«Медицинская вирусология» 2 страница

В мембрану эндоплазматического ретикулума встраиваются гликопротеины VP7, VP4 и NS28, к этому участку модифицирован­ной мембраны подходит сердцевина ротавируса и формируется двухкапсидный вирион, временно покрытый суперкапсидом, кото­рый вскоре исчезает.

Выход зрелых вирусов происходит при лизисе клетки. Продол­жительность одного цикла репродукции занимает 18-20 часов.

Резистентность. Ротавирусы обладают высокой устойчивостью к факторам внешней среды. Они резистентны к ультразвуку, эфиру, хлороформу, дезинфектантам, низким значениям рН (до 3,0). В тече­ние нескольких дней при умеренной влажности их обнаруживают на предметах обихода, мебели, игрушках. В фекалиях сохраняют свою активность при комнатной температуре до 7 месяцев. Длительно со­храняются в воде открытых водоемов, в канализации.

Ротавирусы чувствительны к 95% этанолу, растворам фенола, УФ, высокой температуре, менее чувствительны к формальдегиду, хлора­мину, гипохлориду Na.

5. Инкубационный период варьирует от нескольких часов (чаще 12-48 часов) до 5 дней Заболевание начинается остро, продолжается 3-7 дней, при этом наблюдается рвота, боли в животе, диарея, повы­шение температуры, интоксикация и обезвоживание организма, ино­гда присоединяются симптомы ОРВИ.

Попадая в ЖКТ, ротавирусы поражают зрелые эпителиоциты 12-перстной кишки и верхнего отдела тонкой кишки, имеющие на своей поверхности рецепторы для взаимодействия с ротавирусами. Функ­ция эпителиоцитов на поверхности ворсинок состоит, главным обра­зом, в секреции ферментов лактазы, мальтазы, сахаразы. расщепляющих дисахариды. Проникновение вирусов в эпителиоциты приводит к массовой гибели последних, они отторгаются от ворси­нок, «оголяются» верхушки ворсинок, а вновь образующиеся клетки на месте погибших эпителиоцитов структурно и функционально не­зрелые. Это ведет к ферментативной и всасывательной недостаточно­сти слизистой, вследствие чего в тонком кишечнике не расщепляются дисахариды, главным образом лактоза. Сахара накапливаются в про­свете кишечника и повышают осмотическое давление. В просвет ки­шечника поступает избыточное количество жидкости и электролитов, что вызывает усиление моторно-эвакуаторной деятельности, диарею и приводит к значительному обезвоживанию организма.

Выздоровление наступает после гибели зрелых эпителиоцитов и замены их молодыми клетками, не чувствительными к ротавирусам (у функционально незрелых эпителиоцитов отсутствуют рецеп­торы для прикрепления ротавирусов).

Клинические формы инфекции. Ротавирусный гастроэнтерит ха­рактеризуется циклическим течением с выздоровлением. Переход в затяжные и хронические формы, как правило, не наблюдается. Встре­чаются типичные и атипичные (бессимптомные, стертые) формы ин­фекции. Наиболее тяжелое течение болезни наблюдается у детей раннего возраста, детей с гипотрофией, находящихся на искусствен­ном вскармливании или при присоединении вторичных инфекций.

6. Иммунитет. После перенесенного заболевания вырабатывает­ся достаточно прочный типоспецифический гуморальный и местный иммунитет, связанный соответственно, с иммуноглобулинами классов IgG и S-IgA, однако возможны повторные заболевания, вызванные другими серотипами ротавирусов.

7. Лабораторная диагностика

В лабораторной диагностике ротавирусного гастроэнтерита име­ются два подхода:

1. Выявление вируса, его антигенов или нуклеиновых кислот в фе­кальных массах больного на 1-й неделе заболевания.

- В фекалиях выявляют вирус в первые 2-3 дня заболевания, для этого готовят 10% суспензию фекалий в растворе Хенкса и изучают в электронном микроскопе (ЭМ) или проводят иммуноэлектронную микроскопию (ИЭМ).

- Антигены ротавирусов в фекалиях выявляют при помощи таких серологических реакций как ИФА, РИФ, коагглютинации, реакции преципитации по Оухтерлони.

- Геном ротавирусов можно обнаружить с помощью РНК-зон­дов или ПЦР.

