэтому целесообразно в те­чение 1 или 2 лет после завершения терапии наблюдать за такими больными.

Симптоматическое улучшение у большинства больных, получающих лечение по поводу туберкулеза, наступает в течение первых 2—3 нед. Исчезновение ин­фильтрации, выявляемое на рентгенограмме органов грудной клетки, обычно быстро развивается на 2—4-м месяце лечения. У большинства больных в период между 4-м и 6-м месяцами достигается рентгенологически подтверждаемая стаби­лизация. Хотя уже стало привычным проводить лекарственную терапию в течение произвольно выбранного времени, логично продолжать лечение в течение 6 мес после стабилизации процесса, даже если это означает увеличение продолжитель­ности ранее запланированных сроков лечения. Абациллирование мокроты насту­пает у большинства больных в течение первых 2 мес лечения. Тот факт, что у какого-либо определенного больного лечебный эффект достигается медленнее, чем запланировано, вовсе не означает, что причиной этого является неадекватный лекарственный режим.

В связи с наличием альтернативных лекарственных режимов токсичность препаратов становится фактором, влияющим на выбор соответствующего режима. Основные токсические свойства препаратов представлены в табл. 119-1. Основ­ным последствием токсического действия препарата является гепатит. Выражен­ная токсичность обусловливает необходимость изменения лекарственного режима у 3—5% больных, получающих изониазид и рифампицин, и примерно у 1,5%, получающих изониазид и этамбутол. Оказалось, что токсичность изониазида и тиоацетазона варьирует в зависимости от расовой принадлежности больных. Она достигает почти 30% у представителей восточных народов и только 2—5% у остального населения. Рутинное скрининговое исследование уровня ферментов в сыворотке крови, а также других тестов, характеризующих состояние печени, применяется редко и обычно нецелесообразно. Нормальные показатели этих фер­ментов не указывают на отсутствие токсичности, а уровень сывороточных фер­ментов у больных, получающих изониазид, может транзиторно повышаться в 3 раза по сравнению с нормой без последующего развития гепатита. Соответ­ствующее санитарное просвещение больного и внимательное отношение меди­цинского работника, наблюдающего за лечением, гарантируют от развития ле­карственного гепатита. Если прием противотуберкулезных препаратов прекра­щается во время продромальной фазы или немедленно после развития желтухи, можно ожидать, что лечение лекарственного гепатита будет успешным и болезнь не повлечет за собой каких-либо неблагоприятных последствий. Токсичность изониазида, по всей вероятности, обусловлена токсическими метаболитами ацетилизониазида. Прием, алкоголя или барбитуратов продолжительного действия, способствующих активации фермента цитохром Р-450, предрасполагает к разви­тию гепатита, вызванного изониазидом. Изониазид также вызывает перифери­ческую невропатию, которую можно предупредить или купировать пиридоксином. Лицам пожилого возраста и больным с наличием таких предрасполагающих факторов, как диабет, алкоголизм, истощение, пиридоксин следует назначать одновременно с изониазидом. Обычная доза пиридоксина 50 мг/кг.

Известно, что изониазид безопасен для беременных женщин. В отношении других препаратов данные менее полные, однако они позволяют предполагать, что препаратом выбора для сочетания с изониазидом является этамбутол. Рифам­пицин следует применять при диссеминированной или очень распространенной форме туберкулеза. Стрептомицин не следует применять при беременности, так как существует риск ототоксичности для плода. Течение туберкулеза часто при­обретает неблагоприятный характер во время беременности и сразу же после родов, поэтому лечение беременных женщин никогда не нужно откладывать. В то же время профилактику изониазидом целесообразно отложить до раннего послеродового периода.

