Гормон роста

Физиология. Гормон роста (ГР, соматотропин) секретируется соматотрофами, на долю которых приходится примерно 50% всех клеток передней доли гипофиза. Нормальный гипофиз содержит 3—5 мг ГР и секретирует в сутки 500—875 мкг этого гормона. Ген, ко­дирующий ГР, расположен на 17-й хромосоме. Значение дополнительных генов, имею­щих отношение к синтезу ГР, неизвестно. Гормон роста человека представляет собой одно­цепочечный полипептид, содержащий 191 аминокислоту (мол. масса 22 000) с двумя ди­сульфидными связями в цепи. ГР отщепляется от более крупной (мол. масса 28 000) моле­кулы предшественника. ГР запасается в цитоплазматических гранулах в форме полимера с высокой мол. массой.

Структура ГР сходна с таковой плацентарного лактогена человека (чПЛ, хорионичес­кий соматомаммотропин). Структурная гомология между двумя этими гормонами состав­ляет 92%). Гены ГР и чПЛ расположены на одной и той же хромосоме и образуются, по-видимому, путём генной дупликации.

В крови преобладает мономерный ГР (мол. масса 22 000). Формы с большей мол. мас­сой могут представлять собой димеры (например, «большой» ГР с мол. массой 44 000), которые, по-видимому, секретируются гипофизом. Хотя при использовании наборов для радиоиммунологического определения ГР определяется и «большой» ГР, он обладает мень­шей биологической активностью. Для ГР характерна импульсная секреция, и в течение большей части суток его концентрация в крови низка. Период полужизни гормона в плаз­ме составляет 20—30 мин.

ГР необходим для нормального линейного роста. Недостаточность гормона роста со­провождается низкорослостью, а избыток его (до закрытия эпифизарных щелей) — гиган­тизмом. ГР, по-видимому, не является главным непосредственным стимулятором роста, а действует косвенно через факторы сыворотки. Образование этих факторов, известных под названием соматомединов (СМ, гормоны, опосредующие действие соматотропина), или инсулиноподобных факторов роста (ИФР), зависит от ГР, и именно они, очевидно, ответ­ственны за стимуляцию роста (см. также гл. 322). Соматомедин С (инсулиноподобный фак­тор роста 1, ИФР-1/СМ-С) — наиболее активный в отношении роста соматомедин — об­разуется в печени и в других тканях. Он представляет собой небольшой щелочной белок (мол. масса 7600), циркулирующий в связанном с крупной молекулой-носителем (мол. масса 140 000) виде. Период полужизни этого комплекса 3—18 ч, тогда как для несвязанного гормона— 20—30 мин. Поэтому концентрация ИФР-1/СМ-С на протяжении суток оста­ется относительно постоянной в отличие от колеблющегося уровня самого ГР. Каким об­разом печень интегрирует импульсы секреции ГР в продукцию соматомедина, неизвестно, Больше того, локальное образование ИФР-1/СМ-С может играть важную роль в опосре­довании паракринных ростовых эффектов.

Соматомедин С и второй соматомедин (соматомедин А) обладают структурной гомо­логией с проинсулином, причем соматомединам свойственны некоторые инсулиноподоб­ные эффекты. Больше того, ГР является тропным фактором в отношении секреции инсули­на, облегчая его выброс в ответ на различные секретогены, а у лиц с недостаточностью ГР нарушена секреция инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. В свете этих данных инсу­лин также мог бы рассматриваться как соматомедин.

В пренатальном и неонатальном периодах рост не зависит от ГР, как об этом свиде­тельствует нормальная длина тела новорожденных с недостаточностью ГР от матерей с той же недостаточностью. Тем не менее уровень ИФР-1 /СМ-С во время беременности уве­личивается и его концентрация коррелирует с концентрацией чПЛ, которая и могла бы регулировать продукцию соматомедина. Играют ли соматомедины физиологическую роль in utero, неизвестно. У новорожденных уровень ИФР-1/СМ-С примерно вдвое ниже, чем у взрослых, и на протяжении детства постепенно увеличивается, достигая «взрослых» зна­чений к 8—10-летнему возрасту. Уровень ИФР-1/СМ-С зависит от питания, снижаясь при его нарушении. Во время бурного роста в пубертатном периоде концентрация ИФР- 1/СМ-С увеличивается, что, вероятно, и обусловливает ускорение роста в этот период. При недо­статочности эстрогенов уровень ИФР-1/СМ-С не повышается.

