Антибластомная резистентность и противоопухолевый иммунитет

Воздействие канцерогенных этиологических факторов само по себе недостаточно, чтобы вызвать опухоль. Далеко не всякий возникший в организме клон опухолевых клеток превращается в злокачественную опухоль. Организм располагает определенными средствами противодействия. На первых этапах действует система естественной неспецифической резистентности, способная элиминировать небольшое количество опухолевых клеток. К ней относятся естественные киллеры (это крупные гранулярные лимфоциты, составляющие до 2,5% от всей популяции периферических лимфоцитов и не зависимые от тимуса, которые после их активации интерфероном могут лизировать опухолевые клетки) и макрофаги, способные образовывать кислородные радикалы и перекись водорода, которые разрушают опухолевые клетки.

Возможность преодолеть опухолевыми клетками барьера естественной резистентности определяется их способностью продуцировать факторы, подавляющие эту систему (например, простагландины Е), и их устойчивостью к перекиси водорода.

Возникновению опухоли способствует снижение антибластомной резистентности. Под антибластомной резистентностью (лат. resistentia – сопротивление, противодействие) понимают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей. При нарушении соотношения между действием канцерогенных факторов и антибластомной резистентностью в сторону преобладания влияния канцерогенных факторов и снижения антибластомной резистентности возникает опухоль.

Все механизмы антибластомной резистентности в зависимости от характера воздействия или точки приложения применительно к основным звеньям опухолевого процесса подразделяют на:

1. Антиканцерогенные – действующие на канцерогены, препятствуя взаимодействию этих факторов с клетками, органеллами, молекулами. Среди них различают:

а) Антиканцерогенные механизмы, действующие против химических канцерогенов. Они включают:

· инактивацию канцерогенов с помощью реакций окисления (например, окисление полициклических ароматических углеводо­родов оксидазами печеночных микросом), реакций восстановления с помощью микросомальных редуктаз (аминоазокрасители), реак­ций конъюгации с глюкуроновой кислотой;

· элиминацию экзо- и эндогенных канцерогенов из организма в составе желчи, мочи и кала;

· ингибирование свободных радикалов антиоксидантами:

· альфа-токоферолом, глутатионом, унитиолом и др.;

· пино- и фагоцитоз канцерогенов с последующим их обезвреживанием;

· образование антител против канцерогенов (канцерогены являются гаптенами).

б) Антиканцерогенные механизмы, действующие против физических канцерогенов. Они включают:

· реакции торможения образования свободных радикалов;

· реакции инактивации свободных радикалов и перекисей липидов и водорода. Через эти продукты, как полагают, реализуют свое опухолеродное влияние физические канцерогены. В этих реакциях участвуют витамин Е, селен, глутатион и ряд ферментов: супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и каталаза.

в) Антиканцерогенные механизмы, действующие против онкогенных вирусов. Они включают:

· ингибирование онкогенных вирусов интерферонами. Интерферон усиливает литическую активность природных киллеров (это Т-клетки, лизирующие опухолевые клетки-мишени), а также активирует цитотоксические Т-лимфоциты (они разрушают опухолевые клетки и тем самым ограничивают вирусную репликацию);

· нейтрализацию онковирусов специфическими антителами.

2. Антитрансформационные механизмы. Они включают 2 механизма, препятствующие трансформации нормальной клетки в опухолевую:

а) Антимутационные механизмы. Они реализуются благодаря наличию в клетке ферментных систем репарации ДНК, которые устраняют повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживают таким образом генный гомеостаз.

б) Антионкогенные механизмы, которые осуществляются антионкогенами – специальными клеточными генами, являющимися антагонистами онкогенов. Они подавляют деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Доказательства: Стенбридж с сотрудниками ввели нормальную 11-ю хромосому из клетки человека в клетку опухоли Вильямса – в результате этого опухолевые клетки подверглись обратной трансформации, превратившись в нормальные клетки.

3. Антицеллюлярные механизмы. Они препятствуют превращению образовавшихся отдельных клеток в клеточную колонию – опухоль. Эти механизмы включаются с момента образования опухолевых клеток. Они направлены на уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Эти механизмы осуществляются благодаря антигенной и клеточной чужеродности опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных механизмов: иммуногенные и неиммуногенные.

