Генами называют участки ДНК кодирующие синтез тРНК, рРНК и мРНК Гены кодирующие мРНК называют генами белков

При многих болезнях клеточные адаптационные программы нормально востребуются информационными системами клетки, однако при патологии, сама программа содержит технические или технологические дефекты. Из-за этого она либо не реализуется, либо дает неадекватный или несоответствующий ситуации результат.

Мутация -это стабильное наследуемое повреждение ДНК. Мутации лежат в основе общей этиологии наследственных болезней. Под наследственными понимают заболевания с первичными техническими дефектами в программном аппарате клеток, передаваемые по наследству через гаметы. В зависимости от соотношения роли наследственных и экзогенных факторов в этиологии и патогенезе различных заболеваний все болезни человека делят на 3группы:

1 Собственно наследственные болезни- б-нь Дауна, фенилкетонурия, гемофилия.

2. Мультифакториальные болезни – взоимодействие генетических и средовых факторов (ГБ, сахарный диабет, язв болезнь желудка и 12 перстной кишки, ожирение.) В основе генетически заложенные факторы и факторы среды.

3группа вредное влияние факторов внешней среды (ожоги, инфекции, травмы).

Генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса, выздоровления перехода в хр. Форму заболеваний, декомпенсации.

Классификация по системному и органному принципу:

Наследственные болезни нервной, эндокринной, ССС, почек печени и.т.д.

Также наследственные болезни могут быть моногенные, полигенные и хромосомные. Моногенные могут быть:

1 аутосомно-доминантные,

2 аутосомно- рецессивные

3 сцеплённые с полом.

По фенотипу

- болезни обмена веществ, в том числе обусловленные репарацией ДНК- болезни, обусловленные патологией структурных белков, иммунопатологией, в т.ч. нарушением системы комплемента, нарушением транспортных белков, в т.ч. белков крови, патологией свёртывающей системы, дефектами переноса веществ через клеточные мембраны.

Большинство наследственных заболеваний обусловлена мутациями структурных белков.

Ген- материальная структура в хромосомах ядра клетки. Совокупность всех генов- генотип. Взаимодействие генотипа с окружающей средой получило название фенотипа Материальная основа наследственности ДНК и РНК- нуклеиновые кислоты. Ядро содержит нитевидные структуры, представляющие собой образования состоящие из белка и ДНК.Явления наследственности –это сложнейшая внутриклеточная система обеспечивающая хранение и передачу информации.

Наследственная информация записывается с помощью генетических кодов -чередования нуклеатидов в ДНК зиготы, происходит в результате непрерывных взаимодействий ядра и цитоплазмы, межклеточных взаимодействий, и гормональной регуляции активности генов.

По уровню поражения различают геномные, генные и хромосомные мутации.

Геномные мутации представляют изменение числа хромосом, Кратное увеличение хромосом например 46 пар получило название полиплоидии, увеличение 47, 48, 49 хромосом или уменьшение (45 хромосом) называется анеуплоидией. Изменение числа хромосои приводит на органном уровне к психической инвалидизации.

Хромосомные мутации представляют изменения со стороны отдельных хромосом при нормальном их количестве и проявляются в виде транслокации, инверсии, дупликации, делеции. Такого вида мутации сильно влияют на фенотип, а потери больших участков хромосом приводят к гибели организма во внутриутробном периоде.

Генные мутации или точковые характерны для изменения отдельных генов Они выявляются путём генетического анализа.

Мутационные изменения могут касаться как соматических, так и половых хромосом. Выявляются как в ходе митоза, так и мейоза. Соматические мутации обнаруживают в потомстве мутантной клетки Они не передаются следующему поколению Если мутация ведёт к гибели, то называется летальной мутацией.

Генеративные мутации (половых клеток) передаются из поколения в поколение. Например, мутация гена, кодирующего соединительно-тканный белок фибриллин, передается потомству и у всех своих носителей вызывает нарушение образования коллагена и эластина, что приводит к нестабильности волокон соединительной ткани и проявляется поражениями скелета, глаз и сердечно-сосудистой системы, известными как синдром Марфана.