Хотя концентрация ИФР-1/СМ-С коррелирует с линейным ростом, корреляция эта неполная, и поэтому ГР мог бы обладать некоторым прямым влиянием на рост или вызы­вать продукцию соматомединов непосредственно в клетках-мишенях.

Важны и другие метаболические эффекты ГР. Он представляет собой анаболический гормон, стимулирующий включение аминокислот в белок. Хотя в значительной степени этот эффект опосредуется соматомединами, ГР способен и прямо стимулировать поглощение аминокислот в некоторых системах. Поэтому неудивительно, что отдельные аминокисло­ты, например аргинин, являются мощными стимуляторами секреции ГР.

Таблица 321-3. Регуляция секреции гормона роста

Класс соединении	Стимуляция	Торможение
Гипоталамические факторы	ГРГ	Соматостатин
Амины	a -Адренергические стиму­лы (норадреналин, клонидин) b-Адренергические блока­торы (пропранолол) Дофаминергические стиму­лы (леводопа, бромкрип-тин, апоморфин) Серотонинергические сти­мулы (L-триптофан)	b-Адренергические стиму­лы a-Адренергические блока­торы (фентоламин, дибен-зилин) Блокаторы дофамина (хлорпромазин) Блокаторы серотонина (метизергид, ципрогептадин)
Гормоны	Снижение ИФР-1/СМ-С Эстрогены Вазопрессин Глюкагон	Повышение ИФР-1/СМ-С (ожирение) Прогестины Глюкокортикоиды
Пищевые факторы	Гипогликемия^1 Снижение уровня содержа­ния свободных жирных кислот Аминокислоты (аргинин)	Повышение уровня содер­жания сахара в крови Повышение уровня содер­жания жирных кислот
Прочие	Физическая нагрузка Стресс Сон

¹ Вероятно, опосредовано через a-адренергическую стимуляцию.

ГР может оказывать прямой эффект и как антагонист инсулина. Больные с недоста­точностью ГР особенно чувствительны к инсулиновой гипогликемии; у больных с избыт­ком ГР развивается инсулинорезистентность. ГР служит одним из контррегуляторных гор­монов, способствующих восстановлению уровня сахара в крови, снизившегося под дей­ствием инсулина (см. гл. 329). Вероятно, он также играет роль в патогенезе феномена «ут­ренней зари» — повышении уровня глюкозы в плазме у больных сахарным диабетом в ранние утренние часы. Гипогликемия служит мощным стимулом секреции ГР, а острое повышение содержания сахара в крови ингибирует его секрецию. ГР увеличивает выход свободных жирных кислот из адипоцитов. Выпадение этого эффекта может определять ожирение у детей с недостаточностью ГР. Повышение концентрации свободных жирных кислот обычно снижает секрецию ГР. Этот гормон противодействует влиянию инсулина на поглощение сахара и высвобождение жирных кислот, но способствует анаболическому эффекту инсулина в отношении захвата аминокислот тканями.

В течение большей част дня уровень ГР в сыворотке неопределим. Его пики наблю­даются после приема пищи, а во время сна он прогрессивно увеличивается. У растущих детей интегральный суточный уровень ГР выше, чем у взрослых.

ГР находится под двойной гипоталамической регуляцией (табл. 321-3). Его секрецию стимулирует рилизинг-фактор гормона роста (ГРГ, соматокринин) и ингибирует рилизингибиторный гормон гормона роста (соматостатин, соматотропин-рилизингибиторный фактор, СРИФ). Более важную роль играет, очевидно, ГРГ, так как- при перерезке ножки гипофиза секреция ГР снижается. После введения животным антител к ГРГ пики секреции ГР исчезают, рост прекращается. После введения антител к соматостатину секреторные пики ГР сохраняются, но исходный его уровень возрастает. После одновременного введе­ния антител к ГРГ и соматостатину пики исчезают, но исходный уровень растет. Хотя ГРГ и соматостатин содержатся в разных нейронах, их терминали взаимосвязаны.

Рилизинг-фактор гормона роста. ГРГ впервые был выделен из ГРГ-секретирующей аденомы островков поджелудочной железы у больного акромегалией. Клю­чом к постановке диагноза явилась патоморфологическая картина гипофиза: гиперплазия соматотрофов, а не аденома, характерная для акромегалии. После этого ГРГ был идентифицирован и в гипоталамусе человека.

