инактивации одной из X-хромосом, являющейся следствием перевода ее
хроматина в высококонденсированное состояние с подавленной
транскрипцией. Хотя в большинстве случаев в разных клетках одного и того же
животного случайным образом инактивируется или материнская, или отцовская
X-хромосома, имеются специальные случаи, когда во всех клетках только
отцовская хромосома становится транскрипционно неактивной. Последний
случай, получивший название "импринтный тип инактивации X-хромосомы",
характерен __________для сумчатых животных и обнаружен в некоторых клетках
эмбрионов мышей. (Более подробно о генетическом импринтинге см. раздел
3.2.5.)
Лучше всего молекулярные механизмы инактивации X-хромосомы
изучены у человека, мышей и сумчатых животных. В ранних эмбрионах мышей
и человека обе X-хромосомы активны. У мышей инактивация X-хромосомы
впервые обнаруживается в ранних эмбрионах на стадии бластоцисты, когда
для всех внеэмбриональных клеток характерен импринтный тип инактивации
только отцовских X-хромосом. Позднее, через 6 дней эмбрионального развития
во всех клетках зародыша материнские и отцовские X-хромосомы
инактивируются случайным образом. Неактивное состояние хромосом
высокостабильно, и их реактивация (повторная активация) имеет место лишь у
самок в клетках зародышевой линии. В клетках зародышевой линии самцов
единственная X-хромосома инактивируется в раннем сперматогенезе.
Свойства инактивированных X-хромосом. Все инактивированные X-
хромосомы обладают некоторыми общими свойствами. Их ДНК реплицируется
в поздней S-фазе клеточного цикла, а в интерфазе они присутствуют в
высококонденсированном состоянии в виде так называемых телец полового
хроматина (sex chromatin bodies). Все это происходит на фоне низкого уровня
ацетилирования гистонов и появления нового гистона macro H2A1, что
указывает на возможные изменения структуры нуклеосом. В эмбриональных
соматических клетках (но не в клетках зародышевой линии) плацентарных
млекопитающих метилированы CpG-островки генов инактивированной X-
хромосомы, в отличие от CpG-островков остальной части генома.
Неметилированными остаются и CpG-островки инактивированных X-хромосом
сумчатых животных. Большая часть вышеперечисленных свойств
инактивированных X-хромосом присуща и обычному гетерохроматину. Поэтому
процесс инактивации рассматривают как гетерохроматизацию X-хромосом.
У редко встречающихся индивидуумов с ненормальным числом X-
хромосом – X0, XX, XXY и т.п. независимо от их числа – по-прежнему
инактивированной остается только одна половая хромосома. В отличие от
этого, в клетках триплоидных организмов, содержащих по три набора
хромосом, инактивируется или одна, или две X-хромосомы, а у тетраплоидов –
две. Такого рода данные указывают на существование механизма,
поддерживающего в активном состоянии одну X-хромосому на каждые два
набора аутосом. Таким образом, перед инактивацией в эмбриональных клетках
происходит определение числа наборов аутосом, выбор X-хромосом,
остающихся активными, и инициация инактивации остальных X-хромосом.
Инициация инактивации X-хромосом. Процесс инактивации X-
хромосом начинается на определенном участке, получившем название центра
инактивации X-хромосомы (X-inactivation center). В этом участке был
картирован ген Xist (X inactive specific transcript), который впоследствии был
клонирован. Сегменты X-хромосомы, у которых центр инактивации удален в
результате делеций или транслокаций, не подвергаются инактивации. С
помощью генного нокаута Xist было установлено, что для инактивации X-
хромосом требуется его транскрипция. Введение гена Xist с помощью
трансгеноза в аутосомы было достаточным для инициации инактивации
последних.
Ген Xist как основной регулятор инактивации X-хромосом. С
помощью генного нокаута удалось показать, что за определение
внутриклеточного числа X-хромосом (counting) и инициацию их инактивации
отвечают разные участки гена Xist. 5'-Концевая часть гена необходима для
инициации инактивации, а его 3'-концевая зона участвует в счете хромосом, в
результате которого определяется, какая хромосома остается активной. X-
Хромосомы с поврежденной 3'-концевой частью гена Xist всегда
инактивируются. В этой серии экспериментов было также установлено, что ген
Xist требуется как для случайной инактивации хромосом, так и для инактивации
импринтного типа, однако его участие, возможно, не требуется для инактивации
X-хромосом в мужских зародышевых клетках. В связи с тем, что на активных X-
хромосомах ген Xist сильно метилирован, полагают, что его метилированное
состояние сопровождается репрессией гена, препятствующей инактивации X-
хромосом.