2. Серологический метод - выявление специфических антител и нарастания их титра в сыворотках больных и реконвалесцентов с помощью ИФА, РИГА, РСК, РН, РИФ. В качестве диагностикумов используют ротавирусы животных (телят или обезьян). Для изучения парных сывороток первую сыворотку берут у больного на 3-4-й день заболевания, вторую - спустя 12-14 дней, 4-х кратное увеличение титра антител и более указывает на ротавирусную инфекцию.

Задача 4.

1. 2. 3. 4. Гепатит А (инфекционный гепатит, эпидемический гепатит, бо­лезнь Боткина, катаральная желтуха) - острое инфекционное антропонозное заболевание с фекально-оральным механизмом передачи, характеризующееся преимущественным поражением печени и прояв­ляющееся клинически гепатомегалией, интоксикацией и желтухой.

Вирус гепатита А (ВГА, HAV) относится к семейству Picornaviridae, роду Hepatovirus (ранее этот вирус считался серотипом 72 рода Enterovirus).

Строение вириона. Диаметр вириона равен 27 нм, капсид имеет икосаэдрический тип симметрии, содержит 60 капсомеров и не имеет наружной суперкапсидной оболочки, поэтому не содержит липидов и углеводов. Каждая структурная единица капсида (протомер) построе­на из 4-х полипептидов: VP1, VP2, VP3, VP4, из них VP1, VP2, VP3 располагаются на поверхности вириона, a VP 4, вероятно, лежит вну­три вирусной частицы и имеет тесный контакт с геномной РНК.

Геном вируса представлен линейной однонитевой молекулой РНК, выполняющей также функции информационной РНК и обладающей инфекционностью.

Антигены. В антигенном отношении ВГА является однородным, его антигенная активность обусловлена тремя поверхностными капсидными белками, которые представляют собой единый вирусспецифический антиген вируса гепатита A (HAV-Ag).

Резистентность. ВГА относительно устойчив к низким зна­чениям рН (до 1.0), низким температурам (при -20°С сохраняется годами), жирорастворителям (эфиру, хлороформу, детергентам), высушиванию. При комнатной температуре вирус выживает не­сколько недель.

Чувствителен к формалину (0,35%), хлору, ультрафиолетовым лучам. Вирус инактивируется при 60°С в течение нескольких часов, полностью теряет свою инфекционность при автоклавировании (120°С) за 20 мин, при обработке сухим жаром (180°С) - за 1час.

Репродукция. Вирус размножается в организме обезьян шимпанзе и мармозет, а также в отдельных первичных и перевиваемых линиях культур клеток человека и обезьян, в которых происходит репродук­ция лабораторных и вакцинных штаммов вируса гепатита А, но ис­пользование культур клеток для выделения вируса из клинического материала затруднено.

Считается, что цикл репродукции ВГА сходен с репродукцией других пикорнавирусов. Первично вирион взаимодействует со специ­фическими рецепторами на плазматической мембране чувствительных клеток (эпителиоциты, гепатоциты) и проникает в их цитоплазму, при этом теряется капсид и вирусная РНК освобождается.

Далее геномная РНК связывается с рибосомами клетки и транс­лируется с образованием гигантского белка-предшественника. Этот полипептид нарезается протеазами на три фрагмента: PI, P2 и РЗ. Фрагмент Р1 является предшественником для структурных белков (VP1 - VP4), из РЗ образуются неструктурные вирусспецифические белки - протеаза и РНК-полимераза, фрагмент Р2 разрушается.

В дальнейшем РНК-полимераза обеспечивает синтез дочерних геномов вируса. При этом вирионная плюс-РНК транскрибируется в комплементарную минус-РНК, которая и служит матрицей для синте­за дочерних геномов. Процесс репликации РНК идет на гладком эндоплазматическом ретикулуме.

При накоплении достаточного количества структурных белков и вирусных дочерних геномов на мембранах эндоплазматического ретикулума осуществляется самосборка вирионов (идет упаковка плюс-РНК в белковые капсиды).

Выход вируса из клетки осуществляется путем экзоцитоза и, воз­можно, при разрушении гепатоцитов цитолитическими Т-лимфоцитами.

Гепатит А является антропонозной инфекцией, преимуществен­но поражает детей. Распространен повсеместно. Характеризуется се­зонностью с максимумом заболеваемости в осенне-зимний период, периодичностью с циклами подъема заболеваемости. Для гепатита А характерны отдельные вспышки, мелкие и средние, реже крупные эпи­демии. В странах с высоким уровнем общественной гигиены и сани­тарной культуры заболеваемость гепатитом А ниже, чем в развивающихся странах. Летальность не превышает 0,1 - 0,5%.