ГРГ состоит из 44 аминокислот, 29 из которых необходимы для его полной активнос­ти. Он принадлежит к семейству молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактив­ный интестинальный пептид (ВИП) и желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). Глав­ным продуцентом ГРГ является дугообразное ядро гипоталамуса, хотя немного ГРГ-нейронов обнаруживается и в вентромедиальном ядре. Аксоны, содержащие ГРГ, проециру­ются в срединное возвышение и оканчиваются на портальных сосудах ГРГ присутствует и в нормальной поджелудочной железе.

ГРГ стимулирует секрецию ГР in vitro и in vivo. Этот эффект зависит от кальция и опос­редуется, по-видимому, циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). Внутривенное вве­дение ГРГ (0,1—3,3 мкг/кг массы тела) вызывает максимальный выброс ГР на 30—60-й минуте с возвращением к исходному уровню через 2—3 ч (рис. 321 -6). Реакция ГР на ГРГ снижается с возрастом, особенно после 40 лет.

Соматостатин. Циклический тетрадекапептид соматостатин — это не только ги­поталамический рилизинг-гормон. Он присутствует во многих других тканях. В гипота­ламусе соматостатин образуется в основном в перивентрикулярной и медиальной преоп­тической областях. Он обнаруживается в нейросекреторных гранулах аксонов, оканчива­ющихся в срединном возвышении. Кроме того, соматостатин синтезируется и распределя­ется по всему мозгу, выполняя функцию нейротрансмиттера во многих областях, включая спинной мозг, мозговой ствол и кору головного мозга. Соматостатин присутствует также в желудочно-кишечном тракте. Особые соматостатинсекретирующие клетки (D-клетки) островков поджелудочной железы принимают участие в регуляции секреции инсулина и глюкагона, что служит примером паракринной регуляторной функции соматостатина (см. гл. 327).

Соматостатин образуется в результате процессинга более крупной молекулы предшес­твенника и существует в двух формах: 28- и 14-членного пептида. Соматостатин, состоя­щий из 28 аминокислотных остатков, обладает большим периодом полужизни и оказыва-

Рис. 321-6. Реакция на ГРГ-44 (1 мкг/кг) у 8 мужчин и 8 женщин.

Заштрихованные области охватывают все разнообразие реакций в каждую временную точку, а вертнкальные линии указываю г значения средних ±1 стандартное отклонение. (Но М. С. GelatoetaL.I.Clm. Endocrinol. Metab., 1984, 59:200.)

ет более мощное ингибирующее действие на секрецию РГ и инсулина. Соматостатин-14 обладает большим сродством к рецепторам гипоталамуса и коры головного мозга и силь­нее тормозит секрецию глюкагона. Соматостатин и его аналоги пытаются применять в лечении акромегалии, секретирующих опухолей поджелудочной железы, панкреатита, ос­трых язв желудка и стрессорного гастрита.

Соматостатин тормозит секрецию ГР и снижает его реакцию на средства, усиливаю­щие секрецию. Он снижает также уровень ТТГ в сыворотке крови здорового и больного гипотиреозом человека и ослабляет реакцию ТТГ на ТРГ. Вероятно, именно соматостатин обусловливает вторичный гипотиреоз, развивающийся иногда у детей с недостаточностью ГР, которые получают соматотропин с лечебной целью. Соматостатин слабо влияет на сек­рецию пролактина, гонадотропинов или АКТГ у здорового человека, но может снижать концентрацию АКТГ у больных с синдромом Нельсона. Соматостатиномы представляют собой редко встречающиеся опухоли из островковых клеток поджелудочной железы или клеток двенадцатиперстной кишки, секретирующие соматостатин (см. гл. 329).

Секреция гормона роста находится под сложным физиологическим контролем (см. табл. 321 -3). Различные факторы действуют, вероятно, через ГРГ и соматостатин. Важное влия­ние на секрецию ГР по механизму обратной связи оказывает ИФР-1/СМ-С. Повышение концентрации последнего тормозит секрецию ГР как за счет повышения продукции сома­тостатина, так и благодаря непосредственному влиянию на гипофиз. Снижение уровня ИФР-1/СМ-С, вызываемое голоданием, приводит к компенсаторному усилению секреции ГР.

На секрецию ГР влияют многие нейротрансмиттеры:

1. Гипоталамический дофамин — основной пролактинингибирующий фактор — сти­мулирует секрецию ГР, способствуя высвобождению ГРГ. Дофамин обладает и прямым, но слабо выраженным угнетающим аффектом на секрецию ГР, хотя этот эффект преодоле­вается его гипоталамическим действием на секрецию ГРГ. После перорального введения предшественников или агонистов дофамина, способных проникать через гематоэнцефа­лический барьер (таких как леводопа, апоморфин или бромкриптин), концентрация ГР в сыворотке повышается. Эффект этих соединений можно использовать для тестирования адекватности секреции ГР (резервы ГР).

