Читайте также:
|
Леон Е. Розенберг (Leon Е. Rosenberg)
Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 различных аминокислот. Восемь из них, называемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что большая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся небольшие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокислоты — это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) выполняют функцию нейромедиаторов, другие (фенилаланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, коферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным путем, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза других аминокислот, углеводов и липидов.
Современные представления о врожденных метаболических болезнях в значительной мере основываются на результатах изучения нарушений обмена аминокислот. В настоящее время известно более 70 врожденных аминоацидопатий; число рассматриваемых в настоящей и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обсуждаемых в гл. 308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200 000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота составляет, вероятно, 1:500—1:1000 живых новорожденных.
Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приведены в табл. 306-1. Как правило, эти нарушения называют по веществу, накапливающемуся в наибольших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется избыток аминокислоты-предшественника, при других накапливаются продукты ее распада. Естественно, что характер нарушения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, протекающих выше поврежденного звена, и существования альтернативных путей «утечки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, известны нарушения почти каждого этапа катаболизма, для других же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, различают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов метил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.
Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл. 306-1). При некоторых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические последствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной нервной системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоацидоз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при нарушениях обмена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недостаточность), кожи или глаз.
Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или ослабить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (ограничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди больших контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоацидопатий с использованием разнообразных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритроцитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК—ДНК-гибридизации. Последний подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клонировании других генов анализ, основанный на использовании ДНК, должен будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая
Таблица 306-1. Врожденные нарушения катаболизма аминокислот
| Аминокислота | Состояние | Аномальный фермент | Клинические проявления' | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| задержка психического развития | нейропсихические расстройства | непереносимость белка | метаболический кетоацидоз | интоксикация аммонием | другие | способ наследования2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ароматические — гетероциклические | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Фенилаланин | Классическая фенилкетонурия | Гидроксилаза фенилаланина | + | + | — | — | — | Гипопигмента-ция кожи и волос, экзема | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Доброкачественная гиперфенилаланинемия | То же | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Транзиторная гиперфенилала-нинемия | »» | — | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Вариант фенилкетонурии | Дигидроптеридинредуктаза | + | + | — | — | — | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Вариант фенилкетонурии | Дигидробиоптеринсинтетаза (?) | + | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Тирозин | Гипертирозинемия | Тирозинаминотрансфераза (цитозоль) | + | Кератоз ладонных поверхностей, дистрофия роговицы | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Тирозиноз | То же (?) | — | — | — | — | — | Злокачественная миастения | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Наследственная тирозинемия | Неизвестен | Цирроз, печеночная недостаточность, дисфункция почечных канальцев | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Алкаптонурия | Оксидаза гомо- | — | — | — | — | — | Охроноз, артрит | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| гентизиновой кислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Альбинизм (глаза и кожа) | Тирозиназа | — | Гипопигмента-ция волос, кожи и глазного дна | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Альбинизм (глаза) | Неизвестен | — | — | — | — | — | Гипопигмента-ция глазного дна | ХС | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Триптофан | Триптофанурия | » | 4- | + | Светочувствительная кожная сыпь | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ксантуреновая ацидурия | Кинурениназа | ? | — | — | — | — | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гистидин | Гистидинемия | Гистидин — аммоний — лиаза | ± | =ь | — | — | — | Нарушение слуха и речи | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Урокановая ацидурия | Урокиназа | + | + | — | — | — | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Формиминоглу-таминовая ацидурия | Формимино-трансфераза | ? | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глицин—иминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глицин | Гиперглицине-мия | Расщепление глицина | + | + | — | — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Саркозинемия | Саркозиндегид-рогеназа | — | — | — | — | — | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипероксалурия (тип I) | а- Кетоглутарат: глиоксалаткарбо-лигаза | Почечная недостаточность | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипероксалурия (тип II) | Дегидрогеназа D-глицериновой кислоты | Кальцийокса-латный нефролитиаз, почечная недостаточность | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иминокислоты | Гиперпролинемия (тип I) | Пролиноксидаза | — | — | — | ' — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперпролинемия (тип II) | А' -Пирролинде-гидрогеназа | — | — | — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гипергидроксипролинемия | Гидроксипро-линредуктаза | — | — | — | —. | — | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Иминопептидурия | Пролидаза | + | Дерматит со струпьями, эритемой, экхимозами | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Серосодержащие аминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Метионин | Гиперметиони-немия | Метионин-аде-нозил-трансфе-раза | — | — | — | — | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцис-тин | Гомоцистинурия | Цистионин-р-синтаза | ± | ± | Дислокация хрусталиков, остеопороз, тромбоз сосудов | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцистинурия | 5,10-метилентет-рагидрофолат-ре-дуктаза | ± | ±. | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гомоцистинурия и метилмалоновая ацидемия (кобаламин С, D, Е)3 | Кобаламин (витамин В 12)-редуктаза (цитозоль) (?) | ± | ± | Мегалобластная анемия | (АР) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цистатио-нин | Цистатионин-урия | Цистатионаза | ± | — | — | — | — | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цистин | Цистиноз | Неизвестен | Синдром Фанкони, почечная недостаточность, фотофобия | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 8-Сульфо-Ь-цистеин | 8-Сульфо-Ь-цистеин-, сульфит- и тиосуль-фатурия | Сульфитокси-даза | + | + | Дислокация АР хрусталика | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Основные аминокислоты | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лизин | Гиперлизинемия (тип I) | Лизивдегидро-геназа | — | + | + | — | + | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперлизинемия (тип II) | Лизин: а-кето-глютаратредуктаза | ± | ± | —— | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Сахаропинурия | Сахаропинде-гидрогеназа | — | — | —— | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гидроксилизи-немия | Неизвестен | + | — | — | —— | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Пипеколиновая ацидемия | » | + | + | Гепатомегалия, дисплазия зрительных дисков | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| а-кетоадипиновая ацидурия | Декарбоксилаза а-кетоадипиновой кислоты | ± | ± | —— | ? | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глютаровая ацидурия (тип I) | Глутарил-КоА-дегидрогеназа | — | + | — | — | — | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Глютаровая ацидурия (тип II) | Дегидрогеназа среднецепочечно-го ацилКоА (?) | ч- | Гипогликемия | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Орнитин | Гиперорнити не-мия (тип I) | Орнитиндекар-боксилаза | + | + | + | — | + | (АР) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гиперортинемия (тип II) | Орнитинамино-трансфераза | Извилистая атрофия сосудистой оболочки и сетчатки глаза | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Мочевинный цикл | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Карбамил-фосфат | Гипераммониемия (тип I) | Карбамилфос-фатсинтетаза I | + | + | + | — | + | АР Yf | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| N-Ацетил-глутамат | Гипераммониемия (тип IA) | N-Ацетилглута-матсинтетаза | ? | + | + | + | Л.\^ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Орнитин | Гипераммониемия (тип II) | Орнитинтранс-карбамилаза | ± | + | + | — | + | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Цитруллин | Цитруллинемия | Аргининсукци-натсинтетаза | + | + | + | — | + | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Аргинин-янтарная | Аргининянтар-ная ацидурия | Аргининсукци-наза | + | + | + | — | 4- | АР | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| кислота Аргинин | Аргининемия | Аргиназа | + | + | + | — | + | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| С разветвленной цепью | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Валин | Гипервалинемия | Валинамино-трансфераза | + | + | + | — | — | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лейцин, изолейцин | Гиперлейци ни -золейцинемия | Лейцинизолей-ци наминотранс -фераза | + | + | + | ? | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Валин, лейцин, изолейцин | Классическая разветвленно-це-почечная кетоаци-ДУрия | Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью | + | + | + | Запах кленового сиропа | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Перемежающаяся разветвлен-но-цепочечная ке-тоацидурия | Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью | ± | + | + | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Лейцин | Изовалериано-вая ацидемия | Изовалерил-КоА-Дегидрогеназа | ± | ± | + | + | ± | Запах пота ног | АР | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Плюс означает постоянный признак, плюс—минус—непостоянный, минус—его отсутствие,?—неизвестно. Все это относится к проявлениям болезни у нелеченых больных.
2 АР — аутосомный рецессивный; (АР) — предположительно аутосомный рецессивный; ХС — сцепленный с Х-хромосомой. Обозначения в скобках относятся к группам комплементации. ацидурия) можно диагностировать in utero с помощью химического анализа или ДНК—ДНК-блотгибридизации с использованием культуры клеток амниотической жидкости. Далее в настоящей и следующей главах будут обсуждаться отдельные нарушения, обусловленные аминоацидопатиями.