а) Иммуногенные антицеллюлярные механизмы осуществляются благодаря специфическим и неспецифическим иммуногенным механизмам:

– специфические иммуногенные механизмы включают цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток, во-первых, иммунными Т-лимфоцитами (киллерами); во-вторых, иммунными макрофагами с помощью целой группы факторов, секретируемых этими макрофагами (макрофаглизина, лизосомальных ферментов, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухоли) с участием комплемента; в третьих, К-клетками, имеющими Fc-рецепторы к иммуноглобулинам, благодаря чему они проявляют сродство и цитотоксичность к опухолевым клеткам, покрытым IgG. К К-клеткам относятся «нулевые» лимфоциты (ни Т-, ни В-лимфоциты), лишенные характерных маркеров Т- и В-лимфоцитов.

– неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относят неспецифическое цитотоксическое повреждение, ингибирование роста и лизис опухолевых клеток, во-первых, натуральными (природными) киллерами (NK-клетки), которые подобно К-лимфоцитам являются разновидностью нулевых лимфоцитов, во-вторых, неспецифически активированными Т-лимфоцитами с помощью лимфокинов и, в-третьих, с помощью неспецифически активированных (бактериями или их эндотоксинами) макрофагов;

б) Неиммуногенные антицеллюлярные механизмы включают:

– туморнекротический фактор. Он продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами. Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками;

– интерлейкин I (ИЛ-1) – это биологически активное вещество, продуцируемое моноцитами и тканевыми макрофагами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. ИЛ-1 стимулирует К-клетки, Т-киллеры, активирует макрофаги, стимулирует синтез ИЛ-2, который индуцирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), стимулирует синтез γ-интерферона;

– аллогенное торможение – подавление и уничтожение опухолевых клеток окружающими нормальными клетками, обусловленное цитотоксическим действием гистонесовместимых антигенов, метаболитов и различием конфигурации поверхности мембран;

– кейлонное ингибирование. Кейлоны (хейлоны) - это тканеспецифические ингибиторы размножения клеток, в том числе и опухолевых;

– канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Это растворение опухолевых клеток с помощью α₁-липопротеидов (они оказывают специфическое онколитическое действие). На нормальные клетки эти липопротеиды не оказывают литического действия;

– контактное торможение; в его реализации участвуют цАМФ (активирует контактное торможение) и цГМФ (ингибирует контактное торможение и стимулирует деление клеток);

– лаброцитоз. Канцерогенеэ сопровождается локальным увеличением тучных клеток – лаброцитов. Они продуцируют гепарин, который ингибирует образование фибрина на поверхности фиксированных и циркулирующих в крови опухолевых клеток, а это препятствует развитию метастазов из-за торможения превращения ракового клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол;

– регулирующее влияние гормонов. Они оказывают активное регулирующее влияние на антибластомную резистентность: это влияние зависит от дозы гормона и вида опухоли.

Однако, несмотря на столь мощную систему антибластомной резистентности, опухолевые клетки не только сохраняются, но и из них развивается опухоль. Происходит это потому, что канцерогенные факторы, вызывающие опухоли, задолго до развития опухоли детерминируют иммунодепрессию Возникшая опухоль сама потенцирует иммунодепрессию. Наследственно обусловленный или приобретенный иммунодефицит резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пересадке органов увеличивает риск развития опухоли в 50-100 раз.

Препятствует уничтожению и способствует сохранению опухолевых клеток ряд других факторов:

– антигенное упрощение опухолевых клеток;

– реверсия антигенов, т.е. появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врожденная (естественная) толерантность;

– появление «блокирующих» антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов.

Наличие в опухолевых клетках различных антигенов (специфических опухолевых антигенов, антигенов трансплантационного типа, эмбриональных антигенов, свойственных различным нормальным тканям, видоспецифических и органоспецифических изоантигенов) вызывает иммунную реакцию организма. Но в подавляющем большинстве случаев эта реакция не ведет к уничтожению опухолевых клеток. J.Burnet (1954) рассматривает опухоль как «генетический парадокс» –несовместимые с организмом клетки не только продолжают существовать, но и активно размножаются.

Опухоль генотипически и антигенно отличается от организма-носителя, с ним несовместима и должна быть отторгнута (подобно аллотрансплантату) или уничтожена. Однако этого не проис­ходит, так как при опухолевом процессе нарушаются иммунологические реакции, направленные на распознавание и уничтожение мутированных клеток, из которых может развиться опухоль. Накопилось много фактов, свидетельствующих об участии иммунной системы в «противоопухолевой защите» (иммунитете). В частности, установлено, что:

1. При иммунодепрессивной терапии опухоли возникают чаще обычного.

2. Хирургическая операция понижает противоопухолевый иммунитет, отсюда облегчается возникновение опухолей в послеоперационном периоде.

3. Нарушение кейлонного надзора.

4. Частота опухолей нарастает при длительной медикаментозной иммуносупрессии (например, связанной с трансплантацией органов).