Больные с хронической почечной недостаточностью также требуют специ­ального подхода при разработке лечебной тактики, причем распространенность туберкулеза среди них в 10 раз превышает таковую среди населения в целом. Изониазид ацетилируется в печени до неактивной формы, а затем выводится почками. Ацетилизониазид — предшественник гидразинов, обладающих гепатотоксичностью. Как изониазид, так и ацетилизониазид не связываются белками плазмы и при диализе удаляются. Обычную суточную дозу изониазида больным с почечной недостаточностью следует давать с интервалами, 2 или 3 раза в неделю. Больные, находящиеся на диализе, должны получать препарат после каждой процедуры диализа. Этамбутол ведет себя подобно изониазиду, за ис­ключением того, что он экскретируется почками в активном состоянии. Так же, как и в случае с изониазидом, препарат следует принимать через более длитель­ные промежутки времени и только после осуществления диализа. Токсичность этамбутола для зрительного нерва обусловлена не высоким интермиттирующим уровнем его в организме, а постоянно поддерживаемым высоким уровнем. У боль­ных с почечной недостаточностью, получающих этамбутол, следует регулярно проверять цветоощущение и остроту зрения. Рифампицин в организме связы­вается с белками, не удаляется при диализе и экскретируется печенью с желчью. У больных с почечной недостаточностью нет необходимости изменять дозы или интервалы приема рифампицина. Больным с печеночной недостаточностью этот препарат необходимо принимать с осторожностью.

При рецидивах у ранее леченых больных основное внимание должно быть обращено на возможное наличие лекарственной устойчивости возбудителя. Изу­чение лекарственной чувствительности возбудителя необходимо производить в референс-лаборатории. Действительно, у 30% больных, у которых рецидивы туберкулеза развились после регулярного адекватного лечения, они вызваны лекарственно-устойчивыми микобактериями. В том случае, если больной принимал лекарственный препарат нерегулярно или лекарственный режим был неадекват­ным, вероятность развития лекарственной устойчивости возбудителя наблюдается у 60% больных. Лечение туберкулеза в случае предполагаемой лекарственной устойчивости микобактерий следует проводить изониазидом или рифампицином в сочетании с каким-либо другим препаратом, который больной не получал ранее. С другой стороны, можно использовать четыре препарата, в числе которых долж­но быть по возможности больше лекарственных средств, ранее не применявшихся больным. Когда становятся известны результаты определения лекарственной чувствительности, режим лечения должен быть скорректирован в соответствии с этими результатами. Данные, полученные до введения в лечебную практику ри­фампицина, позволяют предположить, что лечение изониазидом оказывается эффективным, даже если лабораторные исследования устанавливают наличие устойчивости к нему. В целом все лекарственные режимы, применяемые для повторного лечения, должны строго контролироваться и устанавливаться врача­ми, имеющими опыт в этой области.

Наличие первичной лекарственной устойчивости следует предполагать в следующих случаях: у больных, которые заразились от лиц, у которых лекарст­венная устойчивость возбудителя уже установлена; у больных, у которых устой­чивость возбудителя выявлена еще до начала лечения; у больных, приехавших из районов с высокой лекарственной устойчивостью микобактерий. К этой группе относятся иммигранты с Гаити, из Юго-Восточной Азии и многих стран Латин­ской Америки. Пока ожидаются результаты лабораторного изучения лекарствен­ной чувствительности возбудителя, при назначении лекарственной терапии сле­дует руководствоваться данными о предшествующем лечении подозреваемого источника инфекции. У иммигрантов лекарственная устойчивость обнаружива­ется в основном к изониазиду. В этих случаях лечение следует начинать с ком­бинации изониазида, рифампицина и этамбутола. Когда станут известны резуль­таты определения лекарственной чувствительности, один из этих препаратов мо­жно отменить.

Профилактика. Химиопрофилактика. В одном из самых больших когда-либо проводившихся клинических испытаний было показано, что лечение изониазидом в течение 1 года эффективно уменьшает частоту развития туберку­леза у лиц, положительно реагирующих на введение туберкулина и предполо­жительно инфицированных М. tuberculosis. Успех профилактики изониазидом настолько очевиден, что единственным не до конца разрешенным вопросом в деле использования препарата в этих целях является степень его токсичности, глав­ным образом в отношении развития гепатита.

При проведении профилактики изониазидом первостепенное внимание долж­но быть направлено на лечение лиц, находящихся в бытовых контактах с боль­ным активным туберкулезом, а также лиц, которые заразились в предыдущие. годы. Риск развития туберкулеза у этих двух групп людей составляет 0,5% в год и 3% в течение первого года соответственно. Особое внимание следует уделять в этих. группах лечению детей, которое должно начинаться немедленно. После трехмесячного курса лечения ребенку следует поставить кожную пробу с тубер­кулином средней силы. Если при этом кожная реакция оказывается отрицатель­ной, изониазид может быть отменен. Если же реакция на туберкулин положи­тельная, профилактику изониазидом следует продолжать до завершения полного курса в 12 мес.