Соматические мутации искажают запись генетической программы в неполовых клетках и, в результате митоза, (бесполого размножения клеток организма, предусматривающего идентичное копирование дочерними клетками материнского генома) передаются всему потомству данной клетки — то есть клону. Соматические мутации, хотя и не передаются потомству организма, имеют большое медицинское значение, так как порождают клональные заболевания. При клональных болезнях в организме живет (а иногда — прогрессирует и конкурирует с другими) самоподдерживающаяся линия клеток с ненормальной программой.

К клональным относятся доброкачественные и злокачественные опухоли, клональную природу имеют лейкозы и другие гемобластозы,

Наследственные болезни иногда называют семейными. Вместе с тем, термин «врожденная болезнь» в профессиональном языке медиков не равнозначен понятию «наследственная болезнь

Генотип организма формируется в момент зачатия в зиготе и в дальнейшей индивидуальной жизни гены не теряются. Но не все гены одновременно начинают работать — их экспрессия происходит в разные моменты и периоды онтогенеза.

В связи с этим, некоторые наследственные болезни являются одновременно и врожденными: до рождения начинают проявляться му ковисцидоз, полидактилия, фенилкетонурия. Но даже в этом случае не все проявления болезни успевают развиться до рождения — так, развитие олигофрении при фенилкетонурии происходит постнатально и требует четыре-пять месяцев.

Многие врожденные болезни не являются наследственными, скажем инфекционные заболевания плода, например токсоппазмоз и сифилис. В этом случае речь может идти о трансплацентарном или чрезгаметном заражении, но болезни остаются приобретенными, то есть решающую роль в их возникновении играют факторы внешней среды.

Некоторые приобретенные до рождения заболевания похожи по клинической картине на наследственные врожденные синдромы. Такие болезни именуются фенокопиями.

Гораздо более распространенное заболевание с поздним проявлением мутантного гена — генуинная эмфизема. При данной патологии дефектный ген — аутосомно-рецессивный мутантный ген α-1-антитрипсина — присутствует от момента оплодотворения. Дефицит этого важного ингибитора ферментов-протеаз (особенно эластазы) может быть обнаружен лабораторно сразу после рождения. Однако, обусловленная этим эмфизема легких требует времени для своего развития.

Итак — клиническую эмфизему надо «наболеть и надышать» — и даже в самых тяжелых случаях она не манифестирует ранее 15-20 лет.

При генетических болезнях действие причинного фактора может быть отделено— одним или несколькими поколениями предков, причинный фактор действует на ДНК предка, а болезнь развивается в организме потомка. Наиболее важные мутагены — химические цитостатики, физические факторы (радиация), биологические агенты (вирусы). Свободные кислородные радикалы. Не только повреждение генома (то есть, верной ДНК), но и мутации плазмона (в частости, митохондриальной ДНК) могут приводить к наследственным болезням.

Зигота получает митохондрии и соответствующую ДНК от яйцеклетки, поэтому митохондриальные мутации у человека передаются от матери всем потомкам без расщепления. Двойной характер спирали ДНК расценивается молекулярной генетикой как фактор увеличивающий надежность хранения генетической информации.

В случае повреждения ядерной ДНК вступают в действие биохимические механизмы ее восстановления. Они вырезают поврежденный участок, восстанавливая должную последовательность ДНК по матрице комплементарной цепи, если последняя сохранена.

Данный процесс сложен и требует участия четырех энзимов: эндонуклеазы, вырезающей поврежденный участок, экзонуклеазы, разрушающей дефектную цепь, ДНК-полимеразы, синтезирующей восстановленную последовательность и лигазы, вклеивающей ее на место.

Этот защитный механизм достаточно мощен и позволяет исправить до 95% спонтанных мутаций

Если мутация не была исправлена биохимически, и возник мутантный клон клеток, дальнейшее развитие болезни может быть предотвращено путем остановки размножения дефектных клеток. Одновременно с активацией репараз, в клетках, претерпевших повреждение ДНК, активизируются специальные гены, вызывающие остановку клеточного цикла. Один из продуктов таких генов — белок р53. Мутации, поражающие ген этого белка, нередко обнаруживаются в опухолевых клеточных клонах, что свидетельствует о важной защитной роли запрограммированной остановки размножения дефектных клеток для предотвращения онкологических заболеваний.

Если мутантный клон продолжает пролиферировать — встает задача истребления клеток с аномальным программным аппаратом. Эту задачу решает иммунная система.