2. a-Адреиергические агонисты, такие как клонидин, стимулируют секрецию ГРГ и ГР, тогда как a-блокатор фентоламин предотвращает повышение уровня ГР. Ряд стимуля­торов ГР, включая инсулиновую гипогликемию, аргинин и физическую нагрузку, дей­ствует через a-адренергические механизмы, b-Адренергические блокаторы потенцируют стимулирующий ГР эффект клонидина (и многих других веществ, включая леводопу), воз­можно, за счет торможения секреции соматостатина.

3. Агонисты серотонина стимулируют секрецию ГР, причем повышение его секреции ночью может быть опосредовано именно серотонином, так как ципрогептадин (антаго­нист серотонина) блокирует связанное со сном повышение уровня ГР.

При ожирении реакция ГР на многие стимулы, включая сам ГРГ, снижается. После уменьшения массы тела нормальная динамика ГР восстанавливается. Напротив, у лиц с недостаточным питанием, в том числе у женщин с нервной анорексией, концентрация ГР нередко повышена, что обусловлено, вероятно, снижением уровня ИФР- 1/СМ-С. В резуль­тате перорального приема глюкозы содержание ГР в сыворотке и его реакция на ГРГ сни­жаются.

На секрецию ГР влияют и некоторые гормоны. Большинство факторов, стимулирую­щих секрецию ГР, у женщин действует сильнее, чем у мужчин. Это может быть связано с эффектом эстрогенов. При тестировании резервов ГР у детей может потребоваться предва­рительное введение эстрогенов, чтобы полностью выявить эти резервы. Хотя эстрогены повышают концентрацию ГР, они в то же время ослабляют его биологический эффект, блокируя продукцию соматомединов. Это напоминает взаимодействия эстрогенов с про­лактином, когда секреция гормона усиливается, но его лактогенный эффект ослабляется. Глюкокортикоиды ингибируют секрецию ГР и могут уменьшать также действие сомато­мединов, что объясняет выраженное угнетение роста у детей, получающих соответствую­щие препараты.

Избыток гормона роста: акромегалия и гигантизм. Клинические проявлен» я. Избыток ГР приводит к акромегалии — коварной хронической, изнурительной болезни, сопровождающейся чрезмерным ростом костей и мягких тканей (табл. 321 -4). Болеют чаще всего люди среднего возраста. Распространенность акромегалии невелика— 40 случаев на 1 млн, частота— 3 случая на 1 млн в год. При появлении избытка ГР у детей до заращения эпифизарных хрящей увеличивается линейный рост и развивается гигантизм.

У большинства больных отмечают усиленный рост мягких тканей и костей (в связи с чем им требуются перчатки, обувь и головные уборы большего размера), прогнатия, уве­личение языка, расхождение зубов и огрубление черт лица. Говорят, что больные акро­мегалией больше похожи друг на друга, чем на своих родственников (рис. 321-7). В ре­зультате гипертрофии гортани и увеличения синусов меняется тембр голоса (он стано­вится глухим). У больных ладони становятся влажными, тестообразными, появляются резкие кожные складки, кожа жирная, развивается папиллярно-пигментная дистрофия кожи.

Таблица 321-4. Проявления акромегалии

Локализация	Симптомы
субъективные	объективные
Генерализованные	Утомляемость Повышенная потливость Непереносимость тепла Прибавка массы тела
Кожа и подкожные ткани	Увеличение размера кистей, стоп Огрубление черт лица Жирная кожа Гипертрихоз	Влажные, теплые, сырые, тес­тообразные ладони Свободные складки кожи Утолщение пяток
Голова	Головные боли	Увеличение околоушных же­лез Шишковатый лоб
Глаза	Снижение остроты зрения	Дефекты полей зрения
Уши		Невозможность ввести зерка­ло отоскопа
Носоглотка,	Застой в синусах	Увеличенный бороздчатый
параназальные синусы	Увеличение размеров языка Неправильный прикус Изменение голоса	язык Следы зубов на языке Широкие щели между зубами Прогнатия
Шея		Зоб Обструктивная остановка дыхания во сне Увеличение синусов
Сердечно-легочная система	Застойная сердечная недоста­точность	Гипертензия Кардиомегалия Гипертрофия левого желу­дочка
Мочеполовая система	Снижение либидо Импотенция Олигоменорея Бесплодие Камни в почках
Нервная система	Парестезии Повышенная сонливость	Синдром канала запястья
Мышцы	Слабость	Проксимальная миопатия
Скелет	Боли в суставах (плечи, спи­на, колени)	Остеоартрит

Рис. 321-7. Последователь­ные фотографии больного акромегалией в возрасте 28, 49, 55 и 65 лет (через 6 мес после удаления ГР-секретирующей аденомы).