Профилактика изониазидом наиболее эффективна в отношении молодых людей, так как препарат наиболее активен при свежей инфекции и, кроме того, люди более старшего возраста уже прожили значительную часть опасного для развития инфекции периода. Риск развития гепатита с возрастом повышается, достигая примерно 2% к седьмому десятилетию. Анализ, основанный на большом статистическом материале, показал, что у лиц без дополнительного риска соот­ношение числа предупрежденных случаев развития туберкулеза и числа возник­ших случаев гепатита у лиц в возрасте 45 лет составляет 1:1. На основании этих данных существует общепринятое положение, что все лица в возрасте моложе 35 лет с положительной туберкулиновой реакцией должны получать изониазид по 300 мг в сутки в течение 1 года.

Вполне возможно также разработать критерии для профилактического ис­пользования изониазида у лиц пожилого возраста с перенесенным ранее тубер­кулезом, о котором известно из анамнеза или остаточные изменения которого выявляются на рентгенограмме, если эти люди никогда не получали ранее адек­ватную химиотерапию. Ежегодный риск развития туберкулеза у этого контингента составляет по крайней мере 0,5%, а профилактика изониазидом предупредит развитие заболевания у 70% из них. При условии, что риск развития гепатита при приеме изониазида составляет 2%, соотношение предупрежденных случаев развития туберкулеза к числу развившихся гепатитов, равное 1:1, будет достиг­нуто за 5,7 лет. Изониазид в дозе 300 мг ежедневно необходимо назначать в те­чение 1 года всем лицам этой категории, вероятная продолжительность жизни которых превышает 10 лет. К категории с высоким риском развития туберкулеза относятся лица, положительно реагирующие на туберкулин, у которых имеются такие заболевания, как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) и бо­лезнь Ходжкина, или нарушен опосредованный Т-лимфоцитами иммунитет; боль­ные силикозом, у которых повреждена функция макрофагов; больные, постоян­но получающие кортикостероидные препараты; больные с почечной недостаточ­ностью; больные, получающие иммуносупрессивные препараты. Всем больным, относящимся к этим категориям, показано профилактическое применение изониа­зида в течение 1 года, независимо от их возраста. Так же, как и при лечении изониазидом активного туберкулеза, проверка уровня сывороточных ферментов у больных, получающих профилактику изониазидом, нецелесообразна.

Вакцинация ВЦ Ж. Бацилла Кальметта — Герена (БЦЖ) — ослаб­ленный, безопасный штамм М. bovis, вводимый сотням миллионов людей как вакцина против туберкулеза. Однако вопрос об эффективности вакцинации под­вергается дискуссии. В контролируемых исследованиях, проведенных в Северной Америке и Великобритании, было установлено, что эффективность этой вакцины более 80%. Исследования, проведенные в Джорджии и Пуэрто-Рико, показали слабое протективное действие вакцины или отсутствие такового. В крупномас­штабном исследовании, выполненном в Южной Индии, также не установлено протективного действия вакцины БЦЖ. Возможно, у разных популяций имеются своеобразные аспекты взаимоотношений макро- и микроорганизма, что делает рискованным экстраполяцию результатов, полученных в Южной Индии, на насе­ление других территорий. Даже в тех исследованиях, когда протективного дейст­вия вакцины не наблюдали, случаев заболевания диссеминированными формами туберкулеза, которые характеризуются очень высокой смертностью среди детей, зарегистрировано не было. До тех пор, пока окончательная оценка эффектив­ности вакцины БЦЖ не будет произведена, следует признать оправданным при­менение ее в районах с высокой заболеваемостью туберкулезом.

Вакцинация БЦЖ индуцирует гиперчувствительность к туберкулину. Однако кожные реакции на PPD обычно не так выражены, как при естественном зараже­нии, и, как правило, не сохраняются в течение такого длительного времени и варьируют по интенсивности в зависимости от использованного вакцинного штам­ма. Лица с выраженными реакциями на PPD, длительно персистирующими в течение многих лет после вакцинации, должны расцениваться как зараженные и подлежат изониазодопрофилактике.