Мутантные клетки уничтожаются подвергаются атаке лимфоцитов-киллеров, противоопухолевых антител, нормальных киллеров (NK-клеток).

Иммунологический, механизм устранения мутаций не менее значим, чем биохимический. У носителей врожденных иммунодефицитов частота клональных заболеваний, вызванных мутациями, возрастает в сотни раз. [130]

К сожалению, мутантные клетки, например, опухолевые могут ускользать от иммунологического надзора.

Минимальное мутагенное повреждение ДНК связано с заменой одного азотистого основания на другое. Это так называемые точковые мутации. Одно или несколько азотистых оснований могут быть помещены в нормальный ген (вставка) или утрачены им (делеция). Выделяют инверсию участков генов, их транслокацию на другие гены, а также дупликацию.

Смысловые последствия этих мутаций для исполнения клеточных программ белкового синтеза могут быть различными.

Интроны или некодирующие последовательности в геноме эукариот перемежаются с экзонами и содержат «служебную информацию», необходимую для работы ядерных ферментов и биорегуляторов с генами внутри ядра, в частности, промоторы и энхансеры. разрешающие или усиливающие транскрипцию соседних экзонов. Интроны списываются при первичной транскрипции и их копии находятся в составе гетерогенных ядерных РНК, но при редактировании последних происходит вырезание копий интронов и сшивка (сплайсинг) копий экзонов в единую информационную РНК. Так как экзоны часто кодируют последовательные пептиды из состава одного белка, точное вырезание интронов и сплайсинг могут быть очень важны для правильной реализации программы белкового синтеза.

Мутации интронов, казалось бы, не затрагивают напрямую генетический код белков. Однако, за счет нарушения вышеописанного редактирования первичного транскрипта они тоже могут обуславливать наследственные болезни. Внешне это выглядит как изменение скорости синтеза определенных полипептидов.

При делеции или вставке хотя бы одного нуклеотида происходит сдвиг рамки считывания, то есть последующие кодоны будут читаться начиная с вставленного нуклеотида При этом нарушится трансляция, и в полипептидной цепи могут появиться замены несколь ких идущих подряд аминокислот или, или обрыв транскрипции цепи. Итак мутации могут нарушать транскрипцию, слайсинг или трансляцию, прекращать или продолжить синтез определенного белка или приводить к синтезу белковых молекул с поломками в первичной структуре.

Среди развивающихся в результате мутаций наследственных болезней традиционно выделяют три подгруппы.

Моногенные наследственные заболевания -результат мутации одного гена. Так как каждый такой конкретный ген имеет строго определенную локализацию в той или иной хромосоме и определенные свойства, все монохромосомные заболевания подчиняются законам Г. Менделя(1865) или, как говорят, «менделируют». Для моногенных наследственных заболеваний, выявляется один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный (когда признак фенотипически проявляется при наличии в неполовых хромосомах хотя бы одного мутантного гена), аутосомно-рецессивного (когда мутантный ген, локализованный в неполовых хромосомах, находит фенотипическое проявление только при условии гомозиготности — если в искомом локусе оба аллеля мутантны), или, наконец, сцепленное с полом наследование (когда мутантный ген находится в X либо в Y-хромосоме)..

Другая группа, -это полигенные или мультифакториальные наследственные болезни. Для этих заболеваний вопрос о типе наследования не может быть решен на основе законов Менделя. Развитие каждого из них зависит от сложения действия нескольких неаллельных генов. Так как среди этих генов могут быть доминантные и рецессивные, сцепленные с полом и аутосомные, то по отношению к ним вышеперечисленные представления о стандартных типах наследования неприменимы. Наследование подагры, например, обусловлено двумя генами, один из которых. аутосомный, а другой сцеплен с полом. Так, наклонность к развитию алкоголизма зависит от генов, обуславливающих низкую продукцию ренина, генов, контролирующих синтез эндогенных опиоидов и гена алкогольдегидрогеназы. Вероятность развития анафилактических реакций зависит от большой группы генов, среди которых доминантный аутосомный ген, контролирующий низкую продукцию иммуноглобулинов класса Е, гены, ответственные за экспрессию гистаминовых рецепторов 1 и 2 типа, аллели главного комплекса гистосовместимости,

ТО. с учетом мультифакториального наследования нет болезней, в развитии которых наследственность вообще не играла бы никакой роли. Котран и Кумар приводят в качестве примера исключительно экзогенного заболевания автомобильную травму. Но даже и в этом случае, при одинаковом характере и степени повреждений процесс развивается и выздоровление протекает у разных больных индивидуально. Поскольку реактивность индивида участвует в развитии любой болезни и задается, в основном, нормой реакции его генов — влияния наследственного фактора ни одна болезнь не избегает.