Удивительным свойством гена Xist является то, что он не кодирует белки.
В результате экспрессии гена образуется большая РНК, длина которой
составляет 15–17 т.о. После окончания синтеза РНК остается в ядре, а в
клетках, где X-хромосома уже инактивирована, эта РНК создает "оболочку"
вокруг неактивной хромосомы. В недифференцированных эмбриональных
стволовых клетках, где обе X-хромосомы активны, зоны экспрессии гена Xist
выявляются с помощью гибридизации in situ в виде отдельной точки на каждой
хромосоме на фоне общего низкого содержания Xist-РНК. Во время
дифференцировки клеток зона содержания Xist-РНК расширяется вдоль
будущей неактивной хромосомы на фоне увеличения ее количества.
Одновременно резко уменьшается уровень экспрессии гена Xist на хромосоме,
остающейся активной.
Повышение внутриклеточного уровня Xist-РНК происходит не за счет
стимуляции транскрипции гена, но вследствие стабилизации самих молекул
РНК. При этом стабильная и нестабильная РНК транскрибируются с разных
промоторов одного и того же гена. И стабилизация, и хромосомная локализация
Xist-РНК являются необходимыми, но не достаточными условиями инактивации
X-хромосомы. В ранних эмбрионах мышей на стадии предимплантации
отцовские X-хромосомы покрыты оболочкой Xist-РНК, однако остаются в
активном состоянии. Это указывает на участие дополнительных факторов в
эмбриональной инактивации X-хромосом, которые отсутствуют в клетках
ранних эмбрионов.
Установление и поддержание неактивного состояния X-хромосом.
Механизм распространения зоны неактивного хроматина вдоль X-хромосом от
центра инактивации пока остается непонятным. В аутосомах, содержащих
транслоцированный центр инактивации или интегрированный трансген Xist,
инактивация распространяется в обе стороны на многие миллионы пар
оснований. Однако в этом случае гетерохроматизация хроматина происходит
менее эффективно и по-разному на индивидуальных хромосомах. При этом
некоторые гены аутосом остаются в активном состоянии. Полагают, что для X-
хромосом характерно наличие специфических последовательностей,
необходимых для их эффективной гетерохроматизации при инактивации,
которые отсутствуют в аутосомах.
Некоторые гены инактивированных X-хромосом продолжают
функционировать. Часть из них имеет гомологов на Y-хромосоме и поэтому не
требует дозовой компенсации. В ряде случаев их активированное состояние
является следствием реактивации предварительно инактивированного
хроматина. Однако для большинства таких генов механизм поддержания в
активном состоянии на фоне молчащего генетического окружения остается
неизвестным.
Ген Xist транскрибируется в клетках всех женских особей в присутствии
метилированных CpG-островков генов инактивированных X-хромосом. В
культивируемых клетках деметилирующие агенты вызывают частичную
реактивацию молчащих генов на этих хромосомах. Не исключено, что кроме
этих механизмов инактивированное состояние X-хромосом поддерживает и
поздняя репликация их ДНК. У сумчатых животных имеет место поздняя
репликация, однако не наблюдается дифференциального метилирования CpG-
островков, и у них инактивированное состояние X-хромосом менее стабильно,
чем у плацентарных млекопитающих. В последнем случае даже прекращение
транскрипции гена Xist не сопровождается реактивацией молчащих X-
хромосом, однако на фоне слабого метилирования такая реактивация иногда
происходит. Таким образом, поддержание инактивированного состояния X-
хромосомы является сложным многоуровневым процессом.
Импринтная инактивация только отцовских X-хромосом рассматривается
как эволюционно более примитивная форма дозовой компенсации у животных.
Действительно, в этом случае повышается вероятность вредного воздействия
на организм мутантных материнских генов, локализованных на X-хромосоме.
Такая вероятность должна быть меньше при случайной инактивации в разных
клетках отцовских и материнских хромосом. Наличие молекулярных
механизмов, регулирующих экспрессию генов через дозовую компенсацию,
позволило высказать предположение, что эволюционный обмен генами между
аутосомами и половыми хромосомами является вредным для биологического
вида, так как может приводить к регуляторному дисбалансу экспрессии
транслоцированных генов. Был сформулирован так называемый закон Оно, в
соответствии с которым гены, сцепленные с X-хромосомой у одного вида
млекопитающих, должны оставаться сцепленными с X-хромосомой и у всех
остальных.