Видно прогрессирующее уве­личение размеров нося и губ. а также кожных складок, осо­бенно носогубных и лобных. (По Reichlin, 1982.)

Акромегалия—это нечто большее, чем просто косметические дефекты. Больные ощу­щают слабость и утомляемость. Повышается основной обмен, что обусловливает повы­шенную потливость. Обструктивные остановки дыхания во сне могут быть основной при­чиной повышенной сонливости. Большинство больных предъявляют жалобы на наруше­ния со стороны нервной и скелетно-мышечной систем, включая головные боли, парестезии (часто вследствие синдрома канала запястья), мышечная слабость и артралгии (особенно в области плеч, спины и коленей). Гипертрофия хрящей и костные разрастания нередко вы­зывают дегенеративный артрит. Примерно у 30% больных возникает гипертензия, харак­теризующаяся сниженной секрецией ренина и альдостерона, что сопровождается увеличе­нием объема плазмы и общего содержания натрия в организме. Почти у всех больных ак­ромегалией с гипертонией и примерно у половины без гипертонии увеличена масса левого желудочка сердца или утолщены его стенки. Хотя неясно, развивается ли при акромегалии специфическая кардиопатия, у таких больных может иметь место застойная сердечная не­достаточность в отсутствие каких-либо других ее причин. Размеры многих органов, вклю­чая печень и почки, увеличиваются, при этом нет признаков нарушения их функции. При­мерно у 25% больных развивается зоб, а у 3%— гипертиреоз. При обследовании некото­рые больные предъявляли жалобы на боли в животе, у других выявлены паховые грыжи (и то, и другое примерно у 30% больных). У 10% больных (иногда реже) обнаруживали внут­ричерепные аневризмы.

У больных акромегалией ожидаемая продолжительность жизни укорачивается. Око­ло 25—50% больных умирали в возрасте 50 лет, а 65—90%—до 60 лет. Повышенная смер­тность у мужчин связана главным образом с поражением сердечно-сосудистой и дыха­тельной систем, а у женщин — преимущественно сосудов головного мозга и дыхательной системы. При сопутствующем сахарном диабете смертность возрастает, причем диабет спо­собствует развитию атеросклероза. У таких больных можно было бы предполагать учаще­ние злокачественных новообразований, поскольку акромегалия сопровождается повыше­нием концентрации ростовых факторов в крови. Однако несмотря на то, что, по некото­рым данным, частота развития рака действительно была большей среди подобных боль­ных, эта разница не достигала статистически значимого уровня. Складчатость кожи кор­релирует с частотой возникновения полипов и, возможно, рака толстого кишечника.

Результаты лабораторных исследований. Инсулинорезистентность имеется у 80% больных акромегалией, хотя нарушение толерантности к глюкозе и клини­чески явный сахарный диабет встречаются реже (20—40% и 13—20% соответственно). Часто отмечается гиперкальциурия, связанная, по-видимому, с повышением уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови; камни в почках имеются примерно у 20% больных. Гиперкальциемия (если она имеется) обусловлена не самой акромегалией, а, по всей веро­ятности, первичным гиперпаратиреозом как одной из составляющих синдрома множес­твенной эндокринной неоплазии I (МЭН I) (см. гл. 334). ГР каким-то образом усиливает реабсорбцию 4)осфата в почечных канальцах. Почти у 50% больных обнаруживают гипер­пролактинемию, что и обусловливает в основном сопутствующую галакторею, аменорею и снижение либидо.

Патофизиология. Почти у всех больных акромегалией и гигантизмом находят четко отграниченные аденомы гипофиза. Чаще они располагаются в латеральных крыль­ях турецкого седла, где и в норме локализуется множество соматотрофов. Иногда опухоли имеют эктопическую локализацию по линии миграции кармана Ратке: в сфеноидальном синусе или вокруг глотки.

В среднем уровни ГР коррелируют с размерами опухоли. Последние обычно больше у больных молодого возраста, что указывает на более быстрый их рост у представителей этой возрастной группы. К моменту установления диагноза 75% соматотропином — мак­роаденомы, тогда как 60% или больше пролактином к этому моменту остаются микроаде­номами. Тщательный скрининг на акромегалию с учетом малейших клинических призна­ков мог бы способствовать ранней диагностике заболевания, когда опухоли еще не дости­гают больших размеров.

Иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия соматотропином помогают прогнозировать их эволюцию. У больных с плотно гранулированными опухо­лями акромегалия протекает типично, с медленным неагрессивным ростом аденомы. Скудно гранулированные опухоли также вызывают акромегалию, но растут быстрее и часто внед­ряются в стенки турецкого села или распространяются за его пределы. Смешанные ГР- и пролактинсекретирующие аденомы содержат как соматотрофы, так и лактотрофы. Такие смешанно-клеточные опухоли вызывают акромегалию, сопровождающуюся умеренным повышением уровня пролактина, и обычно не обладают агрессивным ростом. В отличие от этого аденомы из ацидофильных стволовых клеток, часть которых окрашивается и на ГР, и на пролактин, состоят из малодифференцированных предшественников соматотро­фов и лактотрофов. Такие опухоли растут быстро, часто инвазируют соседние ткани и со­провождаются выраженной гиперпролактинемией. Хотя клетки и окрашиваются па ГР, клинические признаки акромегалии обычно отсутствуют. Высокодифференцированная ацидофильная аденома также содержит клетки, окрашивающиеся на ГР и пролактин, но растет, по-видимому, медленно, представляя собой более зрелый вариант аденомы из ство­ловых клеток. В этом случае имеется акромегалия с тем или иным повышением концентра­ции пролактина. Карциномы, секретирующие гормон роста, встречаются редко, и этот диагноз следует ставить только при наличии отдаленных метастазов. Опухоли с местным инвазивным ростом называют инвазивными аденомами.

Хотя считается, что акромегалия может обусловливаться избытком гипоталамическо­го ГРГ или дефицитом соматостатина, у большинства больных акромегалией на самом деле выявляют первичную патологию гипофиза. К доказательствам гипофизарной этио­логии заболевания относятся низкий уровень ГРГ в сыворотке больных акромегалией, отсутствие гиперплазии соматотрофов вне аденомы и восстановление динамики ГР после успешного удаления соматотрофной аденомы.

Акромегалия, вызываемая ГРГ, встречается редко (менее 1%, по современным дан­ным). Об этом диагнозе следует думать при гистологическом выявлении гиперплазии ги­пофизарных соматотрофов, а не аденомы. Наиболее вероятными источниками избытка ГРГ являются бронхиальный карциноид и инсулома. Гиперплазию соматотрофов с акро­мегалией может вызывать и ГРГ, продуцируемый гипоталамическими ганглиоцитами, которые способны вырабатывать и соматостатин. Судя по результатам иммунологическо­го окрашивания, ГРГ содержится и в ряде других опухолей (включая мелкоклеточный рак легких, медуллярный рак щитовидной железы и карциноид тимуса), но в каком количест­ве он секретируется этими опухолями, неизвестно. Такие опухоли обычно сопровождают­ся эктопической продукцией и АКТГ.

Эктопическая продукция ГР наблюдается редко, но все же описана у больного с инсуломой. Размер опухоли в данном случае (420 г) указывал на выработку биологически не­активного ГР, поскольку вызывающие акромегалию ГР-секретирующие опухоли гипо­физа обычно невелики.

Диагностика. Симптомы акромегалии существуют у больных в среднем 7—8 лет, прежде чем будет установлен правильный диагноз. Зачастую в это время больные безуспешно переходят от одного врача к другому. Независимый консультант скорее пос­тавит правильный диагноз, чем семейный врач или члены семьи, которые могут не заме­чать медленного прогрессирования болезни. Если окружающие заметят характерные из­менения черт лица больного, то полезно сравнить их со старыми фотографиями (см. рис. 321-7).

Базальный уровень ГР, особенно при разовых определениях, может быть повышен и у здорового человека, в частности у физически активных женщин, и эти результаты не следует использовать для скрининга акромегалии. Нужно проводить функциональные тесты на способность к снижению секреции ГР. Стандартный скрининг-тест заключается в определении концентрации ГР в сыворотке крови через 60— 120 мин после перорально­го приема 100 г глюкозы. Нормальной реакцию обычно считают тогда, когда концен­трация ГР оказывается ниже 5 нг/мл, хотя более строгим критерием является величи­на менее 2 нг/мл. У больных акромегалией уровень ГР после приема глюкозы, как пра­вило, превышает 10 нг/мл, но у некоторых он может быть ниже 5 нг/мл и лишь очень редко — ниже 2 нг/мл.

