Гемоглобинопатия S

Наиболее известной формой аномальных гемоглобинов является гемоглобинопатия S (аутосомно-рецессивное наследование). Серповидно-клеточная анемия распространена в странах так называемого малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии; в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане. Возникновение HbS происходит при замещении одного основания в 6-м триплете (миссенс-мутация) В-цепи глобина, что приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой НЬ имеет крайне плохую растворимость; внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они-то и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни - «серповидно-клеточная анемия».

Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном р0₂ (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, алкоголизм, наркоз и т.д.) развивается гемолитическая анемия. Гомозиготы страдают тяжёлой гемолитической анемией с 4-6-месячного возраста. В результате капиллярного или венозного тромбоза серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно-суставной системы, гепатоспленомегалия.

Талассемии обусловлены мутациями глобиновых генов, приводящими к уменьшенному содержанию его или полному отсутствию. Причиной α-талассемий служат полные делеции НЬ α -генов. Таких генов четыре, и от количества делеций зависит тяжесть заболева­ния. Они расположены в 16-ой хромосоме. При β-талаесемиях имеется дефицит синтеза β-глобина. Генетические дефекты разнообразны (делеции и нарушение работы функциональных генов).

При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У гетерозиготных носителей гена β-талассемий выраженные признаки анемии обычно не выявляются.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные болезни - большая группа врожденных заболеваний, обусловленных изменением структуры отдельных хромосом (хромосомные аберрации) или их количества (геномные мутации) в кариотипе и характеризующихся множественными пороками развития.

Понятием "хромосомные аномалии" объединяют два разных типа мутаций, составляющих основу этих заболеваний: хромосомные и геномные.

Данное направление в медицине включает в себя:

• хромосомные болезни;

• внутриутробную патологию - спонтанные аборты, выкидыши;

• соматическую патологию - лейкозы, лучевая болезнь.

На сегодняшний день известно около 1000 хромосомных аномалий, из которых более 100 форм описаны в виде синдромов. Хромосомные болезни выявляются у новорождённых с частотой 6-7:1000.

Этиологическим фактором хромосомных болезней являются:

• все виды хромосомных мутаций - делеции, дупликации, инверсии, транслокации;

• некоторые генные мутации - тетраплоидия, триплоидия и анэуплоидия.

При этом из всех вариантов анэуплоидий у человека встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия X.

Классификация хромосомной патологии базируется на нескольких принципах, учитывая которые можно дать точную характеристику формы и варианта заболевания у обследуемого индивида:

• характеристике хромосомной или геномной мутации с учетом конкретной хромосомы;

• определении типа клеток, в которых произошла мутация;

• выявлении поколения, в котором возникла мутация.

Первый принцип - этиологический. Форма хромосомной аномалии определяется типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальной хромосомой – с другой. Таким образом, имеет значение то, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток генетического материала). Клиническая картина не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития.

Второй принцип состоит в определении типа клеток, в которых произошла мутация, - в гаметах или зиготе:

• гаметические мутации приводят к развитию так называемых полныхформ хромосомных болезней, при которых все клетки организма несут унаследованную аномалию. Для диагностики такого заболевания достаточно проанализировать кариотип клеток какой-нибудь ткани;

• если же хромосомная аномалия возникает в процессе эмбрионального развития в зиготе или на ранних стадиях дробления в одном из бластомеров, то развивается организм с клетками разной генетической (хромосомной) конституции и формируется мозаичная форма болезни: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть - аномальный. Фенотипические отклонения от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития, на которой произошла мутация, и интенсивности размножения клеток. Мозаичные формы могут совпадать по клинической картине с полными формами, в случае если число мутантных клеток составляет не менее 10%. Диагностика мозаичных хромосомных болезней весьма трудоемка, поскольку требует изучения кариотипа большого числа клеток из разных тканей.

Третий принцип - выявление поколения, в котором возникла мутация: является ли аномалия спорадическим случаем (возникла в гаметах здоровых родителей) или это наследуемая форма. Наследуемой хромосомная патология будет в тех случаях, когда мутация присутствует во всех клетках организма, в том числе в гонадах. Чаще родители имеют нормальный кариотип, а появление больного потомства является результатом мутации, возникшей в одной из гамет.

Изменения в хромосомном наборе могут быть прежде всего количественные, т.е. изменяется число хромосом; при этом не затрагивается их структура, не нарушается целостность. Диапазон таких изменений широк – от нарушения кратности полного гаплоидного набора хромосом (в патологии человека это триплоиды и тетраплоиды) до изменений в одной из пар в сторону утраты гомолога (моносомия) или приобретения дополнительного (трисомия, тетрасомия и т.д.). В основе численных хромосомных изменений лежат нарушения в расхождении хромосом при клеточном делении. Чтобы отразиться на развитии организма, нерасхождение хромосом должно произойти либо в гаметогенезе, либо в первых делениях оплодотворенной яйцеклетки. Акт нерасхождения одной из хромосом приведет к тому, что в одной из гамет будет недоставать хромосомы, а в другой их станет на одну больше. Все клетки, развивающиеся из этих гамет после оплодотворения, будут иметь или полную моносомию по затронутой хромосоме, или ее полную трисомию. Аналогичное нерасхождение в первых делениях нормальной зиготы приведет к развитию организма, часть клеток которого будет иметь моносомию, другая часть – трисомию, т.е. к развитию мозаичного организма.