Аналогично тому, что было показано на примере X-хромосомы сумчатых
млекопитающих, при делении во время митоза дочерние клетки могут
наследовать от родительских не только прямую генетическую информацию в
виде новой копии всех генов, но и определенный уровень их активности (в
данном примере – активное или неактивное состояния). Такой тип
наследования генетической информации получил название эпигенетического
наследования. Современная эпигенетика изучает наследуемые особенности
(паттерны) экспрессии генов, вызываемые потенциально обратимыми
изменениями структуры хроматина и(или) метилирования ДНК, не
сопровождаемые изменениями ее первичной структуры.
3.2.5. Импринтинг
Другим характерным примером регуляции экспрессии генов, приводящей
к эпигенетическому наследованию признаков, является уже упомянутый выше
импринтинг, при котором специфический характер дифференциальной
активности генов определяется полом организма, от которого эти гены
унаследованы. В частности, у некоторых насекомых, например грибных
комариков (Sciaridae), весь набор отцовских хромосом элиминируется во время
сперматогенеза. У этих организмов отцовские хромосомы маркируются в
цитоплазме клеток зародышевой линии, удаляются при созревании гамет и не
передают свои гены следующему поколению. У млекопитающих и высших
цветковых растений отцовские и материнские гены оказывают разный эффект
на развитие эмбриона, но в одинаковой степени представлены в гаметах,
образующихся в результате мейоза. В этом случае вклады отцовского и
материнского геномов в развитие организмов не эквивалентны и происходит
видимое искажение менделевских правил наследования некоторых признаков.
Иными словами, характер экспрессии отцовского и материнского аллелей
одного и того же гена в организме-потомке может быть различным, так как
зависит от их происхождения. Молекулярные механизмы этого явления в
настоящее время до конца непонятны. Предполагается, что в развитие
феномена импринтинга вносят вклад зависимые от пола модификации ДНК
определенных генов, в частности метилирование их регуляторных участков.
3.2.6. Метилирование ДНК в регуляции транскрипции
Единственной известной генетически запрограммированной ковалентной
модификацией ДНК у высших эукариот является метилирование остатков
цитозина в положении 5 с образованием 5-метилцитозина (5-mC). Эта реакция
катализируется ферментом (цитозин-5)-ДНК-метилтрансферазой (Мтазой),
который обнаружен у прокариот и эукариот. Каталитический механизм действия
этих ферментов был подробно изучен на примере бактериальной метилазы
M.Hha I, которая модифицирует соответствующий сайт рестрикции. С помощью
рентгеноструктурного анализа было показано, что после взаимодействия Мтазы
со специфическим участком ДНК остаток модифицируемого цитозина
выпячивается из двойной спирали и образует ковалентную связь с
полипептидной цепью фермента в положении С6. В этом промежуточном
комплексе активированный атом углерода С5 акцептирует метильную группу S-
аденозилметионина, выступающего в качестве кофактора. Полипептидные
цепи Мтаз эукариот содержат на своих N-концах большой домен, который
обеспечивает ядерную локализацию ферментов, их доставку к репликативным
вилкам, ответ ферментов на регуляторные воздействия.
Большинство прокариотических Мтаз способны метилировать ДНК
de novo, распознавая неметилированные палиндромные гексануклеотидные
последовательности. Они также метилируют последовательности, в которых
одна цепь ДНК уже содержит метильные группы. В отличие от этого
эукариотические Мтазы относятся к "поддерживающим" ферментам, которые
узнают и метилируют только наполовину метилированные последовательности,
формирующиеся __________во время репликации ДНК, когда вновь синтезированная цепь
неметилирована. У млекопитающих остатки С метилируются преимущественно
в составе динуклеотидов CpG, однако в последнее время описаны случаи
метилирования и последовательностей CpNpG. В геноме позвоночных
животных метилировано ∼ 70% динуклеотидов CpG и ∼6–7% всех остатков
цитозина.
"Поддерживающие" Мтазы животных обладают небольшой способностью
осуществлять метилирование ДНК и de novo в полностью неметилированных
участках, а также искусственных субстратов (олигонуклеотидов), содержащих
ошибочно спаренные основания. Остается непонятным, является ли указанное
свойство Мтаз достаточным для осуществления метилирования de novo
обширных участков генома в эмбриогенезе или же этот процесс происходит с
участием других ферментов. Известно, что гомозиготные делеции в гене Мтазы
у мышей вызывают гибель зародышей в раннем эмбриогенезе, что указывает
на важную роль метилирования ДНК в онтогенезе млекопитающих. Однако
даже у таких мутантных эмбрионов небольшая часть последовательностей ДНК
метилирована.