Источником и резервуаром инфекции служат больные в инкубаци­онном периоде желтушной и безжелтушной формы инфекции. Наиболее заразительны больные в последние 7-10 дней инкубационного периода и в течение 2-х недель преджелтушного периода заболевания. В это время наблюдается массированное выделение вируса с фекалиями, которое пре­кращается в период разгара заболевания (желтушный период).

Основной механизм передачи при гепатите А - фекально-оральный. Заражение происходит через контаминированную вирусами воду, пищу и контактным путем. Передача вируса возможна от больных и через кровь в период вирусемии при проведении парентеральных манипуляций.

5. Патогенез и клиника.

Входными воротами для ВГА являются слизистые ротоглотки и тонкого кишечника, в эпителиоцитах которых, возможно, происходит первичная репродукция, откуда вирус проникает в мезентериальные лимфатические узлы и далее в кровь, вызывая кратковременную вирусемию. С кровотоком через портальную вену вирус заносится в пе­чень, где активно размножается в гепатоцитах

Поражение клеток печени при гепатите А обусловлено клеточ­ными цитотоксическими иммунными реакциями, их сущность заклю­чается в том, что вирусные антигены появляются на мембране гепатоцитов вместе с антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA) 1-го типа. Далее пораженные вирусом клетки узнаются цитотоксическими Т-лимфоцитами и уничтожаются. Таким образом, организм освобождается от вируса, уничтожая клетки, пораженные ВГА. Но не исключается и частичное прямое цитопатическое дейст­вие этого вируса на клетки печени.

Гибель гепатоцитов ведет к развитию воспалительных и некробиотических процессов и, как следствие, к снижению дезинтоксикационной и барьерной функций печени.

Основными признаками вирусного гепатита А являются дистро­фические изменения клеток печени, набухание гепатоцитов, отек пор­тальных трактов. В тяжелых случаях развиваются некрозы. Воспалительные некробиотические процессы приводят к возникно­вению цитолитического, мезенхимально-воспалительного и холестатического клинико-биохимических синдромов.

Клиника. При типичном течении гепатита А характерна четкая смена периодов: инкубационный, продромальный (преджелтушный), разгар болезни (желтушный период) и реконвалесценция.

Инкубационный период при гепатите А продолжается в среднем 21-28 дней, а продромальный период 2-14 дней и характеризуется катаральными и диспептическими явлениями с токсическим синдро­мом. Разгар болезни продолжается в среднем 2-3 недели и знаменует­ся появлением желтухи.

Далее заболевание переходит в стадию реконвалесценции продолжительностью 1-12 месяцев, во время которой происходит посте­пенное угасание всех клинических симптомов. Болезнь, как правило, заканчивается полным выздоровлением. В результате развития иммун­ного ответа вирус элиминируется из организма.

Наиболее типичной формой является острая желтушная цикли­ческая форма, возможен безжелтушной и бессимптомный варианты гепатита А. Хронические формы и вирусоносительство гепатита А не возникают.

6. Иммунитет. После перенесенного гепатита А формируется стойкий специфический гуморальный пожизненный иммунитет, свя­занный с IgG, и местный иммунитет слизистых оболочек кишечника, обусловленный S-IgA.

7. Лабораторная диагностика.

Вирусный гепатит А диагностируется преимущественно с помо­щью иммунологических методов исследования, реже применяют им­мунную электронную микроскопию (ИЭМ), в последнее время начали применять ПЦР. Вирусологические исследования проводят ограниче­но, главным образом для научных целей, что связано с трудностью культивирования ВГА на клеточных культурах.

Исследуемый материал - сыворотка крови, фекалии, реже моча и кровь.

На ранней стадии заболевания - в продромальном (безжелтуш­ном) периоде обнаруживают вирусспецифические антигены и/или ан­титела класса IgM в сыворотке крови. ВГА-антиген (HAV-Ag) выявляют в фильтрате фекалий, исполь­зуя соответствующую тест-систему ИФА или РИА. ИЭМ, основанная на связывании специфических антител с на­ходящимися в фекалиях вирусами и последующим образовании агре­гатов вирионов, выявляемых при электронноскопии, в настоящее время применяется реже.

В то же время расширяется применение ПЦР.