Концентрация РГ при акромегалии может колебаться в течение суток, хотя никогда не становится неопределимой, как у здоровых людей. После приема глюкозы уровень ГР у больных обычно не изменяется или даже возрастает, но у некоторых может и снижать­ся. У большинства больных акромегалией уровень ГР в ответ на инсулиновую гипогли­кемию и введение аргинина увеличивается, а реакция на ГРГ усиливается. Введение со­матостатина снижает концентрацию ГР, но обычно не до нормального уровня. Кроме того, ГР-секретирующие опухоли гипофиза реагируют и на. те стимулы, которые не влия­ют на нормальные соматотрофы: у большинства больных (80%) уровень ГР возрастает при введении ТРГ, а примерно у 10—15%—и в ответ на введение Л ГРГ. Агонисты дофа­мина стимулируют секрецию ГР у здоровых лиц, но снижают ее у 75% больных акроме­галией. Стимуляция под действием ТРГ и торможение под влиянием агонистов дофами­на чаще характерны для тех соматотрофных опухолей, которые одновременно секрети­руют и пролактин.

Целесообразно определять содержание ИФР-1/СМ-С в сыворотке, хотя клинический опыт таких определений ограничен. Концентрация соматомедина, по-видимому, корре­лирует с активностью болезни даже у тех больных, у которых базальная концентрация ГР не достигает 10 нг/мл. У больных акромегалией уровни ИФР-1/СМ-С обычно превышают 2,6 ед/мл, тогда как у здоровых лиц они, как правило, ниже 1,4 ед/мл. Содержание ИФР-1/СМ-С плохо коррелирует с базальной концентрацией ГР, но достаточно хорошо — с тол­щиной пяток и гликемией натощак. При наблюдении за больными акромегалией после лечения определения ИФР-1/СМ-С менее ин4юрмативны.

У всех больных с крупными аденомами гипофиза следует определять ГР, лучше после приема глюкозы. Крайне редко повышение уровней ГР и ИФР-1/СМ-С в сыворотке не сопровождается клиническими проявлениями акромегалии. Такой синдром пока не имеет объяснения.

В каждом случае, когда лабораторные тесты подтверждают клиническое подозре­ние на акромегалию, необходимо производить рентгенологическое исследование. При обычной рентгенографии черепа и, в частности, турецкого седла обнаруживают откло­нения у 90% больных акромегалией. КТ-сканирование или МРГ позволяют точнее оп­ределить размеры опухоли и необходимы для разработки плана лечения. При обычной рентгенографии черепа можно обнаружить также утолщение костей черепа с увеличе­нием плотности кости, расширение параназальных пазух, пролиферацию воздушных клеток сосцевидного отростка, прогнатию, если на снимке получено и изображение челюстей. Эти дополнительные данные свидетельствуют в пользу диагноза акромега­лии. На рентгенограммах можно видеть увеличение тел позвонков с передними остео­фитами, выросты концевых фаланг пальцев конечностей, утолщение и удлинение ре­бер и ключиц, а также изогнутость бедренных, большеберцовых и малоберцовых кос­тей. При рентгеноскопии мягких тканей видно утолщение пяток (более 18 мм у женщин и 21 мм у мужчин).

На определенном этапе обследования у всех больных акромегалией следует прове­рять функцию передней доли гипофиза для исключения гипопитуитаризма и гипер­пролактинемии. Крупные соматотрофные аденомы часто сопровождаются неврологи­ческой симптоматикой. Кроме того, акромегалия может сочетаться с гиперпаратирео­зом и инсуломами при синдроме МЭН I и реже— с феохромоцитомой или альдостеро­мой. При акромегалии иногда повышается секреция альфа-субъединицы гликопроте­идных гормонов, что может служить дополнительным маркером возобновления роста опухоли.

Лечение. При лечении больных в первую очередь необходимо восстановить нор­мальный уровень ГР, стабилизировать или уменьшить размер опухоли и сохранить нор­мальную функцию гипофиза. Применяющиеся в настоящее время методы обладают раз­личной эффективностью, и ни один из них не совершенен. Хотя уровни ГР ниже 5 нг/мл нередко считают доказательством излечения, лучше ориентироваться на уровни ниже 2 нг/мл, так как при концентрациях ГР между 2 и 5 пг/мл у больных могут сохраняться симптомы заболевания и повышенное содержание ИФР-1/СМ-С.