Метилирование остатков цитозина оказывает влияние на структурные
характеристики ДНК. Это проявляется в облегчении перехода метилированных
участков ДНК из B-формы в Z-форму, увеличении шага спирали ДНК и
изменении кинетики образования крестообразных структур. Метильная группа
5-mC выступает на поверхности большой бороздки ДНК, находящейся в B-
форме, и увеличивает ее гидрофобность, что в ряде случаев является
решающим фактором при взаимодействии белков с соответствующими
участками ДНК.
Регуляция экспрессии генов с помощью метилирования ДНК.
Метилирование остатков C может оказывать влияние на транскрипцию как
непосредственно через изменение эффективности связывания позитивных и
негативных факторов транскрипции со своими регуляторными участками на
ДНК, так и опосредованно через формирование неактивных в
транскрипционном отношении участков хроматина. Поскольку 5-mC структурно
подобен тимину, метилирование остатков C может сопровождаться
возникновением новых консенсусных последовательностей для некоторых
факторов транскрипции. В частности, метилирование превращает
низкоаффинный сайт связывания фактора транскрипции AP-1 (CGAGTCA) в
высокоаффинный сайт (mCGAGTCA), который соответствует консенсусному
сайту для этого фактора (TGAGTCA). Также неоднократно описано
ингибирование взаимодействия некоторых белков с ДНК в результате
метилирования CpG-последовательностей в сайтах их связывания (табл. I.15).
Таблица I.14
Факторы транскрипции позвоночных, на активность которых оказывает
влияние метилирование остатков цитозина в узнаваемых ими
регуляторных последовательностях нуклеотидов
Фактор
транскрипции
Узнаваемая
последовательность
AP-2 CCCGCCGGCG
AP-2 CTCCGGGG(C/T)TG
Ah-рецептор TTGCGTG
CREB/ATF TGACGTCA
CREB/ATF CTGCGTCA
E2F TTTTCGCGC
EBP-80 ATCTGCGCATATGCC
Ets CGGAAG
MLTF GGCCACGTGACC
MTF-1 TGCGCCCG
c-Myc, c-Min CACGTG
GABP TTCCGGGC
NF-κB GGGACTTTCCG
HiNF-P CGGTTTTCAATCTGGTCCG
MSPF ATGCGNNNNCGCCT
В табл. I.15 представлены только консенсусные последовательности,
узнаваемые соответствующими факторами транскрипции с подчеркнутыми
динуклеотидами CpG, метилирование которых оказывает влияние на
взаимодействие факторов с ДНК. Интересно, что фактор Sp1, необходимый для
инициации транскрипции на промоторах многих генов домашнего хозяйства,
может связываться с метилированными и неметилированными консенсусными
последовательностями и, кроме того, предотвращать метилирование соседних
последовательностей нуклеотидов. Поскольку Sp1 обнаружен у высших
эукариот, ДНК которых содержит 5-mC, предполагают, что данный фактор
может играть специфическую роль в регуляции метилирования ДНК у этих
организмов.
Известные промоторы, за небольшим исключением (например промотора
гена главного комплекса гистосовместимости H-2K), неактивны в
метилированном состоянии. Единственная метильная группа, введенная в
промотор гена тимидинкиназы вируса простого герпеса или в С-промоторы
вируса Эпштейна–Барр, может оказывать большое негативное влияние на
транскрипцию. Уровень подавления активности других промоторов, в частности
промоторов α- и γ-глобиновых генов человека или промотора мышиного гена
MyoD1, находится в прямой зависимости от числа введенных в них метильных
групп, но не от их положения в промоторах. Ингибирование транскрипции,
вызванное частичным метилированием промоторов, может преодолеваться с
помощью энхансеров, однако полностью метилированные промоторы не
реактивируются энхансерами и сохраняют свое репрессированное состояние,
несмотря на присутствие последних. На основании такого рода данных
высказывается предположение, что метилирование ДНК регулирует
транскрипцию по принципу "все __________или ничего" и не обеспечивает тонкой
регуляции экспрессии генов.