Наиболее распространенным и доступным способом диагности­ки, позволяющим диагносцировать гепатит А как в раннем периоде, так и в более поздние сроки, является серологическое исследование испытуемой сыворотки с целью обнаружения антител класса IgM. Эти антитела появляются в безжелтушном периоде, их титр значительно нарастает в период разгара заболевания, а затем в течение нескольких месяцев постепенно снижается. Антитела класса IgM (ранняя диагно­стика) обнаруживаются с помощью ИФА (используя тест-систему ИФА-анти-HAV-M), применяют также РНГА и РИА.

Постановка этих же реакций с парными сыворотками позволяет выявить четырехкратное и более увеличение титра антител, характер­ное для желтушного периода и реконвалесценции.

Ретроспективный диагноз, а также наличие постинфекционно­го иммунитета, устанавливают путем обнаружения специфических IgG антител, которые сохраняются в организме в течение многих лет.

8. 1. «ГЕП-А-инВАК» (Россия) - Вакцина культуральная, концент­рированная очищенная инактивированная адсорбированная жидкая, содержит инактивированные вирусы гепатита А, выращенные в куль­туре перевиваемых клеток (штамм ЛБА-86, клетки-4647), очищенные и адсорбированные на гидроксиде алюминия. Применяют по эпиде­миологическим показаниям. Вакцину вводят внутримышечно.

2. «ГЕП-А-ин-ВАК-ПОЛ» (Россия). Вакцина культуральная очи­щенная концентрированная адсорбированная инактивированная с полиоксидонием. Препарат аналогичен «ГЕП-А-инВАК» с добавлением иммуномодулятора полиоксидония.

В России зарегистрированы аналогичные зарубежные инактиви­рованные вакцины гепатита А: «Аваксим» (Франция), «Вакта» (США), «Хаврикс» (Великобритания).

Задача 5.

1. 2. 3. 4. Гепатит В (сывороточный, парентеральный, посттрансфузионный гепатит) - антропонозное инфекционное заболевание с преиму­щественным поражением печени, протекающее в различных клинических формах - от вирусоносительства, острого и хроническо­го гепатита до цирроза печени и первичного рака печени:

Впервые возбудитель гепатита В был описан в 1970-г D.S.Dane с соавторами и получил название «частица Дейна». Но еще раньше, в 1964 г., B.S. Blumberg обнаружил в крови аборигенов Австралии и описал один из антигенов вируса гепатита В - австралийский антиген, или HBsAg.

Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) относится к семейству Hepadnaviridae, роду Orthohepadnavirus. Это единственный ДНК-ге­номный вирус среди истинных гепатотропных вирусов.

Строение вириона. Вирион ВГВ (частица Дейна) - сферичес­кой формы, диаметром 42 нм. Имеет сердцевину (ядро, core) и поверх­ностную оболочку (суперкапсид).

Сердцевина состоит из капсида с кубическим типом симметрии, образованного 180 капсомерами, в который заключен уникальный ге­ном вируса: кольцевая частично двунитевая молекула ДНК; минус-нить ДНК имеет полную длину (3200 нуклеотидов), плюс-нить ДНК - не­полная (1700-2800 нуклеотидов). В состав генома входят 2 вирусных фермента - ДНК-зависимая ДНК-полимераза (обратная транскриптаза) и протеинкиназа. Геном ВГВ маленький и экономичный, его моле­кулярная масса составляет 2,1 мД.

Поверх сердцевины расположена липидсодержащая оболочка - су­перкапсид, содержащая гликопротеины, представляющие собой HbsAg.

Антигены. ВГВ имеет сложное антигенное строение. В состав вириона входит 4 антигена. HBsAg - поверхностный (австралийский), два сердцевинных антигена - HBcAg (core-антиген) и HBeAg (анти­ген инфекционности). Эти антигены считаются основными. Роль чет­вертого - HBxAg - пока полностью не выяснена, считается, что он важен для развития первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

HBs-Ag является протективным антигеном, по химическому со­ставу - гликопротеин. Он содержит S-, М- и L-белки, все они входят в состав суперкапсида вириона в разных пропорциях: S-белок состав­ляет 92%, М-белок - 4% и L-белок - 1 %.

HbsAg содержит группоспецифическую антигенную детерминан­ту (а) и две пары взаимоисключающих типоспецифических детерми­нант (d/y) (w/r), их комбинации дают 8 основных подтипов (adr, adw, ауг и т.д.) вируса гепатита В. Детерминанта (а) обеспечивает перекре­стное формирование иммунитета ко всем подтипам вируса. Подтипы ВГВ важны как эпидемиологические маркёры при изучении распро­странения вируса среди населения.