Программы борьбы с туберкулезом. Программы борьбы с туберкулезом должны учитывать разнообразные ситуации. В большинстве рай­онов с низкой распространенностью туберкулеза (например, Северная Амери­ка) ресурсы относительно велики, а заболевания возникают в основном споради­чески. При несколько большей распространенности туберкулез проявляется в виде микроэпидемий, часто локализующихся в семейных группах. Можно определить группы высокого риска, среди них наиболее важными являются группы имми­грантов, а также лица, проживающие в домах для престарелых, и обслуживаю­щий их персонал. Основой любой программы являются тщательное выявление и регистрация случаев заболевания. Эффективно должно проводиться также обсле­дование лиц, имевших бытовые контакты с больными. Это особенно важно,. когда источник заболевания обнаруживается в детских коллективах. Наиболее эффективной мерой для уменьшения распространения инфекции является химио­терапия, которую следует проводить всем инфицированным лицам. Химиопрофилактика также играет важную роль.

Совершенно иная ситуация имеет место в районах с высокой распространен­ностью туберкулеза и полным отсутствием ресурсов для борьбы с болезнью или малым их количеством. Единственным наиболее эффективным мероприятием в этой ситуации является создание сети амбулаторных центров для лечения тубер­кулеза, в которых с помощью прямой микроскопии мазка мокроты производится верификация диагноза и затем проводится стандартная лекарственная терапия. Однако больничные койки, рентгенограммы органов грудной клетки, посевы мо­кроты и индивидуализированные режимы лечения являются излишней роскошью до тех пор, пока стандартное основное лечение недоступно всем нуждающимся в нем. Успех достигается только после того, как будет проведено достаточно эффективное лечение, а это обычно означает, что для каждого больного оно должно быть бесплатным. Диагностические и лечебные программы по туберку­лезу должны интегрироваться в национальные программы по здравоохранению под строгим контролем компетентного эксперта. Проводимое лечение должно реги­стрироваться соответствующим образом, но сложные регистрационные формы нецелесообразны.

В районах с высокой распространенностью туберкулеза вакцина БЦЖ долж­на быть введена каждому индивиду в возрасте моложе 15 или 20 лет без предва­рительной постановки туберкулиновых проб. У лиц более старшего возраста следует определить, не были ли они уже инфицированы. Перед началом массовых кампаний по вакцинации БЦЖ следует обеспечить проведение вакцинации ново­рожденных и младших школьников. Программы по изониазидопрофилактйке больших коллективов обычно не приносят успеха.

ГЛАВА 120. ЛЕПРА (БОЛЕЗНЬ ГАНСЕНА)

Ричард А. Миллер (Richard A. Milled)

Определение. Лепра (болезнь Гансена) — хроническая гранулематозная инфекция человека, поражающая поверхностные ткани, преимуществоенно кожу и периферические нервы. Упоминания о лепре относятся к самым ранним истори­ческим сведениям и документально подтверждают, что в те времена больных лепрой клеймили как преступников, нарушивших культурные и религиозные обы­чаи. Клинические и иммунологические проявления заболевания характеризуются большим разнообразием от туберкулоидной формы болезни до лепроматозной. Между этими двумя крайними формами заболевания находятся так называемые пограничные формы: погранично-туберкулоидная, пограничная и погранично-лепроматозная лепра. Кроме того, выявляется ранняя неопределенная форма, которая может завершиться спонтан­ной ремиссией или развитием клинически выраженного заболевания.

Этиология. Mycobacterium lepreae, или бацилла Гансена,— этиологический агент лепры. На основании морфологического, биохимического, антигенного и ге­нетического сходства с другими микобактериями эту кислотоустойчивую палочковидную бактерию отнесли к семейству Mycobacteriaceae. Они не культивируются на искусственных питательных средах и в культуре тканей, размножение возбу­дителя лепры наблюдается при заражении мышей в подушечки лапок. Системные инфекции с проявлениями, аналогичными таковым при заболеваниях человека, можно вызвать у броненосцев и у некоторых видов обезьян. Возбудитель размно­жается чрезвычайно медленно: примерно установленное время репродукции в логарифмической фазе роста в подушечках лапок мышей составляет от 11 до 13 дней. Мышиная модель лепры широко используется для изучения антилепрозных препаратов, а большое количество бактерий, вегетирующих в организме броненосцев, позволяет использовать эту модель в иммунологических исследова­ниях.