Влияние метилирования ДНК на структуру хроматина. Характер
метилирования ДНК может оказывать решающее влияние на структуру
хроматина и фазирование (phasing) нуклеосом. Термином "фазирование"
обозначают неслучайное расположение нуклеосом относительно конкретной
последовательности нуклеотидов ДНК в определенных участках генома.
Большинство нуклеосом генома животных располагаются на ДНК случайно. В
редких случаях фазирования последовательности нуклеотидов упаковываются
в нуклеосомы одним и тем же способом во всех клетках организма, что может
оказывать влияние на эффективность транскрипции и репликации ДНК в
соответствующих локусах. В настоящее время у млекопитающих описано
несколько белков, которые взаимодействуют преимущественно с
метилированной ДНК. К ним относятся, например вирусный белок MDBP1
(Major DNA-Binding Protein) и белки человека MeCP1/2 (Methyl-CpG-Binding
Protein), а также комплекс белков MDBP2 и гистона H1. Если белок MeCP2 для
своего взаимодействия требует присутствия в соответствующем участке ДНК
только одного метилированного CpG, то белок MeCP1 связывается с ДНК лишь
при наличии нескольких метилированных динуклеотидов. С использованием
специфических антител было установлено, что белок MeCP2 локализован
преимущественно в G-полосах гетерохроматина метафазных хромосом.
Гомозиготные делеции в гене этого белка летальны для мышей, что указывает
на важную роль MeCP2 в эмбриогенезе животных. Комплекс MDBP2–гистон H1
может связываться с участком ДНК, содержащим единственный
метилированный CpG, и ингибировать транскрипцию. При этом белково-
нуклеиновое взаимодействие усиливается после фосфорилирования белков.
Ярким примером подавления экспрессии генов путем формирования
хроматина, структурированного специфическим образом, является уже
обсуждавшаяся выше инактивация одной из X-хромосом самок
млекопитающих. Большинство генов неактивной X-хромосомы прекращает
свою экспрессию в раннем эмбриогенезе независимо от наличия в ней CpG-
последовательностей. При этом метилирование ДНК и ацетилирование гистона
H4 усиливают и стабилизируют репрессированное состояние неактивной X-
хромосомы.
Активация генов, входящих в состав неактивного хроматина, требует
изменения структуры хроматина и деметилирования ДНК. Обнаружены
белковые комплексы, способные реактивировать неактивный хроматин.
Деметилирование может происходить пассивно через подавление
функционирования поддерживающих Мтаз. В этом случае дочерние цепи ДНК,
образующиеся в процессе репликации, остаются неметилированными, что
приводит к полному деметилированию ДНК после двух раундов репликации.
Активное деметилирование ДНК происходит с участием специфических
ферментов – деметилаз.
Гены, входящие в состав неактивного хроматина, в большинстве своем
недоступны действию факторов транскрипции. Формирование неактивного
хроматина через метилирование специфических последовательностей
приводит к уменьшению линейных размеров генома и числа регуляторных
последовательностей, доступных факторам транскрипции. Следствием этого
является снижение неспецифических взаимодействий регуляторных белков с
соответствующими последовательностями генов, что, в свою очередь,
уменьшает уровень информационного шума в генетической системе, который
может появляться в результате неконтролируемой транскрипции. В этой связи
высказывается предположение о важной роли не только генетических, но и
видоспецифических эпигенетических изменений в эволюции высших эукариот.
Действительно, наследуемый характер паттернов метилирования геномной
ДНК способствует стабилизации и распространению в популяциях
специфических структур хроматина, а изменение паттернов через
эпигенетические мутации может быть одним из путей повышения пластичности
генетической информации и ее разнообразия, что может служить материалом
для естественного отбора.
CpG-островки. Для генома эукариот характерно наличие изохор
(isochores) – протяженных последовательностей, обогащенных GC- или AT-
парами. GC-богатые изохоры локализуются в рано реплицирующихся участках
хромосом и ассоциированы с R-сегментами (полосами), выявляемыми при их
дифференциальной окраске. AT-богатые изохоры реплицируются в поздней S-
фазе клеточного цикла и часто обнаруживаются в G-сегментах хромосом. CpG-
Островки (CpG islands) представляют собой GC-богатые последовательности
(60–70% GC) длиной не менее 200 п.о. с большим числом динуклеотидов CpG.
Они локализуются преимущественно в R-сегментах и поддерживаются в
неметилированном состоянии в клетках зародышевой линии и нормальных
соматических тканей. Исключение составляют островки в генах, подвергнутых
импринтингу, в генах инактивированных X-хромосом, а также в повторяющихся
элементах генома LINE и SINE (например Alu), где они сильно метилированы.