S-белок (основной), поступая в кровь в свободном виде, полимеризуется и образует неинфекционные сферические (диаметр 22 нм) или трубчатые частицы (22 нм х 200-400 нм). Эти агрегаты HBs Ag в большом количестве обнаруживаются в сыворотке крови у больных острым и хроническим гепатитом В (10 ^й -10¹³/мл), а также у вирусоносителей.

М-белок (средний) ответственен, предположительно, за адсорб­цию вируса на рецепторах гепатоцитов ограниченного круга хозяев (человек, обезьяна шимпанзе).

L-белок (большой) играет важную роль в морфогенезе вируса и в выходе вируса из клетки.

HBcAg и HBeAg - два внутренних антигена ВГВ находятся в серд­цевине вириона и кодируются одним геном, но пути их трансляции различны. HBcAg представляет собой белок, гомогенный в антигеном отношении, он обнаруживается в ядрах гепатоцитов. HbeAg является укороченным HBcAg, он гетерогенный. Свободный HbeAg можно об­наружить в сыворотке крови вместе с HBsAg, что свидетельствует об активной репликации вируса в гепатоцитах.

Резистентность. ВГВ обладает значительной устойчивостью к температуре. При комнатной температуре он сохраняет жизнеспособ­ность в течение трех месяцев, в холодильнике - 6 месяцев, в заморо­женном состоянии - годами. Вирус сохраняет свои инфекционные свойства после повторного замораживания и оттаивания. Его инфекционность полностью утрачивается при автоклавировании (120°С, 45 мин.), при стерилизации сухим жаром (!80°С, 60 мин.). Вирус устойчив к кислым значениям рН, но разрушается в щелочной среде. ВГВ инактивируется перекисью водорода, УФ-облучением, хлорамином (через 2 ч.), формалином (через 7 сут.), формальдегидом (в течение 1 ч.).

Репродукция. ВГВ с трудом культивируется в клеточных культу­рах. Единственным животным, восприимчивым к вирусу, являются обезьяны шимпанзе. С этим связана сложность изучения жизненно­го цикла ВГВ.

В настоящее время репродуктивный цикл ВГВ можно предста­вить следующим образом. Адсорбция ВГВ на поверхности гепатоцита опосредованная HBsAg - гликопротеином. Проникновение вируса в клетку возможно с помощью механизма рецепторного эндоцитоза. В процессе проникновения происходит деление вириона. Вирусный нуклеокапсид выходит в цитоплазму гепатоцита.

Далее идут внутриклеточные стадии репродукции ВГВ. При проникновении вируса в клетку происходит достраивание недостаю­щего участка плюс-нити ДНК с помощью вирусной ДНК-полимеразы. Далее вирусный геном проникает в ядро клетки, где клеточная ДНК-зависимая-РНК полимераза участвует в синтезе как и-РНК (транс­крипция), так и прегеномной РНК (прегенома), которые поступают в цитоплазму и дальнейшие этапы - трансляция и репликация вирусно­го генома - происходят в цитоплазме клетки. И-РНК транслируется в цитоплазме на рибосомах гепатоцита с формированием всех вирус­ных белков. На РНК-прегеноме с помощью обратной транскриптазы синтезируется новая минус-нить ДНК, а прегеномная РНК разрушает­ся. Далее вирусная ДНК-полимераза синтезирует комплементарную плюс-нить ДНК на минус-нити ДНК. Так завершается формирование вирионной двухнитевой ДНК, которая длительное время может суще­ствовать в клетке и возвращаться в ядро для следующих циклов реп­ликации. Следовательно, ВГВ обладает уникальным способом репликации генома через промежуточную РНК-форму с использова­нием фермента обратной транскриптазы (ДНК > РНК > ДНК).

Следующим этапом жизненного цикла вируса является форми­рование нуклеокапсида из синтезированных вирусных белков и дочер­них геномов с участием мембран эндоплазматического ретикулума в цитоплазме гепатоцитов.

Выход зрелых вирионов из клетки осуществляется путем почко­вания. Нуклеокапсид покрывается суперкапсидом, проходя через мем­брану клетки хозяина в тех местах, где встроены вирусспецифические гликопротеины.