Лепромин — суспензия убитых микобактерий лепры, полученных из по­раженных тканей человека или броненосца. Внутрикожное введение лепромина вызывает развитие туберкулиноподобной реакции (реакция Фернандеса) через 48 ч и папулезной реакции через 3—4 нед (реакция Мицуды). При туберкулоид­ной лепре реакция Мицуды обычно положительная, а при лепроматозной форме болезни—отрицательная. Однако в связи с тем, что положительную реакцию Мицуды отмечают почти у всех здоровых людей, даже живущих в свободных от лепры районах, она не имеет диагностического значения. Коммерческими методами лепромин не производится.

Покойный Charles С. Shepard внес значительный вклад в текст, на основании которого подготовлена эта переработанная глава.

Эпидемиология. В мире зарегистрировано от 10 до 20 млн человек, больных лепрой. Наибольшая распространенность болезни отмечается в тропических странах, где она может достигать 1—2% от всего населения. Теплый климат не является решающим фактором для распространения болезни, так как лепра встречается также в ряде районов с более холодным климатом, например в Корее и в Центральной Мексике. Распространение лепры в пределах одной страны также неравномерно, и в отдельных областях болезнью поражено до 20% населения. Варьирует между разными странами и распределение отдельных форм заболе­вания: например в Мексике преобладает лепроматозная лепра, тогда как туберкулоидная форма—в других странах, в частности в Индии. Из 270 ежегодно диагностируемых в США случаев лепры 90% выявляется у иммигрантов из эндемичных по этому заболеванию регионов. Первичные очаги инфекции обнаружены на Гаваях, на островах Тихого Океана, спорадические случаи заболевания — вдоль побережья Мексиканского залива.

Лепра поражает людей в любом возрасте, хотя случаи заболевания детей в возрасте до 1 года наблюдаются чрезвычайно редко. Специфический возрастной пик заболеваемости в детском возрасте наблюдается у детей до 10 лет. На этот возраст приходится около 20% случаев заболевания. Так как лепра наиболее распространена в неблагополучных в социально-экономическом отношении груп­пах, этот показатель может просто отражать возрастное распространение населе­ния высокого риска. Распределение лепры по половому признаку в детском воз­расте составляет по существу 1:1, но среди взрослого населения преобладают мужчины — 2:1.

Большинство случаев лепры, вероятно, вызвано прямой передачей инфекции от человека человеку. Резервуарами инфекции среди животных являются дикие броненосцы и, вероятно, низшие приматы, но весьма мало доказательств, что они играют важную роль в эпидемиологии заболевания человека. Семейному распро­странению болезни способствуют стертые клинические проявления и возможность передачи инфекции до развития клинических симптомов. Среди тесно контакти­рующих членов семьи (между супругами, от родителей к ребенку) или нелеченых больных лепрой риск заражения возрастает приблизительно в 8 раз, а частота развития заболевания может достигать 10%. Развитие клинически выраженного заболевания среди контактировавших с больными туберкулоидной формой лепры наблюдается реже, хотя чувствительные иммунологические тесты дают основания полагать, что большинство контактировавших лиц сенсибилизированы к микобактериям лепры. Место внедрения возбудителя окончательно не установлено, но, по всей вероятности, это кожа или слизистые оболочки верхних дыхательных путей. Считается, что основными воротами инфекции является слизистая оболоч­ка носовой полости нелеченых больных лепроматозной лепрой. Теоретически передача инфекции возможна через зараженное грудное молоко или посредством кровососущих членистоногих переносчиков инфекции, однако значение этих аль­тернативных возможностей передачи инфекции невелико.

Инкубационный период часто от 3 до 5 лет, однако он может колебаться от 6 мес до нескольких десятилетий.

Патогенез. Ранние фазы развития инфекции после внедрения возбудителя в организм человека не описаны. Бактерии окружены плотной, почти инертной липидной капсулой, не продуцируют экзотоксинов и вызывают слабую воспали­тельную реакцию. Факторы, определяющие природу и эффективность ответной реакции микроорганизма на внедрение микобактерий лепры, неизвестны. Имму­нологические и эпидемиологические исследования позволяют предположить, что только у малой части (вероятно, 10—20%) людей, в организм которых внедря­ются жизнеспособные бактерии, развиваются неясные признаки лепры, и что только у 50% этих лиц процесс прогрессирует и приводит к развитию клини­чески выраженного заболевания.