5. У детей с первичным иммунодефицитом (прежде всего, с поражением Т-системы) количество злокачественных опухолей значительно выше.

6. При раке, как правило, снижена активность Т-системы иммунитета.

7. В эксперименте доказано наличие в организме противоопухолевых антител, лимфоцитов-киллеров, специфически сенсибилизированных против клеток данной конкретной опухоли.

8. Доказана возможность создания противоопухолевой резистентности активной и пассивной иммунизацией.

9. Установлено, что независимо от природы этиологического фактора (вирусы, химические или физические канцерогены) основной закономерностью онкогенеза является иммунодепрессия обоих звеньев иммуногенеза.

Таким образом, доказана зависимость опухолевого процесса от уровня функциональной активности иммунокомпетентных клеток и состояния «иммунного надзора». Каким же образом опухолевые клетки могут избегать иммунного контроля? Установлено, что опухолевые клетки несут на своей поверхности вновь образованные антигены, имеющие особые свойства: во-первых, они свободно подвижны в мембране, но могут и фиксировать свое положение в ней и, во-вторых, после связывания с антителами они могут густо скапливаться на одном из полюсов клетки, образуя так называемые «шапочки». Эти две антигенные особенности способствуют ускользанию опухолевых клеток от иммунного контроля различными способами:

1) Если антигены подвижны на мембране опухолевой клетки, то связывание отдельных молекул IgG недостаточно для активации литической реакции, обусловленной действием комплемента. Для нее необходима жесткая пространственная локализация двух или нескольких молекул IgG с Fc-концом антигена, выступающим в окружающую среду (для комплемента).

2) В других случаях накопление комплексов антиген-антитело на поверхности цитоплазматической мембраны приводит к пространственной блокировке связывания комплемента или других лизирующих факторов крови: Т-лимфоцитов и клеток-киллеров, с тем же результатом.

3) Антигены в некоторых случаях могут освобождаться с поверхности опухолевых клеток, выходить в окружающую среду и вступать во взаимодействие с антителами. Этим самым снижается их количество, необходимое для прохождения реакции связывания на поверхности клетки.

4) В других случаях опухолевые антигены оказываются прикрытыми соседними цепями олигосахаридов с концевой N-ацетилнейраминовой кислотой, отрицательный заряд которой препятствует реакции антиген-антитело (как пространственно, так и из-за взаимного отталкивания отрицательных зарядов).

5) В присутствии специфических антител опухолевые антигены перестают синтезироваться (модуляция образования антигенов).

6) Иногда комплекс «антиген-антитело» (даже включающий в себя комплемент) может стать объектом адсорбционного эндоцитоза, в ходе которого комплекс очень быстро устраняется с поверхности клетки, подвергается эндоцитозу и гидролитическому расщеплению в лизосомах.

Таким образом, основные механизмы ускользания опухолевой ткани от иммунологического надзора заключаются в:

а) утрате при опухолевой прогрессии части антигенов, имеющихся в нормальной ткани;

б) появлении в опухолевой ткани фетальных антигенов и антигенном упрощении (снижение синтеза видо-, изо- и органоспецифических антигенов);

в) маскировании антигенов опухоли;

г) возникновении иммунодепрессии.

Как же реагирует иммунная система на опухоль? Иммунный ответ на опухоль включает в себя как систему гуморального, так и клеточного иммунитета Последний имеет главенствующее значение Клеточный иммунитет развивается по типу трансплантационного. Местным проявлением этого иммунитета в зоне растущей опухоли являются:

1) скопление на периферии иммунокомпетентных клеток;

2) иммунный ответ со стороны регионарных лимфатических узлов.

Эти обе реакции неодинаковы в зависимости от фазы развития опухоли и ее структуры. По мере увеличения размеров опухоли, углубления инвазии местная иммунная реакция слабеет и с началом метастазирования сходит на нет.

Клеточный иммунный ответ ведет к разрушению и гибели клеток опухоли, а роль противоопухолевых антител двоякая: в одних случаях они проявляют защитное действие, а в других – способствуют росту опухоли, что объясняют, исходя из концепции «блокирующих антител». Согласно этой концепции, гуморальная и клеточная формы иммунного ответа находятся при опухолях в антагонистических взаимоотношениях:

а) иммунные лимфоциты распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток и уничтожают их,

б) гуморальные антитела также соединяются с этими детереминантами, но не оказывая при этом вредного влияния на клетки опухоли, «экранируют», защищают их от цитопатогенного действия иммунных лимфоцитов (феномен иммунологического усиления)

Дата добавления: 2015-07-25