Гиперфенилаланинемии
Определение. Гиперфенилаланинемии (см. табл. 306-1) обусловлены нарушением превращения фенилаланина в тирозин. Наиболее важной из них является фенилкетонурия, характеризующаяся повышенной концентрацией фенилаланина в крови, а также его побочных продуктов (особенно фенилпирувата, фенилацtтата, фениллактата и фенилацетилглютамина) в моче и выраженной отсталостью психического развития.
Этиология и патогенез. Любая из Гиперфенилаланинемии обусловливается снижением активности ферментного комплекса, называемого фенилаланингидроксилазой. В заметных количествах этот комплекс обнаружен только в печени и почках. Субстратами фермента служат фенилаланин и молекулярный кислород, а кофактором — восстановленный птеридин (тетрагидробиоптерин). Продукты ферментативной реакции — тирозин и дигидробиоптерин. Последний вновь превращается в тетрагидробиоптерин под действием другого фермента дигидроптеридинредуктазы. При классической фенилкетонурии активность апофермента гидроксилазы снижена почти до нуля, но ген гидроксилазы все же присутствует и не подвергается крупной перестройке или делеции. Доброкачественная гиперфенилаланинемия связана с менее выраженной недостаточностью фермента, а транзиторная гиперфенилаланинемия (иногда называемая транзиторной фенилкетонурией) обусловливается задержкой созревания апофермента гидроксилазы. Однако при двух вариантах фенилкетонурии стойкое нарушение гидроксилирующей активности определяется не дефектом апогидроксилазы, а отсутствием тетрагидробиоптерина. Недостаточность тетрагидробиоптерина может быть вызвана двумя причинами: блокадой синтеза биоптерина из его предшественников и недостаточностью дигидроптеридинредуктазы, восстанавливающей тетрагидробиоптерин из ди-гидробиоптерина.
Все варианты Гиперфенилаланинемии в целом встречаются с частотой примерно 1:10000 новорожденных. Классическая фенилкетонурия, на долю которой приходится почти половина всех случаев, представляет собой аутосомный рецессивный признак и широко распространена среди представителей европеоидной популяции и жителей Востока. Среди представителей негроидной популяции она встречается редко. Активность фенилаланингидроксилазы у облигатных гетерозигот ниже, чем в норме, но выше, чем у гомозигот. Гетерозиготные носители клинически здоровы, хотя концентрация фенилаланина в плазме у них обычно несколько повышена. Другие Гиперфенилаланинемии, по-видимому, также наследуются как аутосомный рецессивный признак.
Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетрагидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого (более 200 мг/л) для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацётата, фениллактата и других производных, которые быстро подвергаются почечному клиренсу и выводятся с мочой. Уровень других аминокислот в плазме умеренно снижен, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма. Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина. Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.
Клинические проявления. У новорожденных никаких отклонений от нормы не отмечают. Однако оставленные без лечения дети с классической фенилкетонурией отстают в развитии, и у них обнаруживают прогрессирующие нарушения функций головного мозга. Большинство из них из-за гиперактивности и судорог, сопровождающих резкое отставание в психическом развитии, нуждаются в госпитализации в первые несколько лет жизни. Клинические признаки дополняются изменениями на электрокардиограмме, «мышиным» запахом кожи, волос и мочи (вследствие накопления фенилаланина) и склонностью к гипопигментации и экземе. В отличие от этого у детей, у которых диагноз был установлен сразу после родов и быстро начато лечение, все эти признаки отсутствуют. Детям с транзиторной гиперфенилаланинемией или доброкачественным ее вариантом не грозят какие-либо клинические последствия из тех, что отмечаются при классической фенилкетонурии у нелеченых больных. С другой стороны, дети с недостаточностью тетрагидробиоптерина находятся в наиболее неблагоприятных условиях. У них рано начинаются судороги, а затем развивается прогрессирующая дисфункция головного мозга и базальных ганглиев (ригидность мышц, хорея, спазмы, гипотензия). Несмотря на ранний диагноз и стандартное лечение, все они погибают в первые несколько лет жизни от вторичной инфекции.