Напряженность специфического клеточного иммунитета на М. leprae корре­лирует с клинической и гистологической формой заболевания. У лиц с туберку­лоидной формой заболевания наблюдается интенсивная клеточная реакция на возбудитель и незначительное количество микобактерий, тогда как у больных с лепроматозной формой лепры клеточный иммунитет не обнаруживается. Прове­денные массовые исследования показали, что специфически связанные с HLA гены могут иметь отношение к различным формам заболевания. HLA-DR3 уна следовались преимущественно детьми с туберкулоидной формой болезни, тогда как HLA-MT1 были связаны с лепроматозной формой. Влияние HLA-ассоциированных генов ограничивалось влиянием на форму развивающегося заболевания. Не установлено связи между гаплотипами HLA и чувствительностью к лепре. Эти данные аналогичны результатам, полученным у мышей, зараженных Мусоbacterium lepraemurium или Leishmania donovani. У мышей врожденная чувстви­тельность или резистентность к этим внутриклеточным патогенам контролируется he-H-2 генами (у мышей Н-2 локус аналогичен HLA-системе у человека), а Н-2-связанные гены в последующем влияют на тяжесть инфекции, которая раз­вивается у чувствительных к ней мышей.

У лепроматозных больных дефект клеточного иммунитета чрезвычайно спе­цифичен. У них не отмечается увеличения заболеваемости такими инфекциями, как вирусные или паразитарные, при которых клеточный иммунитет играет важ­ную роль, а также не повышается риск развития злокачественных заболеваний. При нелеченой лепроматозной форме лепры туберкулиновая чувствительность мо­жет быть подавленной, но в процессе лечения она восстанавливается в проти­воположность ответной реакции на лепромин, которая остается отрицательной. Показано, что больные с лепроматозной лепрой имеют повышенное количество лимфоцитов ОКТ8 (супрессоры), которые могут специфически активироваться антигенами М. leprae, а лимфоциты, находящиеся в кожных гранулемах, пред­ставлены почти исключительно ОКТ8. В противоположность этому ОКТ4-положительные лимфоциты (хелперы) преобладают среди Т-клеток в кожных очагах при туберкулоидной форме лепры. При лепроматозной лепре клетки моноцитарно-макрофагального ряда бывают наполненными М. leprae и не способны умертвить или переварить эти микроорганизмы. Однако в опытах in vitro моноциты, полу­ченные от этих больных, нормально реагируют на лимфокины и проявляют нор­мальную фагоцитарную и бактерицидную активность. Эти данные позволяют предположить, что за характерную для лепроматозной лепры иммунологическую толерантность ответствен подлежащий дефект регуляции субпопуляций Т-лимфоцитов.

Для лепроматозной лепры характерна интенсивная бактериемия, и возбуди­тель часто выявляется в окрашенных мазках периферической крови или белого слоя кровяного сгустка, но в то же время выраженная лихорадка и признаки системной токсемии отсутствуют. Даже в прогрессирующих далеко зашедших формах процесса распространение деструктивных очагов ограничивается кожей, периферическими нервами, передними отделами глаза, верхними отделами дыха­тельных путей над гортанью, яичками, верхними и нижними конечностями. Тро­пизм возбудителя лепры к этим тканям, возможно, объясняется тем, что все они обычно в некоторой степени холоднее, чем остальные участки тела (температура их ниже 37°С). Два излюбленных места локализации лепрозных поражений— это локтевой нерв около локтевого сгиба и малоберцовые нервы в том участке, где они окружают головку малоберцовой кости; выше и ниже этих участков, там, где эти нервы уходят в глубину тканей, они поражаются значительно реже. У боль­ных лепроматозной лепрой скопления микобактерий обнаруживаются также в печени, селезенке и костном мозге. Присутствие этих бактерий не связано с дис­функцией какого-либо органа, и неясно, где они способны размножаться при температуре внутренних органов человеческого организма.

Дата добавления: 2015-07-25