Преимуществом транссфеноидальной операции является быстрый лечебный эффект, и ее рассматривают как средство выбора. Уже через несколько часов концентрация ГР сни­жается до нормы, объем мягких тканей (но не костей) нормализуется еще до выписки боль­ного из клиники. Успех этой операции зависит прежде всего от предоперационного уров­ня ГР, а также от квалификации хирурга. Если уровень ГР был менее 40 нг/мл, то очевид­ный эффект (снижение уровня ГР ниже 5 нг/мл) достигается в среднем у 75% больных, но если он выше 40 нг/мл, то только у 35%. Возобновление роста опухоли и рецидив акроме­галии после успешной операции могут наблюдаться чаще, чем полагали ранее. Сохране­ние реакции ГР на стимуляцию ТРГ служит, по-видимому, прогностическим признаком возможного рецидива даже у тех больных, у которых после операции концентрация ГР нормализовалась. У 10—20% больных с крупными опухолями после операции развивает­ся гипопитуитаризм, но у 10% больных, до операции страдавших гипофизарной недоста­точностью, функция гипофиза нормализуется.

Облучение гипофиза тяжелыми частицами снижает концентрацию ГР при акромега­лии, по это происходит достаточно медленно. Этот метод лечения, как правило, не приме­няют у больных с супраселлярным распространением аденомы гипофиза. При использо­вании протонового пучка Брегга (на гарвардском циклотроне) можно направить в центр аденомы гипофиза до 12 000 сГр (12 000 рад). Если средний исходный уровень ГР состав­ляет 60 нг/мл, то его уменьшение ниже 5 нг/мл за 2 года отмечается у 29% больных, за 4 года — у 40%, за 10 лет — у 75% и за 20 лет — у 92% больных. Примерно у 20%) больных развивается гипопитуитаризм. В радиационной лаборатории Лоренса в Беркли применя­ют альфа-частицы, направляя в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 год уровень ГР ниже 5 пг/мл отмечался у 30%) больных, через 6 лет — у 70% (средний уровень ГР до лечения составлял 24 нг/мл).

Своих приверженцев имеет и обычное облучение гипофиза в дозе 4500 сГр (4500 рад). При среднем уровне ГР до лечения 60 нг/мл его концентрация уменьшается ниже 5 нг/мл через 5 лет у 50%) больных и через 10 лет — у 70%). Частым следствием был гипопитуита­ризм, и 50%) больных требовалась заместительная терапия. Гипопитуитаризм, скорее все­го, обусловливается поражением гипоталамуса, вероятность которого при использовании фокусированного облучения тяжелыми частицами уменьшается. Мы применяем тяжелые частицы пли обычное облучение в том случае, если операция оказалась безуспешной или не была проведена ввиду наличия противопоказаний к ней или отказа больного.

Бромкртп ни рассматривают в качестве полезного дополнения к другим видам лече­ния, но как единственное средство применяется редко. Использование препарата в дозах 20—60 мг в сутки обеспечивало клиническое улучшение почти у 90% больных. Объектив­ные признаки уменьшения размеров верхних конечностей и окружности головы, равно как и уменьшение тяжести сахарного диабета, могут наблюдаться и в отсутствие снижения уровня ГР. Однако концентрация ГР падает ниже 10 нг/мл только у 35%. больных, а ниже 5 нг/мл —лишь у 15%. Бромкрпптин эффективнее действует у тех больных, у которых уро­вень ГР увеличивается после введения ТРГ. Примерно у 25% больных размер опухоли умень­шается.

Ранее больным акромегалией вводили эстрогены. Подобное лечение имело некоторый эмпирический эффект, но в настоящее время используется редко. Его клиническая эффек­тивность объясняется, вероятно, блокадой продукции соматомединов. Внутривенное вве­дение соматостатина снижают концентрацию ГР, но не полностью нормализует ее. Под­кожные инъекции новых аналогов соматостатина снижают уровень ГР на короткий срок. Неизвестно, можно ли синтезировать такие аналоги, которые будут снижать секрецию ГР, по не инсулина или глюкагона.

Недостаточность ГР и гипофизарная карликовость. Как правило, при naтологии ги­пофиза и гипоталамуса в первую очередь выпадает секреция ГР. У взрослых лиц дефицит ГР нередко остается скрытым и диагностируется только с помощью cтимуляционных тестов. Вероятно, именно дефицит ГР обусловливает появление тонких морщин на лице боль­ных с гипопитуитаризмом. У больных диабетом недостаточность ГР приводи т к сниже­нию потребности в инсулине и может вызывать гипогликемию. Недостаточность ГР у де­тей обусловливает нарушение роста и карликовость (см. гл. 322).

Дата добавления: 2015-07-25