Мутация – это скачкообразное изменение последовательности ДНК, не связанное с обычной рекомбинацией генов. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ

В современной медицине проблема наследственных заболеваний является одной из самых актуальных. Наследственность определяет уровень здоровья, заболеваемости и смертности в человеческой популяции, приспособляемость и трудоспособность человека.

Итак, что такое наследственность и какова её роль в патологии?

Наследственность – это способность организма передавать морфологические, биохимические и функциональные признаки своим потомкам. Наследственными являются те признаки, информация о которых заложена в половых клетках родителей.

Материальной основой наследственности являются гены ДНК хромосом и митохондрий. Совокупность всех генов организма составляет его генотип. Фенотип – это совокупность всех признаков (свойств) организма.

Наследственность обладает 2 свойствами:

1. консерватизм – определяется стабильностью генетического аппарата,

2. изменчивость – гарантирует необходимую организму приспособляемость к условиям существования. Изменчивость определяет формирование наследственных заболеваний.

Этиология наследственных заболеваний.

В основе возникновения наследственных заболеваний лежат мутации.

Мутация – это скачкообразное изменение последовательности ДНК, не связанное с обычной рекомбинацией генов. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.

Виды мутаций:

1. В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:

a) Геномные

b) Хромосомные

c) Генные

Геномные мутации определяются нарушением расхождения хромосом в мейозе –изменяется число хромосом в кариотипе. Выделяют 2 вида геномных мутаций:

- Полиплоидия – это кратное увеличение общего числа (n=23) хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n (46) хромосом (половые клетки – гаплоидные). Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n, 4n и т.д.

- Анеуплоидия – это уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом (это моносомия, трисомия).

Хромосомные мутации проявляются изменениями структуры хромосом (число хромосом нормальное). За счет чего? - За счет разрыва хромосомной нити в одном или нескольких местах. Виды хромосомных мутаций:

- Делеция – утрата части хромосомы,

- Транслокация – обмен сегментами между негомологичными хромосомами,

- Инверсия – поворот участка хромосомы на 180⁰,

- Дупликация – удвоение участка хромосомы.

Генные (или точковые) мутации определяются изменениями в структуре гена: нарушается специфическая последовательность пуриновых и пиримидиновых оснований участка нити ДНК.

Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка.

Фенотипически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.

Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации и репарации ДНК.

2. По месту возникновения различают мутации:

- Соматические – в соматических клетках,

- Половые – в половых клетках.

Соматические мутации являются связанными только с судьбой данного организма, с его гибелью они исчезают. Соматические мутации носят случайный характер, могут возникать в любом возрасте. По наследству не передаются.

Последствия половой (генеративной) мутации сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний.

3. В зависимости от характера влияния мутантного гена на формирование признака мутации делят на:

- Рецессивные - мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии,

- Доминантные - мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии.

4. По этиологии различают мутации:

- Спонтанные,

- Индуцированные.

Спонтанные (естественные) мутации возникают самопроизвольно под влиянием естественных факторов внешней и внутренней среды.

Причины:

1. Естественный фон радиации - космическое излучение, γ-излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает в организм с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада).

2. Эндогенные химические мутагены (образуются в организме в процессе обмена веществ) – это перекиси и свободные радикалы.

3. Возраст. У мужчин с возрастом накапливаются генные мутации в половых клетках. У женщин выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных болезней у потомства (у женщин старше 35 лет выше вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна).

Индуцированные мутации – это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.

- Физические мутагены. На 1-ом месте - ионизирующая радиация и УФ-ое излучение. Особенность ионизирующего излучения - может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения.

- Химические мутагены. Это могут быть кислоты, спирты, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе, почве, воде, пищевых продуктах, лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма (содержит бензпирен) и дыма, образующегося при обжаривании кофе, рыбы, говядины и т.д. (содержит пиролизаты триптофана).

- Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У женщин вирусные инфекции могут провоцировать спонтанные аборты, у плода - мутации хромосом и множественные пороки развития.

Особенность действия физических, химических и биологических мутагенов:

1. Зависимость эффекта от дозы (чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект).

2. Зависимость эффекта от стадии клеточного цикла (наиболее чувствительна стадия синтеза ДНК).

5. По исходу различают мутации:

- Летальные,

- Нелетальные.

Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Наиболее выраженной у человека является летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности.

В начале 90-х гг. у человека был зарегистрирован новый тип мутаций, который не встречается у животных – динамические мутации (или мутации экспансии). Суть мутаций этого типа - нарастание (экспансия) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Такими повторами являются: Цитозин-гуанин-гуанин и Цитозин-аденин-гуанин. Увеличение их числа (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию наследственных болезней (это миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).

Классификация наследственных болезней

Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания.

Врожденными являются болезни, с которыми ребенок рождается, но не все они наследственные. Часть из них возникает при действии болезнетворных факторов на организм беременной женщины и плода (это лекарства, ионизирующее и УФ-ое излучение, инфекция и др.).

Существуют также семейные болезни. Они могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни: условиями быта, питания и т.д.

Итак, классификация наследственных болезней (рабочая).

1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни),

2. Мультифакториальные заболевания,

3. Хромосомные болезни,

4. Генетические болезни соматических клеток,

5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни импринтинга).

Генные болезни (около 4,5 тыс.)

Причина – генные мутации. Патогенез связан с первичным эффектом мутантного гена.

Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:

Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Проявления генных мутаций:

- На молекулярном уровне -в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (в учебнике – стр. 115):

1. Отсутствие синтеза белка (фенилкетонурия - отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы).

2. Синтез аномального белка (серповидно-клеточная анемия – характеризуется заменой в цепи гемоглобина гидрофильной глютаминовой кислоты на гидрофобный валин, это сопровождается снижением растворимости и кристаллизацией гемоглобина → эритроциты приобретают форму серпа).

3. Недостаточный синтез белка (β-талассемия - гемоглобинопатия).

4. Избыточный синтез белка (первичный гемохроматоз - избыточный синтез глобина).

Таков же принцип патогенеза (мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным аномалиям развития (брахи-, полидактилия и т.д.).

- На клеточном уровне - являетсяпроизводным от молекулярного уровня патологических изменений, мишенью служат клеточные структуры (мембраны клеток, лизосомы и т.д.).

Пример:

- Болезни накопления:

- гликогенозы - накопление гликогена в клетках печени и мышц из-за отсутствия ферментов гликогенолиза;

- мукополисахаридозы – накопление в клетках гликозаминогликанов из-за нарушения их деградации в лизосомах.

- Аномалии мембран:

- синдром тестикулярной феминизации - нарушение синтеза мембранных рецепторов андрогенов приводит при наличии мужского (XY) генотипа к развитию женского фенотипа.

- На органном уровне – являетсяпроизводным от молекулярного и клеточного уровней патологических изменений.

Пример: алкаптонурия - накопление в крови гомогентизиновой кислоты и её отложение в суставных хрящах и клапанах сердца, что приводит к тугоподвижности суставов и порокам сердца.

Говоря о генных заболеваниях, нужно помнить о так называемых «экогенетических вариациях». С чем связано их возникновение? - Многие генные мутации приводят к формированию таких форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами.

Пример: у лиц с аномальной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой при лечении сульфаниламидными препаратами наблюдается гемолиз эритроцитов.

Генные заболевания подразделяются на:

- Моногенные,

- Полигенные.

Моногенные заболевания возникают в результате мутации одного гена. Они могут быть аутосомными и сцепленными с полом, доминантными и рецессивными.

Дата добавления: 2015-07-16