Структурные изменения могут состоять из перемещения материала в пределах одной хромосомы (инверсия) или между двумя и более хромосомами (транслокация), не меняя сбалансированного генного набора в целом. При расхождении транслоцированных хромосом в гаметогенезе сбалансированность генного набора нарушается. Гамета может приобрести хромосому с нехваткой материала или с его избытком. При слиянии с нормальной гаметой другого родителя возможны четыре варианта гамет: нормальная, перестроенная сбалансированная, частично трисомная, частично моносомная. Структурные изменения могут первично изменять генный баланс хромосомы. Таковы делеции (утрата части хромосомы без переноса ее на другую) или дупликации (удвоение какого-либо хромосомного участка). Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных уча­стков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.

Названные типы хромосомных нарушений не исчерпывают всего их многообразия. К тому же в клетке могут возникать комбинированные нарушения хромосомного набора. Любая хромосома может быть вовлечена в численные и структурные изменения. Можно представить, какое многообразие повреждений потенциально ожидает гаметы и зиготы человека. Хромосомный дисбаланс нарушает нормальное физическое и психическое развитие. Степень аномалий развития коррелирует со степенью хромосомных нарушений. Чем больше хромосомного материала утрачено или приобретено, тем сильнее отклонения в развитии, тем раньше в онтогенезе оно проявляется. Поэтому аномалии по крупным хромосомам встречаются реже, чем по мелким. Самой распространенной хромосомной аномалией является болезнь Дауна - трисомия 21-й хромосомы – одной из самых маленьких в кариотипе человека. Нехватка генетического материала переносится тяжелее, чем его избыток, поэтому полные моносомии, особенно у новорожденных, несравнимо более редки, чем полные трисомии. Выживаемость индивидуумов (до любой стадии) определяется не только общей величиной измененной хромосомы, но и ее генетическим значением, т.е. генным составом. Имеет значение количество генетически активного (эухромного) материала. Так, у новорожденных полная трисомия обнаруживается в основном по аутосомам 8, 13, 18, 21, которые содержат больше гетерохроматинового материала по сравнению со сходными по величине другими хромосомами соответствующих групп. У женщин возможна совместимость с постнатальной жизнью моносомии, трисомии и даже пентасомии по той из X-хромосом, которая генетически не активирована. Число Y-хромосом, содержащих очень большой гетерохроматиновый блок, может увеличиваться до трех, не влияя на жизнеспособность носителя.

Патогенез хромосомных болезней неясен даже в общих чертах, несмотря на хорошую изученность их клиники и цитогенетики. Предполагается, что хромосомные аномалии вызывают нарушение общего генного баланса, результатом чего является декоординированность в работе генов и расстройства регуляции на всех стадиях онтогенеза. Однако несбалансированность генотипа - это скорее условие, а не звено патогенеза. Общая схема развития сложных патологических процессов (биохимических и клеточных), реализующих хромосомные аномалии в фенотип (клиническую картину) болезни, не разработана. Патогенез хромосомных болезней развертывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врожденные пороки развития формируются в раннем эмбриогенезе, что и объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.

Начальное звено патогенеза - геномная или хромосомная мутация. Хромосомный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбрионального развития, в том числе ранних этапов органогенеза. В результате формируются множественные ВПР. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе, тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида.

Учитывая изменение количества генетического материала, можно сделать вывод, что патологические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка: при трисомии их число увеличивается, при моносомии – уменьшается. Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. Кроме того, при хромосомных болезнях всегда существенно меняется активность других ферментов и белков, гены которых локализованы на не вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Обнаруженные при данных заболеваниях биохимические отклонения (изменение активности ферментов и пр.) трудно связать с фенотипическими характеристиками на органном и системном уровнях. На сегодняшний день успешно можно лишь проводить сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями.

Отличительной особенностью врожденных пороков развития, обусловленных хромосомным дисбалансом, является их множественность, причем нарушается формирование нескольких систем: черепно-лицевые деформации, пороки развития скелета, пороки сердца, нервной, пищеварительной, мочеполовой систем, психическое недоразвитие. Всего при каждой болезни наблюдается от 30 до 80 различных нарушений и отклонений от нормы.

Клинический полиморфизм хромосомных болезней обусловлен генотипом организма, степенью мозаичности по мутантным клеткам, условиями среды.

Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что, вероятно, обусловлено присутствием нормальных клеток, компенсирующих генетический дисбаланс.

Продолжительность жизни индивидуумов, рождающихся с хромосомными заболеваниями, зависит от типа хромосомного нарушения. При большинстве аутосомных трисомий родившиеся умирают в первые же дни. В тоже время, при аномалиях по половым хромосомам полная и четкая клиническая картина развертывается лишь в период полового созревания; жизнеспособность таких больных обычно не снижается. Важен и качественный состав генов хромосомы. Очевидно, клетка погибает, если происходит нехватка генов, которые определяют продукцию белков, участвующих в ключевых биохимических реакциях и обеспечивающих ее жизнедеятельность. Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны.

Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что для точной диагностики необходимо определить:

• тип мутации;

• вовлеченную хромосому;

• форму патологии - полная или мозаичная;

• место в ряду поколений - спорадический случай или наследуемая форма.

Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента и его родственников.

Для наиболее часто встречающихся хромосомных болезней найдены характерные сочетания врожденных пороков, что позволяет с высокой вероятностью сделать правильное патологоанатомическое заключение о природе множественных дефектов развития. При этом одно и тоже хромосомное нарушение у разных индивидуумов клинически может проявляться разной степенью тяжести. Вариации в проявлении заболевания могут быть очень широкими: от летального исхода до незначительных нарушений. Пример: два из самых частых хромосомных заболеваний – трисомия - 21 (болезнь Дауна) и X - моносомия (синдром Шерешевского - Тернера). В первом случае диапазон проявления патологии – от 66% гибели во внутриутробном периоде до 33% выживаемости; во втором случае – от 50% внутриутробной гибели до 50% выживаемости.

ТРИСОМИИ

Дата добавления: 2015-07-16