Полагают, что именно неметилированное состояние CpG-островков
стабилизирует их структуру в эволюции генома из-за более низкой скорости
мутирования по сравнению с 5-mC, который в результате дезаминирования
часто превращается в тимин со всеми вытекающими отсюда мутагенными
последствиями. В гаплоидном геноме человека обнаруживают ∼ 45000 CpG-
островков, и считается, что большинство из них ассоциировано с генами.
Промоторы многих генов домашнего хозяйства содержат неметилированные
CpG-островки.
В настоящее время непонятен механизм поддержания CpG-островков в
неметилированном состоянии. Поскольку Мтаза обладает способностью
метилировать их in vitro, структурные особенности ДНК сами по себе не
способны это обеспечивать. Считается, что в поддержании неметилированного
состояния островков участвуют специфические белки хроматина. Хроматин
CpG-островков не содержит гистона H1, а гистоны H2A и H2B в этих участках
хроматина недоацетилированы. Кроме того, CpG-островки часто содержат
сайты связывания фактора транскрипции Sp1, который, взаимодействуя как с
метилированными, так и неметилированными сайтами, предотвращает их
исходное или дальнейшее метилирование. Полагают, что именно этот фактор
может играть ключевую роль в постоянном поддержании генов домашнего
хозяйства в неметилированном активном состоянии.
Для соматических клеток, растущих в первичной культуре, характерно
быстрое изменение характера метилирования ДНК. Это изменение часто
связывают с ограниченным пролиферативным потенциалом культивируемых
клеток и их старением как in vivo, так и in vitro. Многие гены культивируемых
клеток гиперметилированы, а отдельные CpG-островки аутосом,
поддерживаемые in vivo в неметилированном состоянии, переходят в
метилированное состояние. Полагают, что гиперметилирование ДНК и
инактивация многих генов культивируемых клеток являются следствием
отбора, направленного на выключение экспрессии генов, которые не требуются
безусловно для выживания клеток в культуре. Кроме того, в культуре
происходит отбор клеток на способность к быстрому делению, поскольку
быстро делящиеся клетки вытесняют медленно пролиферирующие. Поэтому
гены, вызывающие задержку клеточного цикла и терминальную
дифференцировку клеток, например p16 или MyoD1, быстро инактивируются у
культивируемых клеток под действием мутаций или гиперметилированием.
Роль метилирования ДНК в дифференцировке клеток. Для разных
органов и тканей организма характерны специфические наборы (паттерны)
метилированных последовательностей ДНК. Такой мозаицизм в метилировании
последовательностей генома не является следствием одних только ошибок
функционирования системы метилирования, поскольку паттерны
метилирования ДНК в гомологичных тканях разных индивидуумов обладают
большим сходством. В этой связи можно говорить о тканеспецифическом
характере метилирования ДНК, которое обеспечивается координированным
функционированием системы метилаз и деметилаз в онтогенезе организма.
В экспериментах на культурах клеток было показано, что изменение
паттернов метилирования под действием веществ, вызывающих
деметилирование ДНК, например 5-азацитидина, может изменять
дифференцированное состояние клеточных линий. В частности, инкубация
эмбриональных фибробластов мышей с 5-азацитидином сопровождается их
превращением в миобласты, адипоциты и хондроциты. Точно так же
дифференцировка клеток эритролейкемии Френд может быть запущена с
помощью деметилирующих агентов. Полагают, что в этих случаях в процессе
деметилирования ДНК происходит активация генов-регуляторов,
детерминирующих дифференцированное состояние клеток, которые, в свою
очередь, индуцируют экспрессию всех остальных генов, необходимых для
поддержания дифференцированного состояния. Экспрессия конкретных
доминантных генов, ответственных за дифференцировку отдельных групп
клеток в определенном направлении, должна жестко контролироваться и быть
блокированной в клетках других типов. Метилирование ДНК может
обеспечивать такое установление неактивного состояния генов
дифференцировки и его поддержание в ряду клеточных поколений, т.е.
контролировать стабильность дифференцированного состояния соматических
клеток организма.
Отцовский импринтинг и аллельное исключение. При отцовском
импринтинге, как об этом уже упоминалось выше, экспрессия некоторых генов в
дочерних соматических клетках зависит от того, локализованы ли они на
Дата добавления: 2015-08-29; просмотров: 16 | Нарушение авторских прав
| <== предыдущая лекция | | | следующая лекция ==> |