Нет болезней, на 100% определяемых одной наследственностью, но нет и болезней, для которых она совсем несущественна.

Третья группа генетических нарушений включает хромосомные аберрации (в зарубежной литературе — цитогенетические расстройства). Это аномалии числа и структуры хромосом

Кратное 23 изменение числа хромосом именуют эуплоидией. Как пример, у человека описана триплоидия сопровождаемая гидроцефалией, пороком сердца, синдактилией, половым и интеллектуальным недоразвитием и ранней смертью.

Некратное изменение числа хромосом — анеуплоидия — чаще всего возникает вследствие нерасхождения хромосом или запаздывания хромосомы при анафазном движении, что ведет к ее потере вне ядра. Анеуплоидия может проявляться трисомией или моносомией по какой-либо паре хромосом.

При нерасхождении в гаметогенезе возникают трисомии и моносомии в зиготах. Анафазное запаздывание в гаметах дает моносомии в зиготах.

Нерасхождение хромосом и запаздывание в анафазе возможны и при митозе соматических клеток на ранних стадиях развития зародыша. В этих случаях, составляющих от 1% до 10% всех наблюдений могут возникать явления мозаицизма, когда у индивида только часть клеток несет хромосомную аберрацию.

Тяжесть проявлений при мозаицизме как правило, значительно меньше, чем при мейотическом поражении. Мозаицизм по аутосомам встречается реже: чем по гоносомам.

В силу грубых и множественных нарушений генетических программ, возникающих при хромосомных аберрациях из-за вовлечения тысяч генов, большинство из них летальны. Совместимы с жизнью лишь моносомии и трисомии, вовлекающие сравнительно небольшие по размерам гоносомы 21 пару хромосом (синдром Дауна). При этих заболеваниях продолжительность жизни варьирует от нормальной (при некоторых аномалиях числа гоносом) до 30 лет (при выраженном синдроме Дауна).

Трисомии по 13 и 18 паре хромосом (соответственно, синдромы Патау и Эдвардса) характеризуются настолько тяжелыми и множественными врожденными пороками развития, что их носители редко живут дольше года.

Так как большинство случаев хромосомных аберраций связано с нерасхождением хромосом при овогенезе (для синдрома Дауна материнское происхождение лишней хромосомы доказано в 80% случаев), вероятность большинства этих синдромов сильно возрастает по мере увеличения возраста матери.

Помимо (или наряду) с аномалиями числа хромосом, возможны изменения их строения.

Это, в первую очередь, различные транслокации. При робертсоновских транслокациях акроцентрические хромосомы сливаются своими центромерами. Возникает одна очень большая и одна маленькая хромосомы. Последняя может теряться при делении.

При делециях хромосом последствия, как правило, более серьезны. Делеции могут быть концевые, внутрихромосомные и кольцевые — когда делегируются противоположные концы, замыкаемые репаразной системой в кольцевидную хромосому.

После делеций могут возникать серьезные аномалии, связанные с утратой генетических программ и аномальным поведением видоизмененных хромосом при делении.

Делеция короткого плеча 5-й хромосомы приводит к возникновению характерного «синдрома кошачьего крика», распознаваемого у новорожденных по особому тембру плача. Это нарушение сопровождается умственной отсталостью, гидроцефалией и, часто, врожденными пороками сердца и атавистическими чертами лица (эпикантус

В заключение рассмотрения общей этиологии хромосомных аберраций отметим, что у большинства пациентов они развиваются в первом поколении. Если аберрация связана с гаметогенезом родителей или с митотическими нарушениями у зародыша и мозаицизмом — то она не наследуется. Наследование многих подобных синдромов невозможно и из-за бесплодия или пониженной жизнеспособности их носителей. Однако, нельзя сказать, что они рассматриваются среди других наследственных болезней только по традиции.

Дата добавления: 2015-07-16