Продуктивная инфекция ведет к развитию типичной острой формы гепатита В. В этом случае последовательно появляются все серо­логические маркёры вируса.

Таким образом, уникальностью репродукции ВГВ является:

1) его высочайший тропизм к клеткам печени;

2) наличие маленького экономичного генома;

3) репликация через промежуточную РНК-структуру. Взаимодействие ВГВ с гепатоцитами может проходить по про­дуктивному механизму, описанному выше, или по интегративному. При интегративной инфекции после достройки второй нити ДНК про­исходит ее встраивание в геном гепатоцита в форме провируса вблизи сильного промотора. В этом случае клетка начинает синтезировать в большом количестве HBsAg вируса. При интегративной инфекции развивается вирусоносительство и хронизация процесса, показателем этого является избыточное накопление в сыворотке крови только HBsAg вируса.

Наряду с поражением печени, у ВГВ обнаружена внепеченочная репродукция в мононуклеарных клетках крови, костного мозга, селе­зенки, лимфатических узлах, что позволяет ВГВ ускользать от контро­ля иммунной системы, так как моноциты и лимфоциты ею не контролируются.

Гепатит В относится к антропонозным инфекциям. Восприимчи­вость людей к ВГВ высокая. Источником инфекции являются боль­ные любыми формами гепатита В и вирусоносители. Вирус обнаруживается в различных секретах организма: в сыворотке крови, слюне, сперме, менструальной крови, вагинальном секрете, слезной жидкости, поте, моче, ликворе др.

Основной механизм передачи вируса- кровно-контактный. Для заражения достаточно 10⁷мл инфицированной крови. Вирус может передаваться естественным путем - половым или от матери ребенку (во время беременности, при родах и через грудное молоко). В семьях с больным хроническим гепатитом В возможна горизонтальная передача при пользовании общими предметами гигиены (зубные щетки, расчес­ки, бритвенные приборы, мочалки, полотенца, постельное белье).

Парэнтералъный (искусственный) путь передачи осуществляет­ся при переливании крови и ее препаратов, при использовании меди­цинских инструментов, контаминированных вирусами (вследствие нарушение режима стерилизации инструментов и оборудования), при стоматологических и косметических манипуляциях, маникюре, бри­тье, татуировках и пр. Все шире в настоящее время распространяется ВГВ при внутривенном введении наркотиков.

Таким образом, к группам риска по заражению парентеральны­ми гепатитами, в том числе гепатитом В, относятся: гомосексуалисты, проститутки, наркоманы, реципиенты гемопрепаратов, доноры, дети, рождающиеся от матерей-носителей ВГВ. Значительному риску под­вергаются медицинские работники, постоянно контактирующие с кро­вью и ее препаратами, например хирурги, гематологи, акушеры-гинекологи, персонал гемодиализных центров и др.

Гепатит В наблюдается преимущественно в виде спорадических случаев, независимо от сезона года. У него отсутствует цикличность и преимущественное поражение определенных возрастных категорий. Регистрируются вспышки внутрибольничного инфицирования ВГВ (до 10%) при нарушении санитарно-противоэпидемического режима. Ле­тальность при острой форме гепатита В составляет 1 -2%, при хрони­ческой форме гепатита В - 5% и более.

5. Патогенез и клиника.

Парентеральный механизм заражения ВГВ обеспечивает его по­падание в кровяное русло, вирусемию и далее гематогенный занос в печень. Течение гепатита В и его исход зависит от вида взаимодейст­вия вируса с гепатоцитом (продуктивный или интегративный тип вза­имодействия) и иммунного статуса организма.

При продуктивном типе взаимодействия и достаточно сильном иммунитете развивается острая форма гепатита, имеющая цикли­ческое течение:

- инкубационный период (1-6 месяцев);

- продромальный (безжелтушный) периоды - от 1-5 дней до 1 месяца;

- разгар заболевания (желтушный период) - 1-4 недели;

- реконвалесценция — от 2 до 12 месяцев.