Иногда нелеченые женщины с фенилкетонурией достигают зрелости и рожают. Более 90 % детей в этом случае отстают в психическом развитии, у многих из них выявляют другие врожденные аномалии, например микроцефалию, задержку роста и пороки сердца. Поскольку эти дети представляют собой гетерозиготы, а не гомозиготы по мутации, обусловливающей фенилкетонурию, клинические проявления у них следует отнести на счет повреждений, связанных с повышенной концентрацией фенилаланина у матери и воздействием избытка этой аминокислоты на протяжении внутриутробного периода.
Диагностика. У новорожденного концентрация фенилаланина в плазме может быть в пределах нормы при всех типах Гиперфенилаланинемии, но после начала кормления белком она быстро увеличивается и обычно уже на 4-й день превышает норму. Поскольку диагностику и начало диетических мероприятий необходимо осуществлять до того, как ребенок достигнет месячного возраста (если иметь в виду профилактику психического отставания), то в Северной Америке и Европе проводится скрининг большинства новорожденных с определением концентрации фенилаланина в крови по методу Гутри (ингибирование роста бактерий). Дети, у которых уровень фенилаланина повышен, подвергаются дальнейшему обследованию с использованием более чувствительных количественных флюорометрических или хроматографических методов. При классической фенилкетонурии и недостаточности тетрагидробиоптерииа концентрация фенилаланина, как правило, превышает. 200 мг/л. При транзиторной или доброкачественной Гиперфенилаланинемии она обычно ниже, хотя и выше цифр в контроле (менее 10 мг/л). Отличить классическую фенилкетонурию от ее доброкачественных вариантов помогают последовательные серийные определения концентрации фенилаланина в плазме как функции возраста и диетических ограничений. При транзиторной Гиперфенилаланинемии уровень этой аминокислоты нормализуется в течение 3—4 мес. При доброкачественной Гиперфенилаланинемии диетические ограничения сопровождаются более заметным снижением уровня фенилаланина в плазме, чем при классической фенилкетонурии. У каждого ребенка с гиперфенилаланинемией, у которого, несмотря на ранний диагноз и диетическое лечение, прогрессируют неврологические признаки, следует подозревать недостаточность тетрагидробиоптерина. Подтвердить диагноз этих вариантов, на долю которых приходится 1—5 % всех случаев фенилкетонурии, можно с помощью ферментативного метода с использованием культуры фибробластов. С терапевтической точки зрения, однако, более важен тот факт, что пероральное введение тетрагидробиоптерина позволяет отличать детей с классической фенилкетонурией (у которых при этом уровень фенилаланина не снижается) от больных с недостаточностью тетрагидробиоптерина (у которых концентрация фенилаланина в плазме резко уменьшается). В настоящее время классическую фенилкетонурию можно диагностировать пренатально по полиморфизму 'длины рестрикционных фрагментов, идентифицируемому с помощью ДНК—ДНК-блотгибридизации.
Лечение. Именно при классической фенилкетонурии было впервые выявлено, что уменьшение накопления «виновного» метаболита предотвращает развитие клинической симптоматики. Это уменьшение достигается с помощью специальной диеты, в которой основная масса белка заменена на искусственную смесь аминокислот, содержащую лишь небольшое количество фенилаланина. Обогащая эту диету некоторым количеством натуральных продуктов, можно подобрать такое количество фенилаланина в ней, которое окажется достаточным для нормального роста, но недостаточным для существенного повышения уровня фенилаланина в крови. Обычно концентрацию фенилаланина поддерживают на уровне между 30—120 мг/л.
До тех пор, пока не появится уверенность в безопасности отмены диетического лечения в каком-либо возрасте, ограничения в питании следует продолжать. При транзиторной и доброкачественной формах гиперфенилаланинемии не требуется длительных диетических ограничений. С другой стороны, как уже отмечалось, состояние детей с недостаточностью тетрагидробиоптерина ухудшается, несмотря на ограничения фенилаланина в диете. Эффективность заместительного введения птеридинового кофактора находится в стадии изучения.
Дата добавления: 2015-07-25; просмотров: 98 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая страница | | | следующая страница ==> |
| Лечение | | | Недостаточность цистатионин--синтазы |