Вирус после инфицирования оказывается в крови и сразу зано­сится в печень. Благодаря специфическому полипептиду в составе HBsAg и чувствительным к нему рецепторам на поверхности гепатоцита, происходит проникновение вириона в клетки с последующей репродукцией. На поверхности пораженных гепатоцитов экспрессируются как зрелые вирионы, так и их антигены. Предполагается, что ВГВ не вызывает гибель пораженных клеток (не обладает прямым цитопатическим действием), его освобождение и выход из инфициро­ванных гепатоцитов осуществляется путем их разрушения цитотоксическими клетками - N-киллерами, сенсибилизированными Т-лимфоцитами, макрофагами. При этом освобождаются как зрелые вирионы, так и вирусные антигены HBsAg, а также HBeAg и HBcAg. Против них в крови накапливаются специфические антитела. Таким образом, выход вирусов происходит путем почкования и цитолиза ге­патоцитов. Совместное действие клеточных и гуморальных факторов иммунитета приводит к элиминации ВГВ из организма.

При неадекватном иммунном ответе заболевание может приоб­ретать хроническое течение и осложняться циррозом печение.

Иммунная патология при гепатите В может проявляться в следу­ющих формах.

При слабом иммунном ответе или при дефектах иммунной сис­темы острый гепатит В может переходить в затяжную или хроничес­кую формы: цитотоксические клетки не вызывают цитолиза инфицированных гепатоцитов, вирус длительно персистирует в них и, следовательно, не происходит элиминации возбудителя из организма.

Значительную роль в патологическом процессе при гепатите В играют аутоиммунные реакции, при которых появляются аутоантитела к собственным компонентам гепатоцитов, в том числе и неинфицированным (полиальбумин, липополипротеин и др.), это ведет к разрушению как инфицированных, так и здоровых клеток сенсибили­зированными Т-лимфоцитами. Гибель гепатоцитов при хроническом гепатите В возможна также в результате апоптоза. Все эти процессы приводят к некрозу паренхимы печени.

По механизмам поражения внепеченочная патология - это пато­логия иммунокомплексного генеза. Иммунные комплексы образуют­ся в результате связывания освобождающихся вирусных антигенов со специфическими антителами. Они с током крови заносятся в различные органы, вызывая их поражение. Этим объясняется развитие при гепатите В таких осложнений как гломерулонефрит, васкулиты, арте­рииты, артралгия, кожные высыпания и др.

Наблюдается также иммуноклегочная патология, обусловленная ГЗТ (миокардит, полимиозит, панкреатит); поражение системы крови (иммун­ные цитопении, аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкозы).

Другой формой заболевания, связанной с длительно текущим хроническим гепатитом В, является развитие первичного рака печени. В случае первичной гепатоцеллюлярной карциномы в клетках опухо­ли человека обнаруживается интегрированная ДНК ВГВ.

В случае интегративной формы взаимодействия ВГВ с гепатоцитами, инфекция проявляется в виде здорового вирусоносительства. Инфицированные клетки продуцирует в большом количестве HBs-Ag, в то же время репродукция вирусов не наблюдается. В сыворотке кро­ви вирусоносителей в большом количестве содержатся неинфекцион­ные, а именно не содержащие вирусного генома, агрегаты HBs-Ag в виде сферических или трубчатых частиц.

Клинические формы гепатита В подразделяются по типу, тече­нию и тяжести заболевания. По типу инфекции различают субклини­ческую, стертую, безжелтушную и желтушную формы, по течению -острую, затяжную и хроническую. Выделяют по тяжести легкую, среднетяжелую, тяжелую, злокачественную и фульминантную (молниенос­ную) формы гепатита В.

Таким образом, при инфицировании ВГВ может наблюдаться широкий спектр клинических проявлений: от острой (бессимптом­ной или желтушной) саморазрешающейся инфекции до персистирования вируса с развитием хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

У лиц, инфицированных ВГВ, может развиться гепатит D, ос­ложняющий течение основного заболевания (микст-гепатит В + D). Гепатит D вызывается дельта-агентом (ВГО, HDV), имеющим РНК в качестве генетического материала. Этот агент способен размножаться и поражать печень только в присутствии ВГВ, выполняющего роль помощника. Дельта - агент является сателлитом ВГВ, он использует HBs-Ag ВГВ для построения собственной внешней оболочки На по­раженные гепатоциты он оказывает прямое цитопатическое действие.

Гепатит D - антропонозное заболевание, возбудитель передается только парэнтерально, группами риска являются люди, получающие повторно переливания крови или ее препаратов, наркоманы, гомосек­суалисты и др.

При коинфицировании (одновременном заражении ВГВ и ВГО) чаще всего развивается острый гепатит. Для такого микст-гепатита характерна среднетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением, однако может развиться фульминантная форма.

Дата добавления: